Введение

Витамин D, известный также как витамин солнечного света, как выяснилось в последнее время, вовлечен во множество заболеваний. Снижение заболеваемости рахитом после обогащения продуктов витамином D заставило врачей полагать, что витамин D-зависимые заболевания подошли к концу. Но к сожалению рахит выглядит каплей в огромном океане нарушений, обусловленных дефицитом витамина D.

Адекватное количество солнечного света и диета, богатая жирной рыбой и витаминизированным молоком, являются основными источниками витамина D для людей. Витамин D функционирует как гормон и регулирует паратгормон (PTH), метаболизм кальция и фосфора, и это имеет важное значение для целостности скелетной системы. Открытие рецепторов витамина D (VDRs) в большинстве клеток тела и наличие ферментов, которые синтезируют активную форму витамина D, а именно, 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(ОH)2D] в таких внепочечных местах, как кожа, привело к возобновившемуся интересу к его функциям, [1] особенно к его роли в уменьшении риска некоторых хронических заболеваний, таких, как рак, аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания. [1]

Кожный синтез витамина D и его роль в лечении некоторых распространенных заболеваний кожи, таких как псориаз, стали важной темой для дерматологов. Исследования, которые указывают на роль витамина D как иммуномодулятора, открыли каналы для обнаружения его терапевтических эффектов при атопическом дерматите, псориазе и раке кожи. [2]

Кожный путь биосинтеза витамина D3  

Провитамин D3 или 7-дигидрохолестерол, который в основном содержится в клетках базального и шиповатого слоев эпидермиса, подвергается фотохимической реакции с образованием пре-витамина D3. Блокирующая ультрафиолетовый свет функция меланина приводит к необходимости большего освещения ультрафиолетовым светом для продукции эквивалентных количеств витамина D3 у темнокожего населения. Рисунок 1 показывает путь витамина D3 в человеческой коже. [3] В дополнение к его действию на почки, кальцитриол связывается с витамин D-связывающим белком, действует и по геномным, и по негеномным механизмам на некоторые другие ткани-мишени, такие как кость, кишечник и паращитовидные железы, которые экспрессируют рецепторы к витамину D. [3]

Эффекты кальцитриола на биологию кожи

Кальцитриол, синтезируемый в кератиноцитах, регулирует их рост, дифференцировку, апоптоз и другие биологические процессы через эндокринные, аутокринные и паракринные эффекты на эпидермальную клеточную популяцию. [4]

Эффекты на кератиноциты

Витамин D приводит к стимуляции in vitro пролиферации кератиноцитов в низких концентрациях и ее торможению в более высоких концентрациях (≥10−8 M). [5]

Эффекты на иммунную систему кожи

Различные иммунологические клетки, такие как моноциты, T и B-лимфоциты и клетки Лангерганса экспрессируют витамин D-рецептор и 25 гидрокси-витамин D-1альфа-гидроксилазу [6] что подразумевает жизненно важные роли витамина D в контроле и регулировании иммунных механизмов. Иммуномодулирующие эффекты витамина D приведены в Таблице 1.

Эффекты на апоптоз кератиноцитов

Кальцитриол вызывает стимуляцию синтеза церамида путем индуцирования нейтральной Mg 2 + зависимой сфингомиелиназы (таким образом, увеличивая преобразование сфингомиелина в церамид) [9] и в ответ церамид увеличивает дифференцирующий эффект кальцитриола на кератиноциты по механизму обратной связи. [10]. В то время как фармакологические уровни кальцитриола вызывают апоптоз кератиноцитов и других эпидермальных клеток [11], физиологические уровни блокируют эффект проапоптозных церамидов, ультрафиолетовой радиации и фактора некроза опухоли-α (TNF-α).

