Введение

Порфирии - группа редких заболеваний, возникающих в результате врожденной или приобретенной недостаточности ферментов биосинтеза гема и сопровождающихся накоплением промежуточных продуктов порфиринового обмена. Клиническая картина данной группы заболеваний весьма гетерогенна.

Выделяют несколько вариантов повреждения кожи при порфириях: (1) появление буллезных высыпаний на открытых участках кожи, повышенная травмируемость кожных покровов (преимущественно поздняя кожная порфирия), (2) появление боли нейропатического характера, отечности и эритемы на открытых участках кожи (преимущественно острая фототоксическая порфирия) и (3) наиболее редкий вариант — тяжелая мутилирующая порфирия (например, при болезни Гюнтера). [1]

Поздняя кожная порфирия является наиболее распространенным заболеванием из данной группы. В основе патогенеза лежит недостаточность фермента уропорфириноген-декарбоксилазы (UROD). Около 80% случаев заболевания являются приобретенными , в 20% случаев отмечается наследственный характер заболевания, при этом соотношение частоты встречаемости данных вариантов варьирует в зависимости от географической локализации и  этнической группы пациентов.[2]

Классификация

Основываясь на активности уропорфириноген-декарбоксилазы, выделяют 2 основных подтипа поздней кожной порфирии: спорадический или  тип I, при котором активность фермента в эритроцитах близка к норме и измененный фермент обнаруживается исключительно в клетках печени, и семейный или тип II, при котором активность фермента снижена во многих органах и тканях, в эритроцитах уропорфириноген-декарбоксилаза функционирует на 50% от нормы. Около 80% пациентов с поздней кожной порфирией относятся к I типу и не имеют отягощенного семейного анамнеза заболевания. Необходимо отметить, что изолированного нарушения функционирования фермента недостаточно для манифестации заболевания, типичная клиническая картина проявляется лишь при снижении активности уропорфириноген-декарбоксилазы до 20% и ниже от нормы. Как правило, генетически обусловленное повреждение уропорфириноген-декарбоксилазы является фоном, на который наслаивается действие иных провоцирующих факторов, приводящих к критическому снижению  активности фермента и появлению симптомов заболевания.[3]

Патогенез

К основным факторам риска развития заболевания относят злоупотребление алкоголем, курение, перегрузку железом(гемохроматоз), аутоиммунный хронический гепатит(например, при системной красной волчанке), хронический вирусный гепатит С, ВИЧ, прием эстрогенов. Взаимосвязи с приемом лекарственных препаратов и ухудшением течения кожного процесса обнаружено не было, за исключением эстроген-содержащих препаратов, а также препаратов железа.[1]

Химические соединения, имеющие в основе кольцо порфиринов, являются сильными фотосенсибилизаторами и обильно адсорбируют кванты света, особенно в спектре от 398 до 409 нм. Принцип взаимодействия световой энергии с порфирином заключается в том, что его молекула, поглотившая квант, становится свободным радикалом, переходит из обычного в высокоэнергетическое возбужденное состояние, легко окисляет липиды, белки мембран. Повреждение мембраны вызывают изменения функционального состояния клетки или ее гибель. [4]

Накопление уропорфириногена-1 стимулирует синтез коллагена фибробластами дермы и приводит к образованию склеродермоподобных очагов. [5]

Важно отметить особую роль перегрузки железом в патогенезе заболевания. Избыточный уровень железа в гепатоцитах приводит к образованию окисленных форм уропорфириногена, способных дополнительно блокировать активность уропорфириноген-декарбоксилазы.[6]

Клиническая картина 

Спорадическая поздняя кожная порфирия возникает, как правило, у пациентов старше 40 лет, мужчины болеют чаще. Наиболее характерным признаком заболевания является повышенная фоточувствительность кожи. Пациенты часто отмечают болезненность в пределах очагов. Течение заболевания хроническое рецидивирующее, отмечается взаимосвязь обострений с длительным пребыванием на солнце. [3]

Характерными клиническими проявлениями заболевания является возникновение пузырей, повышенной травматизации кожных покровов, нарушение заживления ран. Клинические проявления приурочены к открытым участкам кожи. У большинства пациентов наблюдается поражение кожи тыла кистей, пальцев рук. На месте разрешившихся очагов образуются милиум-подобные кисты.

 Помимо этого, у пациентов часто развивается гипертрихоз, преимущественно в височной области. Достаточно характерным клиническим проявлением заболевания является появление гиперпигментации на открытых участках кожи. В некоторых случаях выраженная гиперпигментация является единственным клиническим проявлением заболевания.

В литературе описаны случаи возникновения склеродермоподобных очагов на открытых участках кожи у пациентов с поздней кожной порфирией. [13] Поражение кожи характеризуется появлением уплотненных желтоватых бляшек с восковидной поверхностью, напоминающих проявления склероатрофического лихена. Очаги возникают преимущественно на открытых участках кожи — кожа лица, околоушная область, задняя поверхность шеи, зона декольте, а также кожа кистей рук. Помимо этого, в литературе описаны случаи возникновения подобных очагов на закрытых участках кожи — в области груди, спины. В пределах длительно существующих очагов может развиваться кальцификация.

В некоторых случаях склеродермоподобные очаги являются единственным проявлением заболевания. Обнаружение заболевания печени, изменение окраски мочи, а также появление более типичных клинических проявлений — буллезных элементов, повышенной травматизации кожи, локализующихся на открытых участках кожи, позволяет поставить правильный диагноз.[5]

По данным литературы, наиболее часто наблюдается повышенная травматизация кожных покровов, а также образование пузырей на тыле кистей — в 80% случаев. При этом гипертрихоз лица встречается в 63,8% случаев, а гиперпигментация — в 42,1% случаев. Склеродермоподобные изменения являются достаточно редкими и наблюдаются лишь в 1,3% случаев. [11] В редких случаях наблюдается поражение глаз в виде эктропиона, некроза склеры, рубцевания роговицы и коньюнктивы. [3]

Диагностика

Заподозрить заболевание клинически можно на основании хронического рецидивирующего течения заболевания, обострения кожного процесса на фоне обильной инсоляции, жалоб на повышенную травматизацию кожных покровов, преимущественной локализации очагов на открытых участках кожи.

При сборе анамнеза важно установить характер течения заболевания, частоту рецидивов, наличие предрасполагающих факторов — злоупотребление алкоголем, курение, наличие вирусного гепатита С. Данные анамнеза дополняются соответствующим лабораторным обследованием: проводится диагностика вирусных гепатитов В и С, ВИЧ-инфекции. Генетическое обследование для выявления мутаций в гене UROD в рутинной клинической практике не проводится. [3]

Одним из ключевых лабораторных признаков поздней кожной порфирии является определение порфиринов мочи и крови — при этом уровень порфиринов мочи повышен, отмечается преобладание уропорфиринов над копропорфиринами (соотношение уропорфирин:копропорфирин составляет 3:1), также повышен уровень порфиринов плазмы. Уровень порфиринов в кале не превышает нормальных значений. [3]

При осмотре в лучах лампы Вуда отмечается характерное корралово-розовое свечение. [12]

У большинства пациентов определяется повышенный уровень сывороточного железа и ферритина. [5]

При гистологическом исследовании обнаруживаются субэпидермальные пузыри с сохраненными дермальными сосочками, вдающимися в полость пузыря. Воспалительная инфильтрация в дерме умеренная либо отсутствует. Обнаруживаются отложения PAS-позитивных эозинофильных гиалиновых масс вокруг стенок сосудов верхней части дермы. Отмечается накопление дегенерированного коллагена IV типа в нижних отделах эпидермиса(«caterpillar bodies»).[7] 

Рекомендуется выполнение ультразвукового исследования печени для исключения цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы, особенно у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, страдающих гемохроматозом, инфицированных вирусами гепатита В и С, ВИЧ. [3]

Лечение

Лечение следует начинать с отмены алкоголя, курения, лекарственных препаратов, содержащих эстрогены, железо-содержащие добавки, также необходимо максимально ограничить контакты с гепатотоксичными веществами. - каллен дерматол призн сист з

Помимо этого, противопоказано назначение барбитуратов, сульфаниламидов, гризеофульвина.[4]

Одним из наиболее важных аспектов лечения пациентов с поздней кожной порфирией является предотвращение проникновения света с длиной волны 408 нм сквозь эпидермис. Важно отметить, что адекватная фотозащита в данном диапазоне обеспечивается далеко не всеми фотозащитными кремами. Наиболее эффективными являются кремы с физическими фильтрами, содержащие оксид цинка или диоксид титана. Пациентам необходимо избегать солнечного света, носить закрытую одежду. [8]

