Введение

Обыкновенная пузырчатка (PV) относится к аутоиммунным пузырчатым заболеваниям и характеризуется появлением вялых пузырей и эрозий, которые могут поражать не только кожу, но и слизистые оболочки [1]. Описаны три основные формы пузырчатки: PV, листовидная пузырчатка (PF) и паранеопластическая пузырчатка [1-6].

Методы

Мы провели обзор, чтобы выявить исследования, которые документировали текущие стратегии лечения вульгарной пузырчатки, а также перспективные. Все виды исследований на английском языке были признаны подходящими для этого обзора, включая тематические обзоры и серии случаев. Основной поиск проводился в электронных базах данных MEDLINE, EMBASE и Кокрановского центрального регистра контролируемых исследований (CENTRAL) с момента создания по январь 2021 года с использованием различных комбинаций следующих терминов: “пузырчатка”, “обыкновенная пузырчатка”, “лечение” и “терапия”. Кроме того, мы провели ручной поиск, просмотрев все соответствующие цитаты в выбранных и идентифицированных статьях.

Эпидемиология

PV является наиболее часто встречающимся типом пузырчатки [1]. Обычно это заболевание поражает людей в возрасте от 50 до 60 лет [7]. В США сообщалось о соотношении женщин и мужчин, равном 5,0 [7]. Сообщалось, что среди населения Америки в целом ежегодная заболеваемость составляла 4,2 на 1 000 000 жителей, но среди еврейско-американского населения она была намного выше [7]. Это связано с наиболее выраженной экспрессией специфических генов HLA класса II у пациентов с PV еврейского происхождения, таких как HLA-DRB1*0402 и HLA-DQB1*0503 [7].

Клинические особенности PV

PV обычно возникает с болезненных и рефрактерных к терапии эрозиях полости рта (рис. 1) [1]. Кроме того, могут быть поражены другие слизистые оболочки [1]. У большинства пациентов также развиваются дряблые пузыри, которые быстро превращаются в мокнущие эрозии (рис. 2) [1]. Редко у пациентов с пузырчаткой наблюдается клинический и серологический переход от PV к PF или наоборот. Это явление может быть связано с распространением эпитопа, процессом диверсификации ответов В- или Т-клеток от исходного доминирующего эпитопа ко второму [8].

Патогенез

Кожный десмоглеин-1 (Dsg1) может экспрессироваться во всем эпидермисе, кожный Dsg3 обычно обнаруживается в нижней части эпидермиса, в то время как в слизистой оболочке Dsg1 и Dsg3 расположены во всем наружном слое, с более высокой экспрессией Dsg3 [9].

Следовательно, у пациентов с PV, у которых обнаруживаются только сывороточные антитела к иммуноглобулину G (IgG) против Dsg1, развиваются только пузыри на коже, а в случае обнаруживаемых сывороточных антител против Dsg3 IgG клинический фенотип характеризуется эрозиями или изъязвлением слизистых оболочек [10].

Кроме того, выработка сывороточных аутоантител как к анти-Dsg1, так и к анти-Dsg3 IgG провоцирует поражения кожи и слизистых оболочек [10].

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что аутоантитела анти-Dsg1 и анти-Dsg3 ответственны за потерю межклеточной адгезии между кератиноцитами [11, 12]. Наиболее важные мишени для аутоантител при PV представлены внеклеточными доменами Dsg [13, 14].

Другие механизмы также могут приводить к акантолизу при PV, такие как эндоцитоз Dsg и разъединение десмосом [15, 16], а также межклеточное растяжение в неакантолитических слоях клеток, вызванное патогенными аутоантителами [17,18].

Кроме того, сообщалось, что сывороточные аутоантитела IgG, не связанные с Dsg, играют важную роль в патогенезе PV, в том числе направленные против десмоколлинов, митохондрий, пемфаксина и альфа-9 ацетилхолиновых рецепторов [13, 19].

Диагностика PV

Диагноз PV требует не только сопоставления клинических признаков, но и подтверждения патологических особенностей пораженной кожи и наличия аутоантител с помощью прямой иммунофлуоресцентной микроскопии неповрежденной кожи. Непрямая иммунофлуоресцентная микроскопия, иммуноферментный анализ и другие методы играют подтверждающую роль [5].

Наиболее важным патологическим признаком является внутриэпидермальный акантолиз [20]. Прямая иммунофлуоресценция неповрежденной кожи обнаруживает IgG и белки комплемента С3 (C3) на эпидермальных кератиноцитах (рис. 3) [20, 21]. Непрямая иммунофлуоресценция обнаруживает в пищеводе обезьяны сетчатый рисунок, обусловленный реактивностью антител IgG к клеточной мембране эпителиальных или эпидермальных клеток [20].