Антиоксидантный эффект

Формированием антиоксидантов в кератиноцитах in vitro [12] можно объяснить фотозащиту, которую витамин D обеспечивает против вредных радикалов кислорода, индуцированных ультрафиолетовым облучением

Роль витамина D в кожных заболеваний  

Связь витамина D и псориаза

Несмотря на хорошо установленную роль топических аналогов витамина D при псориазе, до конца еще не понятны точные механизмы, лежащие в основе их терапевтической эффективности. Модуляция различных маркеров эпидермальной пролиферации (антитела к ядерному антигену пролиферирующих клеток (PCNA) и Ки-67-антиген) и дифференцировки (инволюкрин, трансглутаминаза K, филаггрин, цитокератины 10, 16) была показана in situ в поврежденной псориатической коже после применения топических аналогов витамина D. [13] Однако топический витамин D не особенно помогает в сокращении кожного воспаления (CD-антигены, цитокины, HLA-DR, и т.д.), наблюдаемого при псориазе из-за сниженной биодоступности топических препаратов в дерме. [13]

Терапевтические эффекты топического витамина D происходят через рецептор витамина D посредством геномного механизма, который приводит к торможению пролиферации кератиноцитов. [14] Негеномные механизмы вызывают дифференцировку кератиноцитов, увеличивая внутриклеточные уровни кальция. [15] Помимо этого, торможение дифференцировки Т-лимфоцитов и пролиферации в ответ на интерлейкин 1 (IL-1) витамином D уменьшает производство иммуноглобулина. Противовоспалительные эффекты могут также быть результатом торможения производства IL-2, IL-6 и интерферона (IFN-γ). Кроме того, топический кальципотриол ингибирует человеческий бета дефензин (HBD) 2, HBD3, IL-17A, IL-17F и IL-8, которые найдены в повышенных уровнях в псориатических высыпаниях, [16] таким образом происходит блокирование кателицидинового пути, сокращение воспаления и обращение вспять некоторых изменений, которые происходят при псориазе.

Корреляция клинического улучшения с увеличением мРНК витамин D-рецепторов при лечении витамином D поражений кожи, [17] привела к разделению на "ответчиков" и "неответчиков" . [14] Аллельные изменения в отдельных генах рецептора к витамину D могут также определять ответ на лечение. Увеличенная ассоциация А-аллели  рецептора к витамину D была найдена у больных с псориазом. [18] По словам Колина и др., полиморфизм FokI связан с ответом на кальципотриол. Однако другие исследования показали, что различные генотипы рецептора витамина D не связаны с клиническим ответом на кальципотриол. [13] Исследования серологических уровней 1,25(ОH)2D или 25(ОH)D у пациентов с псориазом показали противоречивые результаты с некоторым снижением уровней 1,25(ОH)2D у пациентов с манифестным псориазом. [19] Кроме того, известны сочетание пустулезного псориаза с гипокальцемией [20] и обострения псориаза с терапией хлорохином (установленное через сокращение уровня 1,25(ОH)2D из-за торможения 1α-(ОH)-азы (CYP27B1)). [21]

Улучшение псориаза под воздействием солнечных лучей дало начало пероральному применению 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола) как терапевтическому методу. [13] В 1985 г. MacLaughlin et al. предположили, что пероральный кальцитриол может быть эффективен при лечении псориаза. [22] В том же самом году, Morimoto and Kumahara сообщили о ремиссии псориатических поражений кожи у пациента с остеопорозом, которого лечили пероральным 1α-(ОH)D3. [23] К сожалению, пероральное применение витамина D ограничено из-за риска отрицательных воздействий, таких как гиперкальцемия, гиперкальциурия, нефрокальциноз, нефролитиаз и снижение минеральной плотности костной ткани, вторичной к его кальцемическому эффекту. [13]. Но недавний обзор показывает, что гиперкальцемия может быть легко контролируема и преодолима надлежащим дозированием и контролем. В литературе была зарегистрирована корреляция между низкими уровнями сывороточного витамина D и большей тяжестью псориаза. [24] Кроме того, с ростом доказательств, что псориаз - системное заболевание, которое затрагивает много органов и систем и приводит к сопутствующим патологиям, существует насущная необходимость в переоценке роли перорального витамина D в лечении псориаза. Perez and colleagues [25] наблюдали улучшение при лечении пероральным витамином D у 88% из 85 пациентов с псориазом; у 26.5% было полное очищение, у 36.2% было умеренное улучшение, и у 25.3% было небольшое улучшение. Gaal и др. [26] наблюдали значительный иммуномодулирующий эффект системного альфакальцидола [1α-(ОH)D3] у пациентов с псориатической артропатией и предложили его как ценную терапевтическую альтернативу. Другое исследование продемонстрировало, что комбинация ацитретина и перорального кальцитриола привела к более быстрому сокращению PASI (индекс распространенности и тяжести псориаза) у больных хроническим бляшечным псориазом. [27] В публикованных отчетах предполагается, что пероральный витамин D посредством его противовоспалительного действия также улучшает течение метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут быть связаны с псориазом. [24] Должно быть проведено больше исследований с этим недорогим и легко доступным способом лечения псориаза и ассоциированного метаболического синдрома.

