При  генодерматозах нередко поражается слизистая оболочка ротовой полости. В некоторых случаях эти изменения являются первым и основным «ключом», помогающим установить  правильный диагноз. 

Синдром Пейтца-Егерса-Турена – это генодерматоз с аутосомно-доминантным типом наследования. В основе его развития лежит мутация в гене LKB1/STK11, локализованном на хромосоме 19р13. Риск передачи этой мутации детям больных синдромом Пейтца-Егерса-Турена составляет 50%.

Характерны гамартомы (полипы) желудочно-кишечного тракта и темно-коричневые или синеватые пятна на слизистой оболочке полоста рта и на коже вокруг рта, а также в области красной каймы губ. Иногда они обнаруживаются и на языке. Эти пятна существуют с рождения или появляются в первые годы жизни ребенка.

Несмотря на то, что ихтиозы (ихтиозиформные дерматозы)  являются редко встречающейся наследственной патологией, они зачастую оказывают существенное негативное воздействие на качество жизни и социализацию больных.

Заболевания с выраженным нарушением ороговения  значительно нарушают моторное развитие детей, ограничивают поступление в головной мозг сигналов от органов чувств, в первую очередь, от органа слуха из-за постоянно формирующихся ушных пробок, а также от органа зрения вследствие эктропиона. 

Больные  имеют характерный внешний вид, шелушащуюся кожу тела, грубую кожу рук. От них часто исходит неприятный запах, в том числе из-за трудностей, которые испытывают такие больные при уходе за кожей. Поэтому на окружающих они могут производить впечатление нечистоплотных людей, являющимися источником различных инфекций. Это приводит к их социальной изоляции. В связи с этим у пациентов развивается своеобразное чувство вины, а ограничение подвижности суставов может замедлять рост пальцев и способствовать нарушению осанки.

 Генодерматозы с повышенным риском канцерогенеза

Синдром Kindler представляет собой редко встречающийся генодерматоз, который рассматривают как подтип буллезного эпидермолиза. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.  В основе развития данного синдрома лежат мутации в гене FERMT1, который кодирует синтез киндлина-1.

Белок киндлин-1 является частью сигнального пути интегрина, таким образом принимая участие в процессе фокальной адгезии. Еще одной особенностью заболевания является митохондриальная дисфункция и повышенная подверженность клеток окислительному стрессу.

Дискератоз врожденный – редкое наследственное заболевание, в основе развития которого  лежат мутации в 6 различных генах: TERC, TERT, DKC1, NHP2, NOP10, TINF2, которые кодируют синтез белков, поддерживающих функцию теломер. Эти мутации обусловливают около 50% случаев заболевания.

Мутации способствуют накоплению коротких теломер, повреждению ДНК с увеличением апоптоза и/или старения клеток, что с течением времени приводит к развитию полиорганной недостаточности. В зависимости от гена, вовлеченного в патологический процесс, врожденный дискератоз может наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно или сцепленно с Х-хромосомой. 

Врожденный дискератоз характеризующееся нарушением пигментации кожи (ретикулярная пигментация) в первую очередь в верхней части груди и/или шеи, дистрофией ногтей, очагами лейкоплакии в ротовой полости.

Пигментная ксеродерма представляет собой редкую генетическую патологию с аутосомно-рецессивным типом наследования. При пигментной ксеродерме нарушен процесс репарации повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетовыми лучами дневного света: у больных пигментной ксеродермой чувствительность к ультрафиолетовым лучам повышена в 1000 раз по сравнению с обычной популяцией. 

Выделяют несколько подтипов заболевания (A, B, C, D, E, F, G и V) в зависимости от мутации в одном из комплементирующих генов эксцизионной репарации, регулирующих сигнальные пути, направленные на восстановление ДНК (эксцизия нуклеотидов). 7 из указанных генов кодируют хеликазы XPA-XPG, которые участвуют в процессе эксцизии нуклеотидов. Кроме того, существует еще так называемый вариант XP, обусловленный мутацией в гене ДНК полимеразы ETA. 

В предыдущем материале рассматривалась болезнь острова Меледа – вариант ладонно-подошвенной кератодермии с тяжелым, неуклонно прогрессирующим течением, приводящим к инвалидизации больных. Некоторое время назад ее «более спокойной сестрой-близнецом» считалась кератодермия Нагашимы.