Современные методы лечения

Кортикостероиды. Преднизолон обычно назначают в качестве начальной терапии при PV в сочетании с иммунодепрессантами, такими как азатиоприн (AZA) и микофенолат мофетил (MMF), или моноклональными антителами против CD20 [1].

У пациентов с несколькими сопутствующими заболеваниями и у тех, кто не может пройти терапию моноклональными антителами против CD20 или иммунодепрессантами, преднизолон в виде монотерапии по-прежнему рекомендуется в качестве терапии первой линии [1].

Тем не менее, после длительной терапии кортикостероидами (CS) было описано множество побочных эффектов, включая тяжелые инфекции, вторичное нарушение функции надпочечников, остеопороз, гипергликемию и гипертонию [1].

АZА. АZА подавляет метаболизм пуринов и блокирует синтез ДНК, РНК и белков. Кроме того, AZA вызывает уменьшение количества клеток Лангерганса и моноцитов, а также снижает активность Т- и В-лимфоцитов [1]. Кроме того, AZA блокирует Т-хелперные клеточно-зависимые реакции В-клеток [1].

Дозировку АZА следует подбирать с учетом активности тиопурин-метилтрансферазы, фермента, ответственного за метаболизм АZА. О нежелательных явлениях (НЯ) сообщают до 30% пациентов, включая тошноту, панкреатит, диарею, афтозный стоматит и макулопапулезную сыпь [1]. Сообщалось о таких серьезных случаях, как панцитопения и гепатотоксичность [1].

ММF. ММF приводит к подавлению иммунной системы путем селективной блокады инозинмонофосфатдегидрогеназы, что приводит к подавлению пути синтеза пуринов в Т- и В-клетках [1].

Благодаря своему способу действия ММF представляет собой более безопасный препарат, стероидсберегающий, по сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами [1].

Часто сообщается об умеренных желудочно-кишечных расстройствах [1]. Кроме того, ММF может увеличить риск развития гематологических злокачественных новообразований, базально-клеточного рака кожи и плоскоклеточной карциномы [1].

Циклофосфамид. Циклофосфамид (CYP) является алкилирующим пролекарством [1]. Он превращается в печени в 2 активных метаболита, которые вызывают гибель клеток из-за подавления репликации ДНК. CYP блокирует высвобождение цитокинов и уменьшает лимфоцитарное воспаление [1].

Он рекомендуется в качестве альтернативного средства, поскольку его прием характеризуется несколькими нежелательными явлениями, такими как тошнота, усталость, панцитопения и алопеция [1]. Серьезным осложнением лечения CYP является геморрагический цистит, которого можно избежать при адекватном потреблении жидкости и 2-меркаптоэтансульфоната натрия [1].

Введение CYP может вызвать переходноклеточный рак мочевого пузыря [1]. Кроме того, сообщалось о преходящем или длительном нарушении функции половых желез [1].

Ритуксимаб. Ритуксимаб (RTX) - химерное моноклональное антитело против CD20, трансмембранный рецептор, экспрессируемый на нескольких стадиях созревания В-клеток [22].

RTX вызывает истощение В-клеток посредством различных механизмов: 1) прямой индукции апоптоза; 2) комплемент-зависимой цитотоксичности; 3) антителозависимой цитотоксичности; 4) антителозависимого фагоцитоза; и 5) трогоцитоза [23, 24]. Последний механизм характеризуется элиминацией комплексов RTX-CD20 макрофагами, что вызывает гибель клеток по пока неизвестному механизму [25].

У пациентов с PV, получающих RTX, могут развиться оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония [23], но до сих пор неясно, могут ли пациенты с PV, получающие RTX, получать профилактику пневмоцистной пневмонии [26]. Кроме того, возможна реактивация гепатитов В и С и туберкулеза [23].

Побочные эффекты, связанные с введением RTX, представлены в основном аллергической реакцией I типа и синдромом высвобождения цитокинов [23]. Кроме того, поздние НЯ включают сывороточную болезнь и токсический эпидермальный некролиз [23, 27].

Оптимальная доза RTX при PV все еще находится в стадии обсуждения. Были предложены два основных протокола: 2 внутривенные инфузии по 1000 мг с интервалом в 2 недели (протокол при ревматоидном артрите) и 4 инфузии по 500 мг каждую неделю [23, 28].

В 2017 году проспективное рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали RTX в сочетании с CS по сравнению только с CS у пациентов с недавно диагностированным PV, показало значительно более высокую частоту ремиссий без терапии в когорте RTX [29]. Кроме того, предварительное лечение однократной дозой RTX в 500 мг через 12 и 18 месяцев было высокоэффективным в достижении длительной клинической ремиссии [29].

Офатумумаб. Офатумумаб - это полностью человеческое моноклональное антитело против CD20, используемое в качестве терапии хронического лимфолейкоза. Его мишень представлена другим эпитопом CD20 по сравнению с тем, на который нацелен RTX [30]. Офатумумаб применялся у пациентов с PV, у которых развились побочные эффекты или потеря реакции на RTX [31].

Внутривенный иммуноглобулин. Внутривенный иммуноглобулин (IVIG) используется для иммуномодулирующей терапии ряда воспалительных заболеваний [32]. Механизм действия IVIG до сих пор полностью неизвестен, но было предположено несколько способов действия [33, 34].

Однако основным механизмом действия считается осуществление деградации иммуноглобулинов путем связывания неонатального Fc-рецептора (FcRn) [33, 34]. Стандартная схема введения составляет 2 г/кг в течение 5 дней (400 мг/кг в день в течение 5 дней).

Следует иметь в виду, что внутривенное введение не оказывает иммуносупрессивного действия [32, 34]. Его можно назначать в комбинации с системным CS и другими иммунодепрессантами при резистентной PV [35].

Побочные эффекты регистрировались нечасто [36, 37]. Ранние НЯ включают головную боль, тошноту, лихорадку, тахикардию, недомогание, артралгию и одышку [36, 37]. К поздним НЯ относятся асептический менингит, острая почечная недостаточность, тромбоэмболические осложнения и псевдогипонатриемия [36, 37].

Иммуноадсорбция. Посредством иммуноадсорбции (IA) IgG пассивно удалялись из системного кровотока [1]. Комбинация IA с иммуносупрессивной терапией считается эффективным методом лечения пациентов с пузырчаткой тяжелой степени активности, поскольку IA позволяет немедленно удалить патогенетически значимые аутоантитела.

Инфекции по-прежнему являются наиболее частыми осложнениями [1]. IA считается эффективным методом лечения у пациентов с тяжелым течением заболевания (> 30% поверхности тела или >25% слизистой оболочки гениталий или полости рта) или с поражением конъюнктивы или пищевода [1].

Перспективные терапевтические подходы

Химерный рецептор антигена (CAR)-Т-клеточная терапия была описана как перспективная терапия в гематологии [1]. Терапия CAR-T-клетками является парадигматическим примером адоптивной клеточной трансферной терапии. Действительно, аутологичные Т-клетки модифицируются ex-vivo для экспрессии CAR, что приводит к специфическому нацеливанию на определенный антиген и элиминации антигенэкспрессирующих клеток [38, 39].

CARs состоят из 3 доменов: 1) внеклеточного домена, который представляет собой домен распознавания антигена; 2) трансмембранного и шарнирного доменов; 3) одного или нескольких внутриклеточных сигнальных доменов Т-клеток [39]. В 2016 году Т-клетки были модифицированы для экспрессии химерного рецептора аутоантител (CAR), который состоял из Dsg 3, объединённого с сигнальными доменами CD137-CD3-zeta [39].

Десмоглеин-3 СААР-Т-клетки проявляют избирательную цитотоксичность, направленную на клетки с анти-Dsg3-В-клеточными рецепторами in vitro, и разрушают Dsg3-специфичные В-клетки in vivo. В мышиной модели PV CAAR-T-клетки снижали уровень патогенных IgG-антител и улучшали клиническую картину [40].

Анти-неонатальный Fc-рецептор (FcRn). FcRn образован тяжелой цепью, подобной MHC класса I, и легкой цепью β2-микроглобулина [41]. Он играет центральную роль в гомеостазе IgG. Действительно, комплекс IgG-FcRn позволяет избежать деградации IgG, что приводит к рециркуляции и высвобождению IgG [42,43].

У нокаут-мышей потеря межклеточной адгезии при пассивном переносе антител против Dsg не была очевидной [44]. Кроме того, сообщалось, что блокирование FcRn ослабляет акантолиз при  PV [45]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с эфгартигимодом, Fc-фрагментами человеческого IgG1, связанными с FcRn, показало эффективность препарата в снижении титра IgG у 75% пациентов [46].

Выводы

PV остается терапевтической проблемой для клиницистов. В настоящее время доступно несколько вариантов лечения. Однако найти конкретное лечение для конкретного пациента непросто. Таким образом, знание множества вариантов лечения пациентов с PV и адекватное их применение играют ключевую роль в улучшении ведения пациентов.