Топический кальцитриол с его минимальным эффектом на сывороточный кальций был одобрен американским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (USFDA) для лечения псориаза. Эффективность и безопасность различных аналогов витамина D, включая кальцитриол, кальципотриол, такальцитол, гексафлюоро-1,25-дигидроксивитамин-D3 и максакальцитол в топической терапии псориаза были описаны в нескольких исследованиях. [13] Они более эффективны с высокой косметической переносимостью, чем более ранние методы топической терапии, такие как деготь и дитранол, и имеют активность, сопоставимую с топическими кортикостероидами средней активности. [28]

Отсутствие атрофии кожи или супрессии надпочечников является еще одной причиной для их включения в набор терапевтических средств для лечения псориаза. [28]

Роль различных доступных местных аналогов витамина D [28] представлена в Таблице 2. Комбинированное топическое лечение с мазью кальципотриола (50 μg/g) и бетаметазоновой мазью, как было показано, оказалось менее раздражающим и немного более эффективным, чем монотерапия кальципотриолом. [29] Как правило, нужно избегать использования мази кальципотриола на лице и сгибах из-за его раздражающего действия. Псориаз волосистой части головы хорошо отвечает на раствор кальципотриола без побочных эффектов. Терапевтически устойчивые области, такие как ногти, как сообщалось, отвечали на мазь кальципотриола, но до настоящего времени нет никакого стабильно эффективного лечения псориатических ногтей. [28]

Kragbelle и коллеги заметили, что местное применение мази кальципотриола с одновременной (в любое время за 2 часа до или сразу после) УФ-B фототерапией вызывало улучшение при псориазе, возможно из-за повышения кожного синтеза витамина D. [30] Комбинированная терапия с такими агентами, как ингибитор TNF-α, метотрексат (MTX), низкие дозы перорального циклоспорина (2 мг/кг/день), пероральный ацитретин, топический дитранол и топические стероиды могут увеличить терапевтическую эффективность местного витамина D. [31], [32], [33], [34], [35], [36]

Псориаз - хроническое заболевание с частыми рецидивами и может потребовать пожизненной длительной терапии.

Теперь признано, что аналоги витамина D эффективны и безопасны для топического лечения областей кожи, которые обычно трудно лечить и которые медленно отвечают. Эти препараты не проявляют тахифилаксию, и местное лечение можно  продолжать неопределенно долго. Кроме того, они эффективны при лечении псориатических поражений кожи у детей и пациентов с ВИЧ. [28]

Витамин D и атопический дерматит

Поскольку у витамина D есть потенциал для подавления воспалительных реакций, увеличения активности антимикробного пептида, и он способствует целостности барьеров, добавление витамина D обеспечивает возможное терапевтическое вмешательство при атопическом дерматите. Роль витамина D в патогенезе атопического дерматита не была полностью установлена. В наблюдательном изучении 138 норвежских пациентов с атопическим дерматитом не было найдено корреляции между низким содержанием витамина D в рационе и степенью тяжести заболевания. [37] Небольшое пилотное исследование показало незначительную пользу от добавки витамина D при сезонном атопическом дерматите. [38] Исследование показало, что более высокое потребление витамина D в раннем возрасте ассоциировалось с большей распространенностью аллергических проявлений. И это поддерживало предшествующие исследования, предполагавшие роль приема витамина D в грудном возрасте в развитии атопии позже в детстве. [39] В то же время некоторые эпидемиологические исследования продемонстрировали, что пациенты с атопическим дерматитом имеют более низкое потребление витамина D при сравнении с контрольными группами. [1]

