Продолжаются исследования патогенеза туберозного склероза, уточняются его фенотипические особенности. За последние пять лет был достигнут значительный прогресс в понимании патогенеза опухолей на молекулярно-генетическом уровне, в том числе благодаря методам секвенирования нового поколения.

Известно, что ангиофибромы, состоящие из фибробластоподобных клеток, волокнистой ткани, сосудов и волосяных фолликулов, являются одним из наиболее характерных клинических признаков туберозного склероза. Гены в клеточных элементах ангиофибром, в частности, в фибробластоподобных клетках, часто подвергаются повторным мутациям. Предполагается, что последние происходят из мезенцефального нервного гребня, что объясняет превалирующую локализацию ангиофибром на лице. Повторные мутации могут быть в виде делеции, инверсии или носить точечный характер. Интересно, что  50% всех соматических точечных мутаций являются результатом повреждения ДНК УФ излучением.

Вообще, все опухоли при туберозном склерозе развиваются вследствие инактивации обоих аллелей генов TSC1 или TSC2. Белки, являющиеся продуктами вышеупомянутых генов, образуют гетеродимерный комплекс с TBC1D7, получивший название протеинный комплекс туберозного склероза.  Этот комплекс посредством ГТФ-связывающего белка регулирует активность мишени рапамицина (серин-треониновой протеинкиназы, известной также под названием mTORC1), которая принимает участие в регуляции клеточного роста и выживания. При туберозном склерозе в опухолевых клетках отмечается активация сигнальных путей mTORC1. Это приводит к повышению трансляции белка и клеточному росту, уменьшению аутофагоцитоза и нарушению процессов метаболической адаптации, в частности, активации синтеза нуклеотидов. 

Эти данные, в частности, позволили разработать аллостерические ингибиторы mTORC1 для лечения некоторых проявлений туберозного склероза, например - субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы, лимфангиолейомиоматоза, ангиомиолипом, а также ангиофибром на коже лица (наружная терапия). К таким средствам, одобренным FDA, относятся сиролимус (Рапамицин) и эверолимус (Афинитор). Важно понимать, что при туберозном склерозе эти средства оказывают цитостатический эффект только в период проведения терапии, а после ее отмены отмечается возобновление роста опухоли. 

Литература

1. LamH.C. , NijmehJ.C. , HenskeE.P. . “New Developments in the Genetics and Pathogenesis of Tumors in Tuberous Sclerosis Complex”. J Pathol. 2017 Jan;241(2): 219-225  
2. Kwiatkowski DJ, Manning BD.  Molecular Basis of Giant Cells in Tuberous Sclerosis Complex. N Engl J Med. 2014; 371:778-780
3. Ikehata H, Ono T. The mechanisms of UV mutageneis. J Radiat Res. 2011;52:115-125