Почти 120 лет назад сэр Арчибальд Гаррод на примере алкаптонурии проиллюстрировал концепцию менделевского наследования у человека.

Алкаптонурия, или охроноз, является заболеванием с аутосомно-рецесивным типом наследования. Генный локус – 3q2. Встречается с частотой в среднем 1:250 000. Развивается вследствие мутации в гене, кодирующем гомогентизат-1,2-диоксигеназу.

В результате мутации наблюдается дефицит активности этого фермента, вплоть до его блокирования. Как следствие  нарушается также и метаболизи тирозина. Для алкаптонурии характерна выраженная аллельная гетерогенность – к настоящему времени были идентифицированы 149 различных вариантов, из них 116 – как мутации, и 33 – как полиморфизм.

Большинство из этих вариантов встречается во всем мире, а часть – характерна только для некоторых стран или регионов, в частности, Словакии, Чехии, некоторых районов Индии, Доминиканской Республики и Иордании. В последнее время сообщается также о 12 новых вариантах, выявленных в Италии.

В результате мутаций в периферической крови повышается концентарация гомогентизиновой кислоты. Последняя образует меланино-подобный нерастворимый полимер, который с течением времени накапливается в соединительной ткани, способствуя появлению патологической пигментации, получившей название охроноз.

Гомогентизиновая кислота ингибирует лизилгидроксилазу, в результате чего отмечается недостаток гидроксилизина и нарушение синтеза коллагена.

Первыми признаками заболевания являются коричневые пятна на пеленках у детей,   пигментация склер, иногда с поражением конъюнктивы и роговицы, хрящевой ткани ушных раковин, которые утолщаются, теряют эластичность. Характерно потемнение на воздухе первой утренней порции мочи. 

Из дерматологических симптомов основным является пигментация серого, черного с синеватым отенком или темно-коричневого цвета. Она наиболее выражена на ушных раковинах, коже носа и прилежащих участках щек, на веках около ресниц, на слизистой оболочке полости рта, в первую очередь в области миндалин.

В процесс вовлекается также кожа подмышек (вследствие этого пот может быть черным), половых органов, сухожилий тыла кистей и стоп, ногтевые пластины. Пигментация может быть в гортани, пищеводе, в процесс вовлекаются твердая мозговая оболочка и клапаны сердца. Возможно появление камней черного цвета в почках и предстательной железе 

В конце третьего десятилетия жизни у пациентов развивается выраженный болевой синдром, обусловленный дегенеративной артропатией. 

Преимущественно страдают суставы, на которые приходится наибольшая нагрузка: суставы позвонков, плечевые, бедренные и коленные. У больных отмечается повышенная склоность к переломам костей, а также надрыву мышц и сухожилий. Тяжесть течения болезни усугубляется с возрастом вследствие все большего накопления кислоты.  

Обычно продолжительность жизни таких пациентов не изменена, но значительно снижено качество жизни вследствие выраженного болевого синдрома.

Для ведения пациентов с алкаптонурией применяется физиотерапия с целью поддержания подвижности суставов, уменьшения риска мышечноскелетного повреждения. При выраженном болевом синдроме - сильные обезболивающие. 

В последнее время применяют нитизинон, мощный ингибитор 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы, который способствует уменьшению охроноза и тормозит прогрессирование заболевания. Доза нитизинона при алкаптонурии составляет 2 мг в сутки. Основной побочный эффект от лечения нитизиноном – развитие тирозинемии. Также имеются данные о положительном влиянии диеты с ограничением белков.

По материалам статьи A. Zatkova et al. Alkaptonuria: Current Perspectives. Appl Clin Genet. 2020; 13: 37-47