Несколько недавних отчетов показали, что витамин D играет роль в патогенезе атопического дерматита через его иммуномодулирующие свойства. Schauber и др. [40] показали, что активная форма витамина D [1,25(ОH)2D3] увеличивала экспрессию антибактериальных пептидов и таким образом предотвращала инфекции кожи. Liu et al. [41] показали связь между витамин-D-опосредованной активацией toll-like рецепторов, производством кателицидина и снижением чувствительности к бактериальным инфекциям. В зависимости от концентрации, витамин D может стимулировать или ингибировать дифференцировку кератиноцитов [6] и стимулировать синтез белков, таких как филаггрин, которые необходимы для формирования рогового слоя [42] Далее было показано, что аналоги витамина D подавляют in vitro продукцию иммуноглобулина E (IgE) и IgE-обусловленные кожные реакции. [43] Ong и др. показали значительно сниженное иммунное окрашивание для кателицидинов (LL-37) при острых и хронических проявлениях атопического дерматита по сравнению с псориатическими поражениями кожи. [44] Это можно объяснить различиями в инфекциях кожи между пациентами с этими двумя заболеваниями. Среди пациентов с атопическим дерматитом, пациенты с указанием на суперинфекцию вируса простого герпеса (HSV) имели значительно более низкие  уровни кателицидина. Антивирусные пробы показали, что кателицидин имеет активность против вируса простого герпеса. [45]

Различные исследования по оценке роли витамина D при атопическом дерматите были сведены в таблицу [Таблица 3]. Результаты этих исследований указывают, что прием витамина D может иметь терапевтическую роль при заболеваниях с хорошим профилем безопасности. Однако необходимы дальнейшие исследования, включающие большие объемы выборки и более длительные периоды лечения для более полной оценки витамина D как терапевтической стратегии при атопическом дерматите.

Витамин D и витилиго

Аутоиммунитет играет важную роль в патогенезе витилиго, что также проявляется сосуществованием различных аутоиммунных нарушений с витилиго. [49] В свою очередь, уровни витамина D были снижены при различных аутоиммунных нарушениях, [50] что таким образом указывало на вероятную ассоциацию между уровнями витамина D и витилиго. Однако точный механизм, по которому витамин D влияет на аутоиммунитет  до сих пор остается загадкой

В некоторых исследованиях изучалась ассоциация между витилиго и уровнем 25(ОH)D. В исследовании Silverberg и др. [51] пониженные уровни 25(ОH)D были найдены у больных с витилиго и сопутствующими аутоиммунными заболеваниями, и в другом исследовании Li и др., [52] статистически значимо сниженные уровни 25(ОH)D были отмечены у больных с витилиго по сравнению с контрольными группами, и таким образом они предположили, что дефицит 25(ОH)D может быть способствующим фактором в развитии витилиго.

Об использовании аналогов витамина D в сочетании с PUVAsol для лечения витилиго сначала сообщил Parsad и др. [53] Впоследствии топические аналоги витамина D эффективно использовались в лечении витилиго, и как монотерапия, и в сочетании с другими методиками, такими как кортикостероиды и ультрафиолетовая терапия. Исследования показали, что цель этого терапевтического вмешательства находится в меланоцитах и иммунной системе. Витамин D через его антиапоптотический эффект, управляет активацией, пролиферацией и миграцией меланоцитов, увеличивая меланогенез и содержание тирозиназы культивируемых человеческих меланоцитов. [54] Витамин D также уменьшает аутоиммунное повреждение меланоцитов, модулируя Т-клеточную активацию. [55]