Однако постепенно было обнаружено, что эти два заболевания обусловлены мутациями в разных генах. Кератодермия Нагашимы, как видно из названия, встречается наиболее часто среди японцев и китайцев.

Ранее в России и других европейских странах больные этой болезнью не встречались, однако, в последнее время по понятным причинам кератодермия Нагашимы постепенно и медленно, но расширяет свою географию.

Болезнь острова Меледа, или трансгредиентный ладонно-подошвенный кератоз Сименса, была впервые описана в 1826 году на острове Меледа, расположенного в Адриатическом море. Заболевание является редкой разновидностью ладонно-подошвенной кератодермии с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Характеризуется симметричным гиперкератозом ладоней и подошв, имеющим желто-коричневый цвет с возвышающимися эритематозными краями.  Гиперкератоз распространяется также и на тыльную поверхность кистей и стоп, покрывая их по типу перчаток и носков. Существует с рождения или проявляется в первые годы жизни. Как правило, уже к четырехлетнему возрасту развиваются плотные гиперкератотические очаги.

Кроме гиперкератоза, характерен гипергидроз ладоней и подошв, присоединение вторичной бактериальной инфекции, приводящей к появлению неприятного запаха. Часто на ногтях определяются линии Бо, развивается подногтевой гиперкератоз, койлонихия, онихолизис и онихогрифоз. Заболевание неуклонно прогрессирует, о чем свидетельствует появление контрактур, стягивающих тяжей вокруг пальцев с дальнейшей их самоампутацией.

Синдром Олмстеда представляет собой редко встречающуюся наследственную болезнь ороговения со значительной клинической гетерогенностью. В настоящее время известны два гена, мутации в которых приводят к развитию заболевания. При аутосомно-доминантной или аутосомно-рецессивной форме недавно была обнаружена  мутация  в гене TRPV3, при Х-сцепленной рецессивной форме – в гене MBTPS2. Однако считается, что имеют место и другие мутации, ответственные за развитие болезни, исследования по их идентификации продолжаются.  

Заболевание в большинстве случаев существует с рождения или развивается в раннем детском возрасте, когда ребенок начинает ползать и ходить. Могут быть как семейные, так и спорадические случаи.

Примерно у 45% больных рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом обнаруживается по меньшей мере одна мутация сдвига рамки считывания в COL7A1.

В последние годы был достигнут значительный прогресс в разработке лечения больных дистрофическим  рецессивным буллезным эпидермолизом: пересадка стволовых клеток костного мозга, доставка с помощью вирусных проводников COL7A1, откорректированных ex-vivo, протеиновая терапия. Однако, эти методы лечения, наряду с высокой летальностью, требуют дорогостоящей аппаратуры и особой инфраструктуры.

Как показали недавние исследования, аминогликозиды способны устранять мутации этого типа, в том числе путем вставки соответствующей аминокислоты в область мутации. Однако, из-за высокой токсичности аминогликозидов этот метод терапии вряд ли получит широкое применение.

В настоящее время изучается возможность применения препарата амлексанокс. Изначально этот препарат был одобрен для лечения язвенных дефектов ротовой полости. Действие амлексанокса изучают ex-vivo на клетках, полученных от больных рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. 

В проспективном многоцентровом исследовании (Eudra CT-No. 2016-002811-16) изучается эффективность ниволюмаба (моноклонального анти-PD1 антитела) в лечении больных дистрофическим буллезным эпидермолизом с локальным инвазивным или метастатическим плоскоклеточным раком кожи, нечувствительным к другим методам лечения. Также в группу исследования включены пациенты с тяжело протекающим рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом, при котором, как известно, метастатический плоскоклеточный рак протекает особенно агрессивно и является основной (70% случаев и более) причиной гибели больных до 45-летнего возраста.

Стандартная химиотерапия метастатического плоскоклеточного рака, как на фоне буллезного эпидермолиза, так и без него, переносится плохо, а эффективность системных препаратов, действующих на сигнальный путь рецептора к эпидермальному фактору роста, ограничена и непродолжительна.