ВВЕДЕНИЕ

Точные патогенетические механизмы развития, персистенции и обострения гнойного гидраденита (HS) остаются неясными (1).

Этот хронический воспалительный дерматоз обусловлен влиянием Th1 и Th17 с повышенными уровнями TNF?α, IL?1β, IL?17 и IFNy в пораженной и окружающих тканях (2).

HS значительно отличается от других хронических воспалительных дерматозов (3) из-за развития гипертрофических рубцов и кожных свищей (4).

Особенности патогенеза определяются тем, что фибробластические стромальные клетки (включая миофибробласты, фибробласты, перициты и т.д.) могут быть вовлечены в развитие и прогрессирование заболевания (5).

Недавние исследования Sanchez и соавт. (5) экспериментально демонстрируют, что биологически активные пептиды и медиаторы воспаления из внеклеточного матрикса (ECM) участвуют в воспалительных перекрестных взаимодействиях с кератиноцитами при HS. Эта статья заложила основу для будущих исследований взаимодействия между ECM, фибробластами и кератиноцитами при HS.

Это может помочь объяснить, почему некоторые пациенты склонны к гипертрофическому рубцеванию, образованию свищей и каналов, а также объяснить механизмы, лежащие в основе этих проявлений. Это также может привести к выявлению новых терапевтических мишеней, которые являются общими для других препаратов для лечения фиброза (6).

Существует большое количество литературы, описывающей эпидермально?стромальные взаимодействия при меланоме кожи (7) и других заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (RA) (8) и воспалительные заболевания кишечника (IBD) (9); однако исследования воспалительных заболеваний кожи ограничены.

Базовые знания этих процессов могут помочь создать проверяемые гипотезы относительно механизмов, действующих при воспалительных дерматозах, включая HS.

МЕЗЕНХИМАЛЬНЫЕ СТРОМАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ КАК ГЕТЕРОГЕННАЯ ПОПУЛЯЦИЯ

Популяции фибробластов при хроническом воспалении и злокачественных новообразованиях неоднородны.

Фибробласты идентифицируются по их веретенообразной клеточной морфологии в сочетании с общими мезенхимальными маркерами, такими как виментин (9-12), и развиваются из нескольких источников, включая резидентные тканевые стромальные клетки, стромальные клетки костного мозга, эпителиальную мезенхимальную трансформацию (EMT) и эндотелиальную мезенхимальную трансформацию (endoMT) из эпителиальных и эндотелиальных клеток соответственно (10, 11).

Источник этих стромальных клеток может быть идентифицирован с помощью изучения специфических клеточных маркеров (таких как PDGFR α, PDGFR β и подопланин) (9-12); однако, как известно, ни один отдельный маркер не является предиктором функции.

Транскриптомика и секвенирование одноклеточной РНК (scRNAseq) недавно позволили идентифицировать и охарактеризовать субпопуляции стромальных клеток и дать представление об их предполагаемой функции при злокачественных новообразованиях и воспалении.

Факторы, включая клеточное происхождение, пространственное расположение, микроокружение и степень дифференцировки, вносят вклад в функциональный фенотип (т.е. ремоделирование матрикса, поддержание эпителия) фибробластов, выявленных при этих нарушениях (9-12).

Это приводит к гетерогенной среде фибробластов, которые, как предполагается, дифференцированно дисрегулируются при различных формах аберрантного заживления ран, фиброзе, гипертрофическом рубцевании, злокачественных новообразованиях и метастазах (9-12).

Это указывает на то, что могут быть задействованы общие пути, которые являются потенциальными терапевтическими мишенями при различных заболеваниях (рис. 1).

3 РОЛЬ ФИБРОБЛАСТОВ В ХРОНИЧЕСКОМ ВОСПАЛЕНИИ И ЦЕЛОСТНОСТИ ЭПИТЕЛИЯ

Дисрегуляция фибробластов выявляется при нарушении заживления ран (12), воспалительных расстройствах, таких как гангренозная пиодермия (14) (связанная с HS при синдромах PASH и PAPASH) (15), а также в развитии третичных лимфоидных фолликулов (12) при RA и IBD (15).

