Несколько дней назад смотрела фильм «Экстрасенсы», в котором был упомянут нейрофиброматоз, как смертельное заболевание со 100% передачей потомству. Про передачу потомству все ясно – наследование аутосомно-доминантное, то есть риск передачи ребенку любого пола – 50%, если болен один из родителей. В 50% наблюдаются новые мутации.

Задумалась о том, от чего умирают пациенты с нейрофиброматозом (НФ). Среди моих пациентов было немало страдавших нейрофиброматозом, они то появлялись, то надолго исчезали, но я ни разу не слышала о причинах их смерти.

Сначала немного о самом заболевании. В 1882 г. Riccardi выделял 8 типов НФ, но впоследствии оказалось, что большая часть из них представляет ограниченные проявления НФ1. 

В настоящее время выделяют 3 типа НФ: НФ1, НФ2 и шванноматоз (SWN). НФ1 составляет 96% всего НФ, встречается 1:3000–4000 населения, характеризуется множественными  пятнами «кофе с молоком» и пятнами типа веснушек в складках, кожными и подкожными нейрофибромами, мелкими узелками на радужке (узелки Lisch). Диагноз НФ ставят на основании наличия по крайней мере 2 из 7 признаков:

Шесть или более пятен цвета «кофе с молоком» размером не менее 5 мм у детей и 15 мм у взрослых, множественных пятен типа веснушек в подмышечной области, две или более нейрофибром любого типа или одной плексиформной нейрофибромы, узелков Лиша, глиомы зрительного нерва, дисплазии костей и хотя бы одного больного родственника первой степени родства (Национальный институт здоровья, США). У детей младше 7 лет кожные нейрофибромы наблюдаются крайне редко.

Смертность действительно увеличена у пациентов 10-40 лет и по данным, полученным в разных странах (Швеция, Дания, Франция, США) в большинстве случаев связана с развитием злокачественных опухолей оболочки периферических нервов (ЗООПН).

В целом укорочение ожидаемой продолжительности жизни примерно 15 лет.

У женщин в возрастной группе 10-20 лет избыточная смертность значительно выше, чем у мужчин. Ген NF1 на хромосоме 17q11.2 кодирует белок нейрофибромин – супрессор опухолей. Белок нейрофибромин вырабатывается нервными клетками, олигодендроцитами и шванновскими клетками. Его недостаток ассоциирован с увеличенным риском развития опухолей.

Наличие внутренних или подкожных нейрофибром может быть предиктором смерти. Факторами риска ЗООПН было признано отсутствие кожных нейрофибром, наличие по крайней мере двух подкожных нейрофибром и асимметрия лица.

Кроме того, у умерших было меньше пятен цвета «кофе с молоком». Риск развития рака увеличен в 2,7 раза, а основная причина смерти – злокачественная опухоль оболочек периферических нервов.

Исследование в США, основанное на данных свидетельств о смерти, показало, что вероятность развития опухолей соединительной ткани или мягкотканных опухолей увеличена в 34 раза у больных НФ по сравнению  с не имевшими НФ.

Французское исследование причин смерти, известных у 58 пациентов с НФ, установило, что причинами являются ЗООПН, опухоли центральной нервной системы, сдавление спинного мозга нейрофибромами, сдавление внутренних органов нейрофибромами  и феохромоцитомы.

Большинство ЗООПН развиваются из предсуществующих плексиформных нейрофибром, риск злокачественной трансформации составляет 8–15%, при этом он наиболее высок у молодых взрослых (20–30 лет). 70% опухолей имеют высокую степень злокачественности, могут метастазировать и имеют плохой прогноз с медианой выживаемости 18 месяцев, а 5-летняя выживаемость 21%.

Эффективных методов лечения НФ нет. Кожные нейрофибромы могут быть удалены любым методом. В апреле 2020 г в США одобрен селуметиниб (селективный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы 1 и 2 типа - MEK1/2) для лечения детей с 2 лет с NF1 с неоперабельными плексиформными нейрофибромами.

Хирургическое лечение показано при выраженной внешней дефигурации, болевом синдроме, сдавлении дыхательных путей, компрессии ствола мозга, потери неврологической функции.  

ЗООПН является крайне агрессивной саркомой мягких тканей с ограниченными методами терапии и плохим прогнозом для жизни. При ограниченной опухоли рекомендуется радикальное удаление, при неоперабельной или распространенной – лучевая терапия или лечение по протоколам саркомы. 

Многообразие клинических проявлений заболевания и отсутствие эффективных методов лечения НФ приводят к поздней диагностике злокачественных опухолей у больных.

Очевидно, наблюдающим больных НФ педиатрам и дерматологам следует учитывать приведенные факты, чаще подвергать пациентов полному осмотру и внимательнее относиться к таким жалобам пациентов, как быстрое увеличение размеров существующей опухоли; постоянные ночные плохо контролируемые боли; нарушения функции мочевого пузыря, кишечника, проблемы с глотанием и затрудненное дыхание; появление уплотнения в ранее мягкой плексиформной нейрофиброме.

Литература

1. Клинические рекомендации. Нейрофиброматоз 1 типа. 20231217 НФ1_на_портале_общ_обсужд_compressed.pdf (pediatr-russia.ru)
2. Duong, T.A., Sbidian, E., Valeyrie-Allanore, L. et al. Mortality Associated with Neurofibromatosis 1: A Cohort Study of 1895 Patients in 1980-2006 in France. Orphanet J Rare Dis 6, 18 (2011). https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-18