Несколько клинических исследований были проведены для оценки роли топического витамина D при витилиго в сочетании с другими методами лечения [Таблица 4].  Так как существующие клинические исследования показали вариабельную эффективность местного витамина D, требуются дальнейшие исследования для оценки точной взаимосвязи сывороточного уровня витамина D и витилиго, а также объяснения эффектов витамина D при лечении витилиго, как монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения. Роль перорального витамина D в лечении витилиго мало изучена. Проведено предварительное исследование для оценки эффективности и безопасности длительного лечения высокими дозами витамина D3 у пациентов с псориазом и витилиго. Это исследование базировалось на том, что аутоиммунитет и дефицит витамина D связаны, и в свою очередь метаболизм витамина D у пораженных пациентов связан с частым наличием генных полиморфизмов. Таким образом, прием больших доз витамина D3 у больных с аутоиммунными нарушениями может компенсироваться наследственной устойчивостью к его биологическим эффектам. Finamor и др. лечили 16 пациентов с витилиго 35,000 МЕ витамина D3 один раз в день ежедневно в течение 6 месяцев в сочетании с диетой с низким содержанием кальция и гидратацией. У четырнадцати из этих 16 пациентов была 25-75% репигментация без существенного изменения в метаболических параметрах, таким образом указывая на то, что терапия большими дозами витамина D3 может быть эффективной и безопасной для пациентов с витилиго. [61]

Витамин D и ихтиоз

Есть многочисленные сообщения об ассоциации между нарушениями кератинизации и рахитом. Кальцитриол действует как ингибитор пролиферации кератиноцитов, а также играет важную роль в минерализации новых костей, путем повышения усвоения кальция и фосфора из кишечника. Таким образом, такие заболевания, как ихтиоз, вызванные патологической кератинизацией, могут быть связаны с изменением метаболизма витамина D, приводящего к рахиту и остеомаляции. [62], Хотя все еще нужно определить, является ли эта ассоциация причинно-следственной или случайной, предлагается детей с тяжелым ихтиозом, живущих в развивающихся странах и особенно с пигментированной кожей, оценивать на наличие рахита.

Различные факторы, приводящие к рахиту у пациента с нарушением кератинизации, которые могут включать изменения эпидермального метаболизма холестерина, избегание солнечного света для предотвращения загара, связанный с дефицитом витамина D рахит или повышение пролиферации кератиноцитов, приводят к недостаточному проникновению солнечных лучей в кожу. [63] Ingen-Housz-Oro и др. [64] сообщили о тяжелом дефиците витамина D [уровень 25(ОH)D ниже 25 нмоль/л] у девяти пациентов с тяжелыми фенотипами врожденного ихтиоза (ламеллярный ихтиоз у четырех и менее тяжелый фенотип - врожденная ихтиозиформная эритродермия - у пяти), и у большинства из которых течение заболевания не улучшилось после солнечного сезона. Дефицит был более тяжелым и уровни паратгормона (PTH) были повышены у больных североафриканского происхождения с пигментированной кожей по сравнению с европейскими пациентами. Однако у этих пациентов были нормальные уровни маркеров остеогенеза и остеорезорбции и нормальные уровни 1,25(ОH)2D, несмотря на сниженные уровни 25(ОH)D. Авторы предположили, что серьезность дефицита в их случаях может быть связана с тяжестью ихтиоза и пигментацией кожи. У всех, кроме одного пациента, отмечалось улучшение после летних месяцев, и у него также не было нормальных уровней 25(ОH)D, которые, как правило, находили у здоровых субъектов с подобной инсоляцией. Таким образом нельзя было определенно прийти к заключению, являются ли сниженные уровни витамина D последствием нарушения кератинизации или связаны с его физиопатологией.

Sethuraman и др. [65] описали пять детей с ихтиозиформной эритродермией, у которых были биохимические и радиологические признаки рахита. Клинически у трех из этих пяти пациентов были симптомы рахита, с тяжелыми скелетными проявлениями у двух. Другое исследование 15 пациентов с нарушениями кератинизации показало повышенные сывороточные уровни паратгормона с низкими и нормальными уровняим 25(ОH)D уровни у 5 пациентов, что, возможно, отражало вторичный гиперпаратиреоз из-за малозаметного дефицита кальция или витамина D. [66] Такие результаты могут быть следствием измененного метаболизма витамина D из-за нарушения кератинизации, избегания солнца пациентами, потерей кальция через кожу или сниженной абсорбции кальция из-за приема ретиноидов. Однако другое исследование 65 пациентов с нарушениями кератинизации не выявило ассоциации между вторичным гиперпаратиреозом и дефицитом витамина D или потреблением ретиноидов. [67]