Предполагается, что дисрегуляция включает сигналы прайминга в стромальной среде во время острого воспаления (опосредованного гранулоцитами) для эпигенетической модуляции фибробластов, приводящей к экспрессии маркеров, включая α-SMA, S100A4 и FAP-α (16).

Предполагается, что такая активация приводит к эпигенетическим модификациям (17), учитывая сохранение активированного фенотипа после выделения клеток и культивирования in vitro (12, 15, 17).

Эта активация приводит к усилению регуляции ICAM-1, VCAM-1 CXCL13, CCN2, IL-6 (18, 19), а также активации воспаления NLRP3 и каспазы-1, что приводит к дальнейшему высвобождению IL-1β, IL-18, продукции и высвобождению матриксной металлопротеиназы (MMP) (9, 10, 15) и рекрутированию лейкоцитов (18, 19).

MMPs необходимы для активации pro IL-1 β, pro TNF-α, pro TGF -, а также для потенцирования действия IL-8 (20).

В нормальной ткани имеется наличие второго сигнала созревания и стабилизации (включая активацию пути TNFRSF3 и пути ROR γ) (15), однако, блокада этих сигналов приводит к дезорганизованному скоплению смешанных воспалительных клеток, напоминающих воспаление при HS.

Двунаправленная стромально-эпителиальная сигнализация по пути Wnt является неотъемлемой частью поддержания компартмента эпидермальных стволовых клеток (13).

Нарушение регуляции этой сигнализации приводит к плохой регенерации эпидермиса и участвует в нарушении заживления ран и изъязвлении при болезни Крона (9).

Была идентифицирована специфическая субпопуляция фибробластов, обнаруженная рядом с вовлеченным эпителием, которая опосредует эту двунаправленную сигнализацию через CD44 (9-12, 16); однако связь может быть без прямого межклеточного контакта (21) через микровезикулы (18) или другие еще не идентифицированные механизмы.

Было показано, что повышение регуляции сигнала Wnt ускоряет как фиброз, так и реэпителизацию в моделях животных и человека (22), причем сигнализация Wnt/B-катенина подавляется в кожных поражениях пациентов с диабетом (22-23), что является распространенной сопутствующей патологией при HS.

ФИБРОБЛАСТОПОДОБНЫЕ СТРОМАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ И МЕТАСТАЗАХ

В условиях злокачественности дисрегулированные фибробласты известны как канцерассоциированные фибробласты (CAFs) (10, 11, 16, 24, 25). CAFs связаны с быстрым ростом опухоли и метастатическим потенциалом, а также с ремоделированием внеклеточного матрикса (10, 11, 16, 24, 25).

CAFs способствуют провоспалительной активности микроокружения (25) опухоли и ремоделированию ECM (11, 16).

Было показано, что двунаправленные перекрёстные взаимодействия опухолевых клеток увеличивают метастатический потенциал меланомы, опухолей молочной железы, поджелудочной железы и легких (11, 16, 24, 25).

Было задокументировано, что стромальный IL-6 и TGF-β подавляют прогрессирование клеточного цикла при меланоме (27), контролируя распространение опухоли на ранней стадии заболевания.

Однако в условиях злокачественности с активированными фибробластами измененный CAF приводит к воздействию на опухолевые клетки факторов роста и метаболитов, которые способствуют распространению опухоли (28).

Было показано, что CAFs обладают иммуномодулирующими механизмами с повышением продукции цитокинов и хемокинов, включая PDGF, фактор роста эндотелия сосудов A (VEGFA), простагландин E2, IL-6, TNF, ядерный фактор kappa легких цепей активированных В-клеток (NF-kB), IL-8, фактор роста гепатоцитов (HGF) и CXCL12 (28, 29).

Это воспаление приводит к способности аутокринной сигнализации в CAFs, способствующей продолжающемуся воспалению. Активированные CAFs, подобно другим фибробластам, продуцируют множество MMPS, включая MMP1-3, MMP9 и MMP13-14, а также тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMPs), которые вместе приводят к ремоделированию ECM.

При злокачественных новообразованиях это ремоделирование способствует инвазии опухоли и метастазированию (29).

Кроме того, активированные стромальные клетки могут индуцировать EMT в клетках злокачественных опухолей с помощью сигнализации CD44 (16).

Причина этой аберрантной активации вторична по отношению к уже существующей воспалительной среде, включая местное микроокружение, EMT и EndoEMT, а также приток гетерогенных популяций мезенхимальных клеток.

Одновременно экспрессия CCN2 и продукция микроРНК могут активировать стромальные клетки к фенотипу CAF (24-26), демонстрируя обширные перекрестные взаимодействия в условиях злокачественности.

МЕЗЕНХИМАЛЬНЫЕ СУБПОПУЛЯЦИИ ОПОСРЕДУЮТ РАЗЛИЧНЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПУТИ ВОСПАЛЕНИЯ, ФИБРОЗА И ОБРАЗОВАНИЯ СВИЩЕЙ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА

Дисрегулированные фибробласты участвуют в развитии воспаления, фиброза и образования свищей при IBD (9), некоторых воспалительных проявлениях RA (12, 15) и повышенном метастатическом потенциале при раке молочной железы (11).

Специфические субпопуляции фибробластов связаны с нарушением целостности эпителия, ремоделированием ECM, ангиогенезом и развитием третичных лимфоидных структур (9, 11, 12, 15). PDFGRA + клетки с повышенной экспрессией DCN, LUM, VCAN, Col14A1, FBLN1, FBLN2, SMOC, LOX, LOX1 и CXCL14 демонстрируют транскриптомные маркеры, ассоциированные с ECM и EMT, связанные с ремоделированием ECM и стимуляцией EMT в тканях эпидермиса (9-12, 15). PDFGRB - фибробласты с повышенной экспрессией POSTN, BMP2, BMP5, WNT5A, WNT5B, SOX6, SCRG1, SOX9, SOX10, MFAP5 и CCN2 были описаны как ассоциированные с воспалением (9-12, 15) и связанные с фибробластами, полученными из эпидермальных тканей с помощью EMT. Подопланин + фибробласты были идентифицированы как подгруппа фибробластов PDFGRA + с экспрессией, указывающей на происхождение EndoEМТ (9-12, 15).

Эти компоненты были вовлечены в развитие третичных лимфоидных фолликулов при хроническом воспалении, включая IBD и RA (9, 12, 15).

NR2F2, экспрессирующие фибробласты с повышенной экспрессией Notch3, Epas1 и COL18A1, имеют транскриптомные профили, наводящие на мысль о проангиогенном профиле с подмножеством этих клеток, также экспрессирующих высокие уровни экспрессии генов, связанных с клеточным циклом (9-12, 15).

При IBD увеличение доли клеток PDGFRA + связано с рекрутированием Т-клеток и дисфункцией барьера (9).

Эта субпопуляция была значительно расширена у пациентов с IBD по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы (9). PDFGRB- фибробласты были меньше в количестве при IBD, и эта субпопуляция была вовлечена в поддержание структуры и функции эпителия (9).

6 ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ ПРИ ГНОЙНОМ ГИДРАДЕНИТЕ ПРЕДПОЛАГАЕТ ВОЗМОЖНОЕ УЧАСТИЕ ФИБРОБЛАСТОВ

Существующие исследования в области HS демонстрируют доказательства активации связанных с фибробластами путей в поврежденной ткани. Повышение уровня IL-1β, IL-6, IL-8, MMP2 и MMP9, а также обширное ремоделирование матрикса являются основными проявлениями HS (1, 2, 5).

Исследования IHC выявили ко-локализацию MMP2 в дермальных фибробластах (30).

Присутствие изолированных кератиноцитов в дерме является изученным фактом при HS и может быть объяснено EMT и подвижностью MSCs, полученных из кератиноцитов, которые все еще частично экспрессируют маркеры кератиноцитов (30).

Инвазивно-пролиферативная желатинозная масса (IPGM), обнаруженная прикрепленной к эпителию синус-тракта при HS, была охарактеризована как активный воспалительный компонент заболевания и состоит из нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs) (31).

Такие сети развиваются в процессе нетоза, который стимулируется IL-8, IL-6 и TNF-α (32).

Было выявлено, что NETs стимулируют EMT и EndoEMT при других аутоиммунных заболеваниях, таких как волчаночный нефрит и ревматоидный артрит (33).

Микробиота, такая как porphyromonas sp., которая связана с HS и участвует в формировании эпителиализованных кожных свищей, является известным триггером нетоза (32, 34).

Обширное образование свищей при HS может быть частично объяснено PDFGRA + фибробластами, стимулирующими ремоделирование матрикса и образование свищей, в то время как эпителизация дермальных свищей может быть частично объяснена ролью PDFGRB - фибробластов в стимулировании повторной эпителизации как формы аберрантного заживления ран.

Такие эпителиализованные свищи могут затем пролонгировать Th17-опосредованное воспаление в кератиноцитах, а также стимулировать фибробласты для выработки IL-6 и IL-8. Это может частично объяснить резкое снижение количества дренирующих свищей при блокаде IL-23 (35).

СЕКРЕЦИЯ MMP СТРОМАЛЬНЫМИ КЛЕТКАМИ, СВЯЗАННАЯ С ПУТЯМИ, АССОЦИИРОВАННЫМИ С ГАММА–СЕКРЕТАЗОЙ

Полиморфизмы, ассоциированные с гамма–секретазой, были выявлены у меньшинства пациентов с семейным HS (36). Эти полиморфизмы включают три из четырех субъединиц гамма—секретазного комплекса – никастрин, пресенилин 1 и энхансер пресенилина (36).

Существующая гипотеза заключается в том, что полиморфизмы гамма-секретазы изменяют сигнализацию Notch, что приводит к гиперпролиферации кератиноцитов в фолликулярном инфундибулуме, что приводит к окклюзии фолликулов (1);

однако возможность изменений в сигнале Notch, представляющих собой обобщаемый воспалительный феномен (а не механистический путь, специфичный для HS), экспериментально не проверялась (37).

Показано, что гаплонедостаточность никастрина (NCSTN) снижает экспрессию генов, связанных с интерфероном, в клетках HEK293 (38) и, однако, не изменяет цитокиновые профили стимулированных PBMCs (39). Недавно была изучена роль комплекса гамма-секретазы в фиброзе (40-42).

Пресенилин-1 является протеолитическим компонентом гамма-секретазы, которая отвечает за деградацию CD44, а также других молекул адгезии, таких как N-кадгерин (40).

С помощью нокдаун-модели никастрина Cao и соавт. также выявили пониженную регуляцию N-кадгерина и повышенную регуляцию CXCL14 (38), который, в дополнение к свойствам иммунного надзора, является аутокринным фактором, связанным с активированными фибробластами (43).

Учитывая роль никастрина как “посредника” каталитической активности комплекса гамма-секретазы, полиморфизмы в никастрине, приводящие к гиперактивности гамма-секретазы, теоретически могут привести к профибротической активности за счет повышения регуляции EMT и подвижности клеток (40-42).

Пресенилин 1 также регулирует активность TGF-β, секрецию MMP и путь β-катенина/Wnt (40, 44).

Усиление внеклеточного протеолиза также объяснило бы чрезмерное фиброзное обширное ремоделирование матрикса и значительное рубцевание, наблюдаемое у китайских пациентов с HS с обнаруженными мутациями никастрина (37), в отличие от типичной воспалительной формы заболевания в аксиллярно-маммарной зоне (1).

ВКЛАД СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК МОЖЕТ ОБЪЯСНИТЬ АГРЕССИВНОЕ ТЕЧЕНИЕ SCC ПРИ HS

Одним из наиболее серьезных осложнений длительного HS является развитие агрессивного, метастатического плоскоклеточного рака (45-47).

Несмотря на их хорошо дифференцированную природу, эти опухоли быстро метастазируют и могут привести к летальному исходу. Предполагаемые факторы, способствующие развитию SCC, включают инфекцию, вызванную вирусом папилломы человека, а также склонность к развитию длительно заживающих хронических ран (49).

Несмотря на эту достоверно установленную связь с хроническими незаживающими ранами, точные механизмы остаются неясными. Данные изучения буллезного эпидермолиза (рецессивный дистрофический, генерализованный тяжелый подтип) (47) свидетельствуют об уникальном микроокружении кожи (включая повышенную сигнализацию Wnt5A и TSP1 наряду с плотной популяцией воспалительных клеток и активированных фибробластов) в развитии и быстром прогрессировании кожных форм SCC, которые часто приводят к летальному исходу (47).

Кроме того, грамотрицательные жгутиковые бактерии могут активировать TLR5 в RDEB, способствуя формированию проопухолевой среды (47). Эти же факторы идентифицируются в PDFGRB - фибробластах при болезни Крона и связаны с поддержанием структуры и функции эпителия (9).

Это подразумевает потенциальный общий механизм развития высокоагрессивного RDEB и других заболеваний, включая болезнь Крона и, возможно, HS.

ОБЩИЕ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫЕ ПУТИ МОГУТ ОБЪЯСНИТЬ АССОЦИАЦИЮ ГАНГРЕНОЗНОЙ ПИОДЕРМИИ/ IBD/ АРТРИТА И НЕЙТРОФИЛЬНОЙ АЛОПЕЦИИ

Моногенные аутовоспалительные синдромы проявляются как при HS, так и при других воспалительных заболеваниях, таких как гангренозная пиодермия и воспалительные артропатии, включая синдромы PASH и PAPASH (50). HS также имеет сильную эпидемиологическую связь с IBD (1, 51).

Сосуществование этих состояний предполагает возможную степень общности в их патогенезе. Дисрегулированные фибробласты были вовлечены в воспалительные артропатии и играют значительную роль в нарушении заживления ран (19, 22, 23, 52).

Провоспалительные действия активированных фибробластов опосредованы NLRP3 и каспазой-1, что подтверждает предположение о том, что они могут быть вовлечены в патогенез синдромов PAPA и PASH, учитывая связь этих синдромов с вариантами изменённой последовательности в этих путях (36).

Следствием этого является то, что другие проявления этих заболеваний (такие как гангренозная пиодермия) также могут включать дисрегуляцию фибробластов как проявление аберрантного заживления ран.

Гипотеза включала бы роль увеличения PDFGRA + фибробластов из-за обширной степени ремоделирования ECM и снижения PDGFRB-фибробластов, которые отвечают за целостность эпителия аналогично изъязвлению толстой кишки при IBD (9).

Два других кожных заболевания имеют поразительное гистологическое, клиническое и иммунологическое сходство с HS, рассекающим целлюлитом кожи головы и комплексом пилонидальных заболеваний, и участие фибробластов в этих заболеваниях требует дальнейшего изучения.

ПУТИ IL-17, IL-1, CXCL14, JAK-STAT, КАДГЕРИН-11, CDK, MIR-203, FRP2/ALX, ПОДОПЛАНИН И CCN2 ЯВЛЯЮТСЯ ПОТЕНЦИАЛЬНЫМИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМИ МИШЕНЯМИ ФИБРОБЛАСТОВ ПРИ HS

Существует острая необходимость в новых методах лечения HS, и поэтому определение новых лекарственных мишеней имеет решающее значение. Наличие субпопуляций фибробластов было выявлено в поражённой и окружающей тканях при HS, которые отражают маркеры экспрессии (PDGFRA+, PDGFRA -, NR2F2, подопланин), наблюдаемые при других воспалительных заболеваниях, таких как болезнь Крона (M. Marohn & C. P. Lu, неопубликованные данные), хотя их функции in vivo еще предстоит установить.

В рамках ревматологического и иммунологического терапевтического направлений существует ряд методов лечения, нацеленных на фибробласты (53).

Наряду с блокадой IL-17, IL-1 и JAK-STAT (в настоящее время в фазе 2 клинических испытаний) другие лекарственные мишени включают IL-6R, кадгерин 11, циклинзависимые киназы (CDK1, CDK2, CDK4, CDK6), SYK (снижение продукции IL-6 по пути MAPK-PKC), CXCL14, CCN2, а также рецептор формилового пептида 2 (FRP2/ALX) в качестве восходящего медиатора Stat 1, IL-6 и подопланина.

Одним из потенциальных осложнений, заслуживающих внимания, является несоответствие между ответами на терапию между фибробластами, полученными из суставов, и фибробластами (55), полученными из кожи, что отражается в несовершенной корреляции эффективности между кожей и суставными мишенями при псориазе и псориатическом артрите (56).