Почти 120 лет назад сэр Арчибальд Гаррод на примере алкаптонурии проиллюстрировал концепцию менделевского наследования у человека.

Алкаптонурия, или охроноз, является заболеванием с аутосомно-рецесивным типом наследования. Генный локус – 3q2. Встречается с частотой в среднем 1:250 000. Развивается вследствие мутации в гене, кодирующем гомогентизат-1,2-диоксигеназу.

В результате мутации наблюдается дефицит активности этого фермента, вплоть до его блокирования. Как следствие  нарушается также и метаболизи тирозина. Для алкаптонурии характерна выраженная аллельная гетерогенность – к настоящему времени были идентифицированы 149 различных вариантов, из них 116 – как мутации, и 33 – как полиморфизм.

Большинство из этих вариантов встречается во всем мире, а часть – характерна только для некоторых стран или регионов, в частности, Словакии, Чехии, некоторых районов Индии, Доминиканской Республики и Иордании. В последнее время сообщается также о 12 новых вариантах, выявленных в Италии.

Болезнь Андерсона-Фабри, или ангиокератома тела диффузная, представляет собой редкую лизосомную болезнь накопления.

В основе заболевания лежит дефект гена GLA, который кодирует фермент альфа-галактозидазу А. Недостаточность или полное отсутствие этого фермента приводит к прогрессирующему накоплению гликосфинголипидов в различных органах: коже, почках, сердце, глазах, головном мозге.

Может также иметь место дефект альфа-L-фукозидазы. Наследование Х-сцепленное рецессивное, локус гена – Xq21.33-q22. Полная клиническая картина развивается только у мужчин. У женщин клинические проявления менее выражены.

На основании фенотипических проявлений выделяют 2 типа заболевания. Первый, или классический, тип, при котором имеет место полное отсутствие активности альфа-галактозидазы А, проявляется в детском или раннем подростковом возрасте.

Синдром Пейтца-Егерса-Турена, или периорифициальный лентигиноз, представляет собой редкое наследственное заболевание, характеризующееся наличием лентигинозной пигментации кожи и слизистых оболочек с преимущественной периорифициальной ее локализацией, а также полиповидных гамартом кишечника, в первую очередь тонкой кишки.

Развитие заболевания обусловлено гетерозиготной мутацией с потерей функции в гене, кодирующем серин-треонин-киназу, и являющимся геном-супрессором опухолевого роста (ген STK11/LKB1). Локус гена – 19p13.3. Тип наследования – аутосомно-доминантный.

Пигментации, как правило, развиваются в первые годы жизни, но могут существовать с рождения или возникать у взрослых. Множественные мелкие пигментные пятна располагаются на слизистой оболочке  полости рта и красной кайме губ, на коже вокруг носа и рта, вокруг глаз.

Галактоземия – редко встречающееся врожденное состояние, обусловленное дефицитом ферментов, участвующих в обмене галактозы. Галактоземия была впервые описана в 1908 году. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой 1:40 000 – 60 000 новорожденных.

Ген GALT (галактоземия 1 типа) локализован на хромосоме 9p13, к настоящему времени было описано более 300 его вариантов. Наиболее часто встречающийся вариант среди европеоидной расы – Q188R. Многие аллельные варианты ассоциированы с частичным дефектом галактозы. В результате мутации в гене галактоза накапливается в крови и тканях.

Основным источником галактозы являются молоко и молочные продукты. Галактоза обнаруживается в том числе в злаковых, овощах и фруктах, кроме того, она синтезируется в организме человека. Однако, согласно современным представлениям, клиническую значимость имеет только галактоза, поступающая с молоком и молочными продуктами.

Синдром Бушке-Оллендорфа – редкое наследственное заболевание, встречающееся с частотой приблизительно 1:20 000 и рассматриваемое как мезенхимальная дисплазия.

Синдром Бушке-Оллендорфа был впервые описан в 1928 году.

Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью.

Культивированные фибробласты больных синдромом Бушке-Оллендорфа продуцируют в 2-8 раз больше тропоэластина, чем фибробласты здорового человека.

Синдром Нунан - редкое заболевание, встречающееся в частотой 1:1000 – 2500 живых новорожденных. Наследуется по аутосомно-доминантному типу и в основном по материнской линии. Возможно также аутосомно-рецессивное наследование, могут встречаться и спорадические случаи. 

Первая мутация, лежащая в основе развития синдрома Нунан, была локализована в гене PTPN11.

В последние годы было выявлено, что в развитие болезни вовлечены также несколько генов, кодирующих сигнальный путь RAS-MAP KINASE: RAF1, KRAS, BRAF, NRAS, MAP2k1, RIT1, SOS2, LZTR1 and A2ML1.

При этом 93% всех случаев – результат мутаций в генах PTPN11, SOS1, RAF1 AND RIT1.

Заболевание представляет собой редко встречающуюся патологию, обусловленную преждевременной кератинизацией и проникновением ороговевших кератиноцитов в дерму.

Болезнь впервые описана J.Kyrle в 1916 году у пациентки, страдающей сахарным диабетом.

Болезнь Кирле наследуется предположительно по аутосомно-рецесивному типу, но могут быть и спорадические случаи. Первичный дефект при генетической природе заболевания все еще не расшифорован.>

Встречается у 10% больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, а также при диабете, заболеваниях почек и, редко, печени. 

Описана ассоциация  с  серпигинирующим  перфорирующим эластозом. Поражаются лица обоего пола, но преимущественно женского.

Эпидермолитический ихтиоз, ранее называемый эпидермолитическим гиперкератозом или врожденной буллезной ихтиозиформной эритродермией, представляет собой редко встречающееся нарушение ороговения. В основе этого генодерматоза лежат мутации в генах KRT1 и KRT10.

Эти гены кодируют два супрабазальных эпидермальных кератина, кератин 1 и кератин 10 соответственно. Эпидермолитический ихтиоз обычно наследуется аутосомно-доминантно, редко рецессивно или полу-доминантно. 

Мутации затрагивают участки, локализованные в начале и в конце центральной альфа-спирали  молекул кератина.

Предполагается в том числе, что эти мутации не нарушают образование димера кератина, но оказывают влияние на дальнейший процесс дифференцировки. 

Пластинчатый ихтиоз является наиболее редко встречающимся из всех ихтиозов. Его частота составляет 1:100 000 новорожденных.

В основе развития заболевания лежит мутация в гене 14q11, кодирующем трансглутаминазу. Наследуется ламеллярный ихтиоз аутосомно-рецессивно, лица обоего пола поражаются одинаково часто. 

При рождении дети покрыты коллоидной пленкой, которая постепенно высыхает и отшелушивается. После этого формируются крупные, толстые, коричневые чешуйки, похожие на чешую рыбы.

Шелушение распространяется на складки, ладони и подошвы.

Порокератоз представляет собой гетерогенную группу нарушений кератинизации. При семейных случаях наследование аутосомно-доминантное со сниженной пенетрантностью. Возможны также спорадические случаи. 

Заболевание обычно проявляется в 30-40-летнем возрасте, у женщин несколько чаще, но может наблюдаться и у детей. 

Высыпания обычно локализуются на дистальных отделах конечностей, лице, шее, половых органах. Иногда в процесс вовлекаются ладони и подошвы, а также слизистые оболочки.

Клинически порокератоз проявляется кольцевидными папулами или бляшками неодинакового размера, округлых или овальных очертаний. Цвет очагов - от розового до коричневого. Для элементов характерен эксцентрический рост.