При наличии выраженной перегрузки железом рекомендуется назначение периодических кровопусканий. При этом быстро снижается содержание железа в тканях и временно восстанавливается функция уропорфириноген-декарбоксилазы. Прогрессивное снижение ферритина сыворотки до нормальных значений наблюдается при кровопусканиях объемом до 500 мл. Частота проведения данной процедуры широко варьирует — от 2 раз в неделю до 1-2 раз в месяц. Интервалы между процедурами подбираются индивидуально, при этом важно поддерживать уровень гемоглобина в крови не менее 100-110 г/л. [9]

Другим вариантом лечения является назначение гидроксихлорохина в низких дозах(100-200 мг, 2-3 раза в неделю). Отношение к данным препаратам неоднозначное, так как более высокие дозы могут приводить к острой гепатотоксичности.[9]   Прием препарата в дозе 0,5 гр/сут вызывает у больных лихорадку, тошноту, рвоту, сопровождается резким повышением экскреции уро-и копропорфиринов с мочой. При этом длительное назначение малых доз препарата (3-6 месяцев и дольше) достаточно эффективно. [4] В случае поздней кожной порфирии, ассоциированной с хроническим вирусным гепатитом С, положительная динамика кожного процесса отмечается на фоне противовирусной терапии основного заболевания. Важно отметить, что традиционные режимы, включающие препараты интерферона, рибавирин, часто приводят к тяжелым обострениям поздней кожной порфирии. Применение новых препаратов прямого противовирусного действия хорошо переносится пациентами и не сопровождается ухудшением течения поздней кожной порфирии. [10]

Cписок литературы

 1.Dawe R. An overview of the cutaneous porphyrias  F1000Research 2017, 6 (F1000 Faculty Rev) doi: 10.12688/f1000research.10101.1

 2.  Kappas A, Sassa S, Galbraith RA, et al. The porphyrias. CR Scriver, et al, eds. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill; 1995.

 3.Ashwani K. Singal. Porphyria cutanea tarda: Recent update. Mol Genet Metab. 2019 Jan 18. pii: S1096-7192(18)30579-1. doi: 10.1016/j.ymgme.2019.01.004.

 4. Акимов В.Г. Фотозависимые дерматозы. МИА, 2010 год,176 стр

 5. Ferreli C, Gasparini G, Parodi A, Cozzani E, Rongioletti F, Atzori L. Cutaneous Manifestations of Scleroderma and Scleroderma-Like Disorders: a Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Dec;53(3):306-336. doi: 10.1007/s12016-017-8625-4.

 6. Kаkoullis L, Louppides S, Papachristodoulou  E. Porphyrias and photosensitivity: pathophysiology for the clinician. Postgrad Med. 2018 Nov;130(8):673-686. doi: 10.1080/00325481.2018.1533380

7. W. Kempf M. Hantschke, H. Kutzner, W. H.C. Burgdorf. Dermatopathology. Steinkopff Verlag 2008, 304р.

 8. Zohra Z, Shernaz W, Ijaz H, Zarnaz W. A Manual of Dermatology. Jaypee Brothers Medical Publishers, 2015, 923 p.

 9. Callen JP, Jorizzo JL, Zone JJ, Rosenbach MA, Piette WW. Dermatological signs of systemic disease. Elsevier, 2017, 452 p.

 10. Singal AK, Lakshmi KV, Jampana S, Islan FU, Anderson KE. Hepatitis C Treatment in Patients With Porphyria Cutanea Tarda. Am J Med Sci. 2017 Jun;353(6):523-528. doi: 10.1016/j.amjms.2017.03.007.

 11. Muñoz-Santos C, Guilabert A, Moreno N, To-Figueras J, Badenas C, Darwich E et al. Familial and sporadic porphyria cutanea tarda: clinical and biochemical features and risk factors in 152 patients. Medicine (Baltimore). 2010 Mar;89(2):69–74.

 12. Callen JP. Hepatitis C Viral Infection and Porphyria Cutanea Tarda. Am J Med Sci. 2017 Jul;354(1):5-6. doi: 10.1016/j.amjms.2017.06.009.

 13. Maureen B Poh-Fitzpatrick, MD. Porphyria Cutanea Tarda.  https://emedicine.medscape.com/article/1103643-overview