Введение

Сливной ретикулярный папилломатоз (CRP) был впервые описан в 1927 году Гужеро и Карто (1), которые назвали это образование papillomatosae pigmentee innominee. Они представили дальнейшие случаи и впоследствии назвали это заболевание papillomatosa pigmentée confluente et réticulée в 1932 году (2). Через 5 лет Уайз и Сакс (3) представили первое описание CRP в американской литературе, и был введен термин CRP (4).

В первые десятилетия после его первоначального описания существовало утверждение, что CRP был вариантом черного акантоза (AN) (5, 6). Однако по мере того, как со всего мира стали появляться сообщения, описывающие это заболевание, CRP постепенно признавался нетипичным, но отдельным дерматозом (7). С тех пор его также называют синдромом Гужеро–Карто и CRP Гужеро и Карто.

Патогенез

Патогенетически CRP - это поражение эпидермиса, вызванное нарушением кератинизации (8), учитывая его гистологические особенности и реакцию на кератолитики и ретиноиды. Электронная микроскопия (9) пораженного участка кожи выявила картину, соответствующую измененной дифференцировке кератиноцитов, а именно: 1) измененную ороговевшую клеточную архитектуру со змеевидными или треугольными структурами и 2) пролиферацию пластинчатых гранул (телец Одланда) в зернистом слое.

Эти результаты, в частности последние, объясняют клинические особенности CRP (раздел "Клинические особенности") – секреторные липиды, продуцируемые пластинчатыми гранулами, играют важную роль в опосредовании адгезии и сборки (10) корнеоцитов и аналогично обнаруживаются при других заболеваниях с нарушением эпидермальной пролиферации, таких как псориаз (11). Повышенные уровни инволюкрина также были обнаружены при CRP, что подтверждает концепцию кератинопатии (12, 13).

Ультраструктурные исследования также пролили свет на причину тёмно-коричневой гиперпигментации, наблюдаемой при CRP, которая обусловлена увеличением меланосом в гиперкератинизированном роговом слое. Напротив, диспигментация, наблюдаемая при других типах папилломатоза, таких как AN, возникает в результате усиленного меланогенеза. Это еще больше определяет CRP как отдельное заболевание (14).

Этиология

В первые 5 десятилетий преобладающей концепцией было то, что CRP был вызван аномальной реакцией организма на Malassezia furfur (15-17). Однако, поскольку все больше авторов сообщали о непоследовательном обнаружении Malassezia spp. при микологическом исследовании кожи при CRP, эта теория начала терять актуальность. Действительно, в случаях, когда первоначально обнаруживалась Malassezia spp. на пораженных участках CRP, ликвидация грибков (о чем свидетельствуют повторные соскобы кожи) с помощью противогрибковой терапии не приводила к изменениям кожных проявлений (18).

В случаях обнаружения грибков также может быть ошибочный диагноз разноцветного лишая при наличии CRP.

На сегодняшний день наиболее убедительной этиологической теорией CRP является бактериальная. Хотя все чаще признавалось, что CRP легко реагирует на различные антибиотики (раздел "Лечение"), только в 2005 году Натараян и соавт. (19) выделили новый актиномицет, напоминающий родококк, из соскобов кожи у 17-летнего пациента с CRP, после 72 часов инкубации при 37°C в 5% диоксиде углерода.

В 2008 году Джонс и соавт. (20) расширили эту работу, в которой они выделили и идентифицировали актиномицет от иммунокомпетентного пациента с CRP. Папилломатоз Dietzia (штамм типа N 1280T), аэробный, грамположительный, неподвижный, неспорообразующий, не содержащий кислот и спирта актиномицет, был идентифицирован с использованием многофазного таксономического подхода и подтвержден как генотипически и фенотипически отличный от других видов Dietzia spp. С тех пор это стало считаться основным инфекционным агентом, который потенциально был вовлечен в развитие CRP.

Также было предположено, что CRP возникал в ассоциации с эндокринопатиями. Сообщалось о случаях лиц с сопутствующим AN при CRP на фоне состояний, в основном связанных с резистентностью к инсулину, таких как ожирение и сахарный диабет (7, 21, 22). В этих случаях соответствующее улучшение и ухудшение течения дерматоза изменениям веса и гликемического профиля подтверждают эту гипотезу.

Возможный механизм заключается в том, что повышенные уровни циркулирующего инсулина в сыворотке связываются с инсулиноподобным фактором роста 1, тирозинкиназой, эпидермальным фактором роста и суперсемействами рецепторов фактора роста фибробластов, которые, в свою очередь, являются митогенами для эпидермальной пролиферации и снижения апоптоза (23).

Однако, поскольку большинство пациентов с CRP здоровы и не имеют с ожирения, эта теория становится неатуальной. Также сообщалось о случае синдрома поликистозных яичников (PCOS), сопровождающегося CRP, при успешном лечении противозачаточными средствами, содержащими дроспиренон (24). Тем не менее, поскольку пациенты с PCOS имеют резистентность к инсулину и более высокую частоту AN, которые могут имитировать CRP, маловероятно, что гиперандрогения сама по себе ответственна за развитие CRP. Гипертиреоз также был диагностирован одновременно со случаем CRP, хотя не было сделано никаких предположений, связывающих оба состояния (25).

Ультрафиолетовое (UV) излучение также участвует в патогенезе CRP. Васильева и соавт. (26) сообщили о случае молодой женщины, у которой развился гистологически подтвержденный CRP на загорелых на солнце участках. Они предположили, что вызванный ультрафиолетовым излучением меланогенез и преходящая гиперплазия эпидермиса привели к кожной сыпи. Этот вывод, однако, больше не был подтверждён в литературе.

Гро и Шнайдер (27) предположили, что CRP может быть классифицирован как нозологическое образование двухфазного первичного локализованного амилоидоза после обнаружения наличия отложений амилоида в гистологических образцах серии наблюдений из трех пациентов с диагнозом papillomatose pigmentée confluente et réticulée. Аналогичным образом, это не было подтверждено ни в каких последующих исследованиях и может представлять собой путаницу между морфологической ретикулярной структурой при CRP и картиной, наблюдаемой при пятнистом амилоидозе (28).

Сообщалось о случаях семейного CRP. Первый отчет был написан Баденом (29), а затем Хульсбергеном Хеннингом и де Витом (30). Тип наследования и информация о кровном родстве пациентов в этих статьях не упоминались. Интересно, что Иналоз (31) подробно описал обнаружение фокально усиленной экспрессии кератина-16 (К16) в зернистом слое с помощью электронной микроскопии у пары братьев.

Мутация K16 связана с заболеваниями, проявляющимися ладонно-подошвенной кератодермией (еще одно нарушение пролиферации кератиноцитов), такими как врожденная пахионихия 1 типа, которая наследуется аутосомно-доминантно. Необходимы дополнительные исследования, чтобы установить роль мутации K16 в патогенезе CRP. Другие генетические предпосылки для CRP была также выдвинуты Когучи и соавт. (32) с первым случаем CRP, возникшим у пациента с частичной тетрасомией 15q, которая представляет собой редкую хромосомную аберрацию, которая обусловливает различные паттерны кожной диспигментации.

Клинические особенности

Симптоматика

CRP в основном протекает бессимптомно, но у некоторых людей, как было описано, наблюдается зуд. Процесс ограничен только кожей без системного поражения. Обычно это проявляется в виде множественных коричневых гиперпигментированных папул, которые могут объединяться в центре с образованием бляшек, и ретикулярными структурами по периферии (рис. 1).

Отличительной чертой этих папул является то, что для них характерны изменения эпидермиса в виде шелушения, гиперкератоза или даже атрофии. Редко эти веррукозные папулы расположены в виде вертикально ориентированных элементов (33, 34). У кавказцев CRP проявляется в виде появления эритематозных чешуйчатых папул с волнистыми или ретикулярными структурами (28, 35). Пятна (36) и ксероз (37), как было описано, присутствуют одновременно.

Что касается локализации, CRP, как правило, затрагивает верхнюю часть туловища и подмышечные впадины. Бородавчатые папулы в подмышечных впадинах, как и те, что встречаются в субмаммарных складках у женщин, обычно приобретают бархатистый вид. На передней части туловища высыпания могут распространяться высоко, приобретая ромбовидную форму, охватывая переднюю часть шеи, нижнюю часть живота и лобковую область (рис. 2).

На спине CRP имеет тенденцию локализоваться в межлопаточной области и аналогично простираться в виде фигуры ромбоидной формы, в области головы, шеи, охватывая плечи (в форме накидки), вплоть до затылка, шеи и до области крестца. Иногда высыпания можно увидеть на верхних конечностях, включая локтевые ямки, и нижних конечностях, включая подколенные ямки (18, 38, 39). Необычной областью поражения является лоб (40).

При CRP сообщалось о дермоскопических признаках коричневатой пигментации с вышележащими белыми чешуйками и рисунком “борозд и извилин” (41).

Белый цвет гистологически соответствует гиперпигментации базального слоя, паракератозу рогового слоя и компактному гиперкератозу, в то время как церебриформный рисунок, как упоминалось выше, соответствует папилломатозу. Это может быть полезным инструментом для простой и быстрой дифференцировки CRP от других заболеваний.

Демографические данные

CRP не ограничен географически, и случаи заболевания регистрируются во всём мире (42). Однако эпидемиология CRP варьируется в зависимости от расы и этнической принадлежности. CRP встречается с более высокой частотой у кавказцев (18, 43). В популяции с преобладанием лиц со светлой кожей, как и в ретроспективном обзоре клиники Майо (18), средний возраст заболеваемости CRP составлял 15 лет с диапазоном 8-32 года. Наблюдалось большее преобладание мужчин в соотношении 1,4:1 (43).

Эти результаты были воспроизведены в японском исследовании, в котором средний возраст начала заболевания составлял 17 лет (диапазон 3-30 лет), наряду с небольшим преобладанием заболевания у мужчин (43). Однако в нашем исследовании в Сингапуре средний возраст начала заболевания составлял 29 лет (диапазон 16-55 лет), при соотношении мужчин и женщин 2,6:1 (37). В нашем исследовании было обнаружено, что CRP чаще встречается у индийцев по сравнению с китайцами, малайцами и кавказцами (37).

Гистология

Типичные гистопатологические характеристики CRP включают: 1) волнообразный гиперкератоз 2) папилломатоз, 3) очаговый акантоз, ограниченный областями удлинения гребня ретикулярной структуры, и 4) повышенная пигментация базального слоя. Было высказано предположение, что папилломатоз может отсутствовать при раннем CRP (44). Те же авторы также сообщили, что полезной диагностической особенностью будет инвагинация гиперкератоза в эпидермис, если таковой будет присутствовать (44).

Хотя классические признаки CRP могут быть аналогичны признакам AN, наличие поверхностного периваскулярного лимфоцитарного инфильтрата вокруг слегка расширенных кровеносных сосудов в сочетании с включениями эластических волокон является патогномоничным для CRP (28). Следует отметить, что бактериальные включения не были обнаружены в образцах (43).

Диагноз

Диагноз CRP ставится в основном на основании клинической картины; роль гистопатологии остается важным средством исключения других дерматозов (раздел дифференциальной диагностики). Дэвис и соавт. (18) предложили набор критериев для диагностики CRP: 1) клинические данные включают шелушащиеся коричневые пятна и пятна, по крайней мере часть из которых с сетчатым рисунком и папилломатозом, 2) вовлечение верхней части туловища и шеи, 3) микологическое исследование чешуек отрицательно, 4) отсутствие ответа на противогрибковое лечение и 5) хороший ответ на миноциклин.

Основываясь на нашем ретроспективном анализе местных случаев CRP в Сингапуре, мы обнаружили хорошее соответствие между изложенными диагностическими критериями и нашими случаями.

Дифференциальный диагноз

Существует широкий спектр дерматозов, которые могут иметь сходства с CRP. Наиболее близким имитатором с точки зрения распространения и внешнего вида является AN. AN не может быть достоверно отдифференцирован от CRP на основании наличия характерного общего состояния организма или резистентности к инсулину в анамнезе, поскольку эти сопутствующие заболевания могут сосуществовать с CRP.

Клиническими признаками, более соответствующими CRP, являются наличие периферической ретикулярной структуры и отсутствие вовлечения слизистой оболочки и ногтей в CRP. Гистологически эти два состояния можно различить на основании признаков, упомянутых ранее.

Другие дифференциальные диагнозы при CRP можно разделить в зависимости от преобладания его морфологических элементов. Сетчатая гиперпигментация без папул или бляшек может возникать при болезни Доулинга–Дегоса, болезни Галли–Галли и врожденном дискератозе. Если пациент жалуется на зуд в дополнение к ретикулярной гиперпигментации, необходимо заподозрить пигментацию при почесухе, и диагноз может быть поставлен с помощью биопсии кожи, выявляющей лимфоцитарный инфильтрат с множественными погибшими кератиноцитами.

Если у пациента имеются грязные на вид, слегка веррукозные бляшки, которые устойчивы к терапии из-за распространения процесса CRP, следует рассмотреть terra firma-forme dermatosis в качестве дифференциального диагноза. Протирание этих очагов 70%-ным спиртом в значительной степени удалит повреждения и может быть «прикроватным» методом, позволяющим дифференцировать это заболевание от CRP (45).

Атипичные варианты CRP включают CRP без пигментных высыпаний. В таком случае болезнь Дарье является дифференциальным диагнозом. Болезнь Дарье классически проявляется в себорейных областях и может проявляться в тех же локализациях, что и CRP. В первом случае могут присутствовать ладонно-подошвенные поражения и изменения ногтей, такие как сине-красные бороздки и дистальные V-образные выемки.

Лечение

В литературе представлено множество вариантов лечения CRP. Среди множества методов лечения, как сообщалось, миноциклин и азитромицин дали хорошие результаты.

Противомикробные препараты

Этот раздел в значительной степени разделен на способы антибиотикотерапии и противогрибковой терапии.

Антибиотики

Карто (46) опубликовал данные о терапевтической эффективности миноциклина при CRP в 1965 году. В самой большой проспективной когорте из одиннадцати пациентов с CRP, получавших пероральный миноциклин по 50 мг два раза в день в течение 6 недель со средним периодом наблюдения 11 месяцев, девять пациентов имели результат, близкий к полному клиническому разрешению.

Ни в одном из случаев не развилось побочных эффектов. У трех пациентов был рецидив заболевания, но во всех случаях процесс значительно улучшился после повторного введения миноциклина в той же дозе. Эффективность миноциклина была отражена в ретроспективных исследованиях, проведенных в США (18) и Сингапуре (37).

В предыдущем исследовании 14 из 18 случаев достигли 100%-ного разрешения, в то время как у четырех было разрешение >50% высыпаний. В последнем случае все одиннадцать пациентов достигли клиренса >50%. Фактически, успешный ответ на лечение миноциклином был предложен Дэвисом и соавт. в качестве диагностического критерия CRP (18). Сообщалось также, что пероральный доксициклин (48) и тетрациклин (28, 49) эффективны при отсутствии рецидивов.

Использование миноциклина в качестве терапии первой линии может быть сопряжено с риском токсичности, в частности, с синдромом гиперчувствительности, вызванным лекарственными препаратами, волчанкой, диспигментацией и вестибулярной токсичностью. Риск побочных эффектов лекарственных препаратов может быть снижен путем тщательного наблюдения. Однако миноциклин не рекомендуется во время беременности (Категория D Управления по контролю за продуктами и лекарствами США) (28), и потребуется альтернатива.

Азитромицин, хотя и не так широко описан, как миноциклин, оказался эффективным вариантом. Пероральный азитромицин, принимаемый в дозах 500 мг один раз в день в течение недели в двух отчетах (48, 50) и по 500 мг три раза в неделю в течение 3 недель в другом отчете (51), привел к полному очищению проявлений без рецидива через 6 месяцев.

Сообщалось также об эффективности перорального кларитромицина в дозе 500 мг один раз в день в течение 5 недель и эритромицина в дозе 1000 мг ежедневно в течение 6 недель (51). Был один отчет о случае CRP, резистентного к лечению эритромицином, который разрешился с помощью миноциклина (40).

Авторы предположили, что макролиды, такие как азитромицин, имеют гораздо более безопасный профиль побочных эффектов и являются препаратами категории В для беременных. Следовательно, они могут представлять собой лучший вариант по сравнению с миноциклином при лечении CRP в качестве терапии первой линии (48).

Антибактериальная терапия, которая, как сообщалось, эффективна при CRP, обладает как антибактериальными, так и противовоспалительными свойствами (28), за исключением фузидовой кислоты (51), цефдинира (51), клоксациллина (52) и амоксициллина (53). Ингибирующее действие антибиотиков тетрациклиновой группы на металлопротеиназы, гидролазы, фосфолипазу А2, ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6 оказывает их противовоспалительное действие (54-57), в то время как макролиды приводят к иммуномодуляции за счет подавления ИЛ-8 и окислительного взрыва нейтрофильных клеток (58).

Следовательно, эти препараты действительно могут быть использованы, учитывая, что они назначаются в дозах, при которых используются противовоспалительные эффекты. Таким образом, сообщество все еще не определилось, может ли быть истинная бактериальная роль в патогенезе CRP, и роль противовоспалительных средств при нарушениях кератинизации еще предстоит определить.

Противогрибковые препараты

Основа использования противогрибковых препаратов при лечении CRP проистекает из первоначальной гипотезы о том, что CRP возникает в результате колонизации M. furfur. Местное применение сульфида селена ежедневно в течение 3 недель и еженедельно в течение еще 3 недель позволило достичь 80% клинического разрешения у пациента с CRP (59). В этом случае поиск дрожжевых клеток в препарате гидроксида калия дало отрицательный результат, что позволяет предположить, что реакция на лечение может быть обусловлена кератолитическими свойствами сульфида селена, а не его противогрибковым действием.

Использование других местных и системных противогрибковых препаратов, таких как кетоконазол (60), толнафтат (42) и итраконазол (61), привело к положительным результатам. Однако при всех этих методах лечения были зарегистрированы рецидивы. Кроме того, было также несколько сообщений о том, что противогрибковые препараты не дают никакого положительного результата (59).

Кроме того, следует отметить, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США выпустило предупреждение против применения системного кетоконазола, учитывая риск фатальной фульминантной гепатотоксичности. Следует отметить, что не было никакой последовательной корреляции между наличием грибковых элементов в соскобах кожи и реакцией на противогрибковые препараты. В целом, противогрибковое лечение остается эмпирическим в лучшем случае для лечения CRP.

Местная терапия

Использование местных ретиноидов для уменьшения пролиферации кератиноцитов представляется интуитивно понятным, учитывая патогенез CRP. Местные ретиноиды (62), тазаротен (62), мочевина (63), кальципотриол (64, 65) и такролимус (66) - все они были успешно использованы. Интересно, что 0,1% мазь такролимуса использовалась в случае, когда рецидив произошел после первоначального ответа на миноциклин, и через 2 месяца после прекращения применения мази такролимуса рецидива не было. Клиническая эффективность местной терапии при CRP может быть ограничена ее обширным применением, учитывая, что обычно вовлечены большие площади и часто затрагиваются области, труднодоступные для самостоятельного применения (например, средняя часть верхней части спины). Поэтому местные методы лечения могут быть более подходящими для случаев с рецидивом, в которых задействованы ограниченные области тела.

Системные ретиноиды

Системные ретиноиды, такие как изотретиноин (как в низких (67), так и в высоких (68, 69) дозах) и этретинат (70), дают положительные эффекты при CRP. Однако, учитывая высокий профиль безопасности миноциклина и азитромицина, системные ретиноиды обычно зарезервированы для тех, кто не реагирует на антибиотики (28).

Прогноз

Прогноз при CRP благоприятный с выраженным ответом (улучшение >50%) при использовании миноциклина или азитромицина в качестве лечения первой линии (18, 37). Сообщалось о стойкой клинической ремиссии после периода наблюдения до 24 месяцев (49). Рецидивы встречаются редко и регистрируются в основном у пациентов, получавших антибактериальную терапию (49). Частота рецидивов находится в диапазоне от 13,8% (37) до 15,4% (18). В таких случаях либо лечение миноциклином или доксициклином, либо повторение первоначального курса эффективных антибиотиков приводит к достаточной продолжительности последующей ремиссии (18, 37, 49).

Следует отметить, что сообщалось о двух случаях спонтанного разрешения CRP без какого-либо лечения (18, 71). Время до достижения разрешения колеблется от 12 до 39 месяцев. Однако выбор в пользу консервативного лечения у пациентов с CRP в значительной степени ограничен косметическим дефектом, которое оно вызывает.

Вывод

CRP является редким и поддающимся лечению нарушением ороговения, которым страдают преимущественно подростки и молодые люди. Было выдвинуто много гипотез о его этиологии, но его патогенез до сих пор четко не определен. Его диагностика преимущественно клиническая, подтвержденная последовательными гистологическими признаками.