Хотя исследования показали ассоциацию между уровнями витамина D и нарушениями кератинизации, терапевтическая роль этого все еще неясна, поскольку не было зарегистрировано существенного улучшения при ихтиозе, несмотря на восстановление биохимических параметров и выздоровление от рахита после пероральной дотации витамина D у больных с сопутствующей патологией. [68], [69] Однако у одного пациента было выявлено улучшение ихтиоза после топического лечения. Таким образом, необходимы дополнительные исследования для установления причинно-следственных связей между витамином D и ихтиозом и определения, может ли топический кальципотреин, используемый при лечении ихтиоза, также предотвращать дефицит витамина D у них.

Хотя большинство описанных случаев связано с индуцированным ихтиозом дефицитом витамина D, Khateeb и др., сообщили о 8-летнем ребенке с буллезной ихтиозиформной эритродермией с гипокальцемическим витамин D-резистентным рахитом (специфический тип рахита, обусловленный дефектом рецептора витамина D, а не дефицитом витамина D). Хотя ассоциация может быть случайной, авторы предположили, что ассоциация может также быть вызвана близкой генетической локализацией обоих заболеваний на длинном плече 12-й хромосомы. [70]

Есть несколько сообщений из Индии, показывающих ассоциацию между рахитом и ихтиозом. Kothari и др. сообщили о двух случаях рахита вследствие дефицита витамина D, вторичного к ихтиозу, оба из которых улучшились после парентеральной дотации. [71] Kumar и др. сообщили о рахите, ассоциированном с аутосомно-доминантным вульгарным ихтиозом. [72] В другом кроссекционном исследовании 45 детей и подростков с ихтиозиформной эритродермией и типом кожи IV и V, средний сывороточный уровень 25(ОH)D был значительно ниже, чем в контрольной группе, и у всех пациентов был очевидный рахит. [73] Deka и др. также сообщили о случае ламеллярного ихтиоза с двусторонним genu valgum. [74]

Таким образом, в развивающихся странах, таких как Индия, в случае ихтиоза необходимо измерять уровень витамина D, поскольку дефицит витамина D присутствует у большинства азиатских индийцев из-за пигментации кожи и недостаточного воздействия прямого солнечного света. Кроме того, в Индии, молочные продукты и пищевые жиры не обогащены витамином D, что, наряду с низким кальцием и высокофитатной диетой, является еще одним способствующим фактором. [75]

Витамин D и рак кожи

Обнаружение экспрессии рецепторов витамина D и на нормальных, и на злокачественных клетках [76] положило начало изучению связи между витамином D и раком. Ультрафиолетовое излучение - известная причина в этиологии немеланомного рака кожи. [3], Как ранее упоминалось, витамин D обеспечивает защиту кератиноцитов in vitro против ультрафиолетовой радиации. [77] Кроме того, развитие кожных опухолей в ответ на канцерогенные вещества у витамин D-рецептор-дефицитных мышей привело к предположению, что стабильно повышенный сывороточный уровень витамина D в ответ на хроническую инсоляцию защищает от меланомы. [2] Помимо этого, достаточный сывороточный уровень витамина D может уменьшить заболеваемость солидными опухолями таких органов, как желудок, печень, прямая кишка, желчный пузырь, поджелудочная железа, легкие, молочные железы, простата, мочевой пузырь и почки, хотя риск немеланомных опухолей кожи сохраняется за счет одинаковых длин волн, необходимых для производства витамина D и фотоповреждения кожи. [2] Исследования также показали корреляцию между сывороточными уровнями витамина D и тяжестью рака с более высокими уровнями витамина D при I стадии меланомы против IV стадии опухоли. [78]

Стимулирование клеточной дифференцировки и апоптоза наряду с торможением пролиферации раковой клетки, воспаления и развