Введение

Ювенильный миозит – очень редкое заболевание, частота которого составляет примерно 2-4 случая на миллион [1, 2].

Подавляющее большинство заболевших детей имеют сопутствующие кожные заболевания, и, как таковой, ювенильный дерматомиозит (JDM) часто используется в качестве обобщающего термина для всех ювенильных миозитов.

В подгруппе JDM сохраняется значительная гетерогенность с переменной хронизацией, поражением органов и длительным клиническим течением. Критерии Бохана и Питера, предложенные в 1975 году [3, 4], широко используются для исследования пациентов; однако они не описывают полный спектр миозита и не дают определения клинически амиопатического миозита, иммуноопосредованного некротизирующего миозита или миозита с включениями телец; хотя последний не наблюдается у детей.

В 2017 году Европейская лига по борьбе с ревматизмом и Американский колледж ревматологии опубликовали новые критерии классификации взрослых и ювенильных идиопатических воспалительных миопатий и их основных подгрупп. Ограничения обновленных критериев включают исключение специфичных к миозиту аутоантител, за исключением анти-Jo-1, и гистологических признаков, имеющих отношение к иммуноопосредованному некротизирующему миозиту (IMNM) [5].

Стратегии, направленные на определение однородных подгрупп пациентов с JDM, имеют решающее значение для облегчения диагностики, уточнения прогноза и обеспечения возможности проведения качественных клинических испытаний новых и существующих методов лечения.

Недавние исследования показали, что аутоантитела могут быть идентифицированы у 60-95% пациентов с JDM и обеспечивают дальнейшую степень фенотипического уточнения [6, 7, 8], в дополнение к гистопатологическим корреляциям [9].

Здесь мы обсуждаем различные клинические фенотипы пациентов с JDM и предлагаем описание аутоантител в качестве средства идентификации ключевых подгрупп, которое обобщено в таблице 1.

Таблица 1. Клинические подгруппы пациентов с ювенильным миозитом. Краткое описание клинических подгрупп JDM со ссылкой на ассоциированные аутоантитела и то, как статус аутоантител может влиять на клинический фенотип и вероятность ответа на стандартное лечение

Классический дерматомиозит

Анти-Mi2 обычно считается архетипическим аутоантителом при дерматомиозите. Пациенты, как правило, имеют значительное поражение кожи и мышц и имеют низкую частоту сопутствующего поражения органов.

Эти пациенты имеют гистологически тяжелое заболевание при биопсии мышц с высокими показателями общей тяжести заболевания и характерными гистологическими особенностями [10].

Интересно, что, хотя JDM, ассоциированный с анти-Mi2, часто бывает тяжелым, эти пациенты, как правило, хорошо реагируют на традиционную терапию и считаются имеющими хороший прогноз [6].

Большинство пациентов с JDM, у которых имеется классический дерматомиозит, не будут иметь анти-Mi2, поскольку это аутоантитело обнаруживается только у 4-10% пациентов [6].

Несмотря на то, что пациенты с анти-NXP2 (15-23% пациентов) и анти-TIFy (18-32% пациентов) часто проявляют сходные симптомы как при поражении кожи, так и мышц, они, скорее всего, будут резистентны к традиционной терапии [6, 7, 11].

Пациенты с анти-NXP2 имеют более тяжелые поражения мышц [6, 8, 11, 12] в дополнение к повышенному риску желудочно-кишечных кровотечений, язв и дисфагии [7].

Исход заболевания также, по-видимому, более тяжёлый в этой группе с более высокой активностью заболевания и худшим функциональным статусом [7, 11, 12].

Недавнее исследование, изучающее клинико-патологические подгруппы JDM, показало, что анти-NXP2 чаще встречался в подгруппе пациентов с тяжелой мышечной слабостью, поражением желудочно-кишечного тракта и выраженными признаками ишемии при биопсии мышц [13].

Кроме того, пациенты с анти-NXP2 нуждались в более интенсивном лечении и имели более низкую частоту ремиссии в течение периода наблюдения [13].

Кальциноз – признанное осложнение дерматомиозита, которое чаще встречается при ювенильном заболевании. Аутоантитела против NXP2 были связаны с развитием кальциноза у пациентов в Великобритании, но эта ассоциация была на границе со значимостью, когда анализировалась большая группа пациентов, и это не было воспроизведено в исследованиях в США [6, 7, 14].

Кальциноз является причиной значительной заболеваемости, и, в дополнение к определению аутоантител, недавнее исследование с использованием регистра CARRA legacy связало кальциноз с длительным активным течением заболевания, тяжелым заболеванием и клиническими особенностями, такими как липодистрофия и контрактуры суставов [15].

Вопрос о том, связаны ли аутоантитела против NXP2 непосредственно с кальцинозом или длительным активным заболеванием, приводящим к кальцинозу, еще предстоит выяснить, но появляются все более веские аргументы в пользу интенсивного лечения таких пациентов.

Напротив, пациенты с анти-TIF1y могут иметь менее выраженное мышечное поражение [6••, 7]. Эта подгруппа была связана с более тяжелыми кожными заболеваниями, включая изъязвление, а в исследованиях в США - с липодистрофией, поздним осложнением JDM и связанным с тяжелым хроническим течением заболевания [7, 8, 16, 17].

В Великобритании пациенты с анти-TIF1y чаще получают лечение внутривенным циклофосфамидом, обычно предназначенным для пациентов с тяжелым течением, хотя клинические факторы, лежащие в основе выбора лечения, остаются неизвестными [6].

Взрослые пациенты с миозитом с анти-TIF1y подвергаются повышенному риску злокачественных новообразований в течение трех лет после диганоза, но эта ассоциация не наблюдается при JDM [6, 18].

Аутоантитела к MDA5 также были описаны при JDM, и у пострадавших пациентов, как правило, более легкое мышечное поражение, как клинически, так и гистологически [19].

Важно отметить, что эта группа имеет повышенную вероятность развития интерстициального заболевания легких в дополнение к изъязвлению и артриту [19, 20, 21, 22].

Распространенность анти-MDA5 является переменной и, по-видимому, зависит от этнической принадлежности и/или места происхождения: 7% детей в Великобритании имеют это аутоантитело по сравнению с 38% в японских когортах JDM [8, 19, 21, 22].

Быстро прогрессирующее интерстициальное заболевание легких и высокая связанная с ним смертность были зарегистрированы в подростковых восточноазиатских когортах с анти-MDA5, но не в преимущественно кавказской британской когорте [19, 21, 22].

Недавнее исследование в США показало, что сосуществование анти-MDA5 с аутоантителами против Ro52 у пациентов с JDM значительно увеличивает риск интерстициального заболевания легких, которое развилось у 9% пациентов с анти-MDA5 и у 70% пациентов с анти-MDA5 и анти-Ro52 [23].

У одного пациента с обоими аутоантителами развилось быстро прогрессирующее интерстициальное заболевание легких [23]. Выявление аутоантител к анти-MDA5, особенно в сочетании с анти-Ro52, должно способствовать тщательному мониторингу развития интерстициальных заболеваний легких.

Таким образом, в то время как пациенты с анти-Mi2, вероятно, лучше всего переносят стандартную традиционную терапию, пациенты с анти-NXP2 и анти-TIF1y могут лучше отвечать на альтернативную, более агрессивную терапию.

Пациенты с аутоантителами к MDA5 должны тщательно обследоваться на предмет развития интерстициального заболевания легких.

Амиопатический миозит

Амиопатический или клинически амиопатический дерматомиозит описывается у пациентов с характерными кожными проявлениями дерматомиозита при отсутствии поражения мышц, что выявляется клиническим обследованием, определением мышечных ферментов и биопсией мышц.

Амиопатический миозит выявляется у детей, но встречается редко, и чаще у пациентов наблюдается легкое или прогрессирующее поражение мышц [24, 25].

Взаимосвязь между кожными и мышечными поражениями сложна; пациенты могут иметь только кожные проявления и впоследствии развивается поражение мышц, картина, которая была описана у взрослых и детей с аутоантителами против SAE [6, 26].

В отличие от этого, у тех, кто изначально имеет преобладающее мышечное поражение, позже могут возникнуть стойкие кожные проявления, несмотря на ремиссию мышечного поражения.

Поражения кожи при JDM в настоящее время признано важным и связано с более длительным периодом до ремиссии [27].

Изменения кожи должны регулярно контролироваться в рамках стандартного обследования и активно лечиться, даже при отсутствии активности мышечных поражений [27].

Аутоантитела к MDA5 ассоциированы с амиопатическим миозитом у взрослых и подростков [19, 20, 21, 22].

Анти-TIF1y также выявлялись у пациентов с амиопатическим и гипомиопатическим миозитом, но в меньшей степени и в основном у взрослых пациентов [28, 29].

В небольшой японской когорте пациентов с JDM мышечная слабость отсутствовала у 40% пациентов с анти-MDA5 и у 44% пациентов с анти-TIF1-γ при обследовании; однако у всех, кроме одного пациента с аутоантителами к анти-MDA5, развилось мышечное поражение во время наблюдения [8].

Дерматомиозит с изменениями кожи в отсутствие или с минимальным поражением мышц должен быть показанием к исследованию аутоантител.

Идентификация аутоантител к анти-MDA5 может быть полезна для выявления пациентов с повышенным риском интерстициального заболевания легких, и следует рассмотреть возможность дальнейшего исследования. У пациентов с амиопатическим JDM часто развивается мышечное поражение на более поздней стадии.

Иммуноопосредованный некротизирующий миозит

IMNM - относительно недавно описанный подтип миозита, характеризующийся некрозом миофибрилл с минимальным инфильтратом из воспалительных клеток при биопсии мышц [30].

У большинства взрослых пациентов с миозитом с ранее диагностированным полимиозитом, теперь могут быть классифицированы либо как IMNM, либо как антисинтетазный синдром. Полимиозит редко встречается у юношеского возраста и встречается менее чем у 8% пациентов [31].

В отличие от взрослых, кожные заболевания были зарегистрированы у пациентов с JDM, которые в противном случае диагностированы как IMNM и не должны препятствовать постановке этого диагноза. Когда присутствующие ассоциированные высыпания часто атипичны [6], IMNM обычно сопровождается сильной мышечной слабостью и заметно повышенными мышечными ферментами.

Он связан с аутоантителами, направленными против пептида распознавания сигналов (SRP) и ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент А-редуктазы (HMGCR)), и пациенты часто резистентны к стандартной терапии.

Аутоантитела против SRP широко описаны у взрослых пациентов, но исследования с участием детей, как правило, немногочисленны. Анти-SRP может быть обнаружен примерно у 2% пациентов с JDM, которые, как можно ожидать, будут иметь сильную слабость, минимальные или отсутствующие кожные высыпания и заметно повышенную креатининкиназу [6, 32].

Сообщалось о вовлечении сердца у взрослых с анти-SRP, а также это возможно у детей [7, 33].

Исход заболевания неблагоприятный, и одно исследование показало, что только половина взрослых пациентов достигли полной или почти полной ремиссии после 4 лет лечения [34].

В одной серии случаев из трех пациентов с JDM с анти-SRP был продемонстрирован хороший ответ на интенсивное лечение комбинацией ритуксимаба, циклофосфамида при внутривенном введении, за которым последовали поддерживающая доза метотрексата и интенсивная ежедневная физиотерапия [32].

В двух исследованиях был описан анти-HMGCR-ассоциированный миозит у детей. Оба сообщили, что это редкая патология, которая встречается у ~1% всех пациентов [35, 36].

Пациенты были похожи на пациентов с анти-SRP; у них было более тяжелое мышечное поражение, очень высокий уровень креатининкиназы и они были резистентны к лечению [35, 36].

Анти-HMGCR ассоциирован с применением статинов у взрослых пациентов, но больные дети не принимали статины [32, 33].

Интересно, что в то время как миозит, ассоциированный с анти-HMGCR, обычно ассоциируется с хорошим прогнозом, взрослые, не принимающие статины, как правило, молодого возраста, также могут быть рефрактерны к лечению [37].

Несмотря на редкость, IMNM и связанные с ним аутоантитела, анти-SRP и анти-HMGCR, определяют важную подгруппу пациентов с JDM, которые часто страдают тяжелым и резистентным к лечению заболеванием.

Поражения могут быть восприняты как нетипичные для JDM, где минимальная или отсутствующая сыпь и резистентность к лечению могут привести к диагностической ошибке [35].

Идентификация характерного аутоантитела может быть полезной для подтверждения диагноза, что облегчит раннее интенсивное лечение и, возможно, предотвратит долгосрочную инвалидизацию.

Антисинтетазный синдром

Синдром антисинтетазы характеризуется миозитом, воспалительным артритом, интерстициальным заболеванием легких, феноменом Рейно, лихорадкой и “руками механика”; характерные трещины кожи на кончиках пальцев.

Пациенты имеют аутоантитела, направленные против тРНК-синтетаз, семейства цитоплазматических ферментов, ответственных за катализацию связывания аминокислот с соответствующей тРНК [38].

Существует 20 различных тРНК-синтетаз, соответствующих 20 различным аминокислотам, и до сих пор у пациентов с миозитом были описаны восемь аутоантител.

Антисинтетазный синдром является наиболее распространенным клиническим фенотипом миозита у взрослых пациентов, но редко встречается у детей и встречается менее чем у 5% пациентов с JDM [6, 7].

Пациенты с JDM, как правило, старше, средний возраст в начале заболевания составляет примерно 14 лет, по сравнению с 6,5 годами для JDM в целом [6, 7].

Анти-Jo-1, вырабатывающийся против гистидил-тРНК-синтетазы, является наиболее распространенным аутоантителом при миозите у взрослых и может быть идентифицирован у 15-30% пациентов [33, 38].

Остальные анти-тРНК-синтетазы, анти-PL7 (треонил), анти-PL12 (аланил), анти-OJ (изолейцил), анти-KS (аспаргинил), анти-EJ (глицил), анти-Zo (фенилаланил) и анти-Ha (тирозил), встречаются реже и в совокупности встречаются в 10-20% случаев у взрослых [33, 38].

Хотя синдром антисинтетазы обычно рассматривается как один синдром, существуют установленные различия между клиническими ассоциациями различных аутоантител к антисинтетазе [29, 39, 40, 41, 42, 43, 44].

Антисинтетазный синдром сравнительно редко встречается при JDM, и в британской когорте аутоантитела к антисинтетазе были идентифицированы только у шести (1,3%) пациентов; все пациенты с аутоантителами к антисинтетазе были классифицированы как имеющие перекрёст JDM, и 60% были негроидной этнической принадлежности [3].

Три пациента имели анти-Jo-1, два анти-PL12 и одно анти-PL7 аутоантитела [3]. Важно отметить, что у половины этой группы развилось интерстициальное заболевание легких, и, что интересно, интерстициальное заболевание легких возникло исключительно у тех, у кого были аутоантитела к антисинтетазе не-Jo-1 [6].

В литературе было описано для взрослых анти-PL7 и анти-PL12, в дополнение к негроидной этнической принадлежности, также были связаны с более тяжелым поражением легких [45].

Саббах и соавт. недавно было продемонстрировано, что анти-Ro52 в сочетании с антисинтетазными аутоантителами значительно увеличивает риск интерстициального заболевания легких у пациентов с JDM [23].

Как и в нашей британской когорте, у 40% пациентов с JDM с аутоантителами к антисинтетазе развилось интерстициальное заболевание легких, но это число увеличилось до 100% у пациентов с анти-Ro52 и аутоантителами к антисинтетазе [23].

Возможно, из-за его относительной редкости антисинтетазный синдром менее известен, и пациенты с JDM обычно диагностируются как overlap-миозит [18]. Антисинтетазный синдром важно выявлять из-за высокой частоты интерстициальных заболеваний легких [6, 7, 23].

Overlap-миозит

Пациенты могут быть описаны как имеющие overlap-JDM, если они соответствуют критериям как для JDM, так и для другого ревматического заболевания. Широко сообщалось о совпадении JDM с системным склерозом, воспалительным артритом и системной красной волчанкой.

Потенциальная трудность такого подхода заключается в том, что ревматические заболевания часто имеют пересекающиеся клинические особенности.

Точно так же фенотип заболевания может эволюционировать со временем, и у заболевших детей могут развиться черты родственного состояния по мере прогрессирования их заболевания.

Дети с антисинтетазным синдромом и аутоантителами против MDA5 могут быть диагностированы как пациенты с “overlap-миозитом”, несмотря на достаточно описанные фенотипы миозита ранее [18, 19].

Мы подозреваем, что это связано с тем, что эти подтипы миозита менее хорошо выявляются у детей из-за их сравнительной редкости, их связи с интерстициальным заболеванием легких, а также тем, что пациенты часто не имеют мышечных поражений.

Аутоантитела к PmScl наблюдаются как у пациентов с миозитом, так и у пациентов с системным склерозом, и пациенты часто имеют пересекающиеся признаки обоих заболеваний.

В отличие от взрослых пациентов, у пациентов с JDM с присутствием этих аутоантител обычно возникают кожные высыпания, связанные с дерматомиозитом [6].

Анти-U1RNP-это еще одно аутоантитело, типичное для overlap-, которое часто встречается при JDM и особенно у детей старшего возраста.

Анти-U1RNP также обнаруживается у пациентов с волчанкой и заболеваниями соединительной ткани.

Обе эти подгруппы аутоантител относительно распространены при JDM и могут быть обнаружены у 5 и 4% детей в Великобритании, соответственно.

Выводы

У пациентов с ювенильным миозитом можно выделить ряд клинических подгрупп. Эти подгруппы могут повлиять на прогноз, дальнейшие исследования и подход к лечению, но подавляющее большинство пациентов попадают в классическую категорию дерматомиозита, которая остается очень неоднородной.

Аутоантитела идентифицируются у большинства пациентов с JDM и обеспечивают дальнейшую степень фенотипического типа за пределами клинических подгрупп.

Они особенно значимы при выявлении пациентов с высоким риском интерстициального заболевания легких, которые с большей вероятностью плохо реагируют на стандартное лечение.

Аутоантитела также могут помочь внести ясность в диагностику, особенно для фенотипов заболеваний, которые редко встречаются у детей.