Кожно-глазной альбинизм – группа аутосомно-рецессивных нарушений пигментации, обусловленных полным прекращением или уменьшением биосинтеза меланина в меланоцитах.

В зависимости от мутантного гена выделяют 7 типов заболевания. 1 тип характеризуется гипопигментацией кожи, волос и глаз.

В основе его развития лежат мутации в гене TYR, кодирующего тирозиназу, представляющую собой фермент, содержащий медь и необходимый для биосинтеза меланина.

В ходе созревания тирозиназа переносится в эндоплазматический ретикулум. Формирующийся белок затем подвергается гликозилированию и сбору в полноразмерный протеин и образует димеры, которые затем транспортируются в цис-сеть комплекса Гольджи.

В транс-сети комплекса Гольджи гликозилированные молекулы подвергаются модификации, образуя связи с ионами меди. Полноценная тирозиназа затем транспортируется из транс-сети комплекса Гольджи в меланосомы.

В результате миссенс-мутаций формирующаяся тирозиназа не «упаковывается» должным образом в эндоплазматическом ретикулуме и не транспортируется в цис-сеть последнего. Кроме того, ее ферментная активность частично или полностью утрачивается.

Данный феномен получил название удержание в эндоплазматическом ретикулуме.

При этом, как показали данные иммуногистохимии, дикий тип тирозиназы не удерживается в эндоцитоплазматическом ретикулуме и транспортируется с цис-комплекс Гольджи.

В то время как мутантная тирозиназа  R77Q, R239W, D383N и P431L в эндоплазматическом ретикулуме удерживается.

Мутантная тирозиназа H211Y удерживается, а затем лишь частично транспортируется в цис-комплекс Гольджи. Дикий тип тирозиназы, в отличие от мутировавших, транспортируется   – в транс-комплекс.

Далее, ионы меди не связываются с тирозиназой H211Y или связываются в меньшем количестве, что приводит к уменьшению ее ферментной активности.

Терапия шаперонами может быть эффективной для лечения заболеваний, обусловленных удержанием в эндоплазматическом ретикулуме.

Шапероны применяются в низких концентрациях, связываются с неправильно упакованными ферментами и образуют стабильные комплексы, которые затем транспортируются в комплекс Гольджи, где помогают восстановить функцию измененных энзимов.

К таким средствам относится, в частности, деоксиарбутин.

Шапероны, которые обычно применяются в низких концентрациях, способствуют стабилизации мутантных протеинов, которые затем транспортируются из эндоплазматического ретикулума в комплекс Гольджи при нейтральном pH, а комплексы белок\шаперон транспортируются в лизосомы, где и распадаются в кислой среде.

Исследования показали, что терапия шаперонами  эффективна даже при восстановлении 20%–35% активности фермента.

Кроме того, изучается эффективность каптоприла и миконазола в качестве системных шаперонов при 1 типе кожно-глазного альбинизма.

Литература

1. Teramae A. et al. “The Molecular Basis of Chemical Chaperone Therapy for Oculocutaneous Albinism Type 1A”. Pigmentation, volume 139, issue 5, p1143-1149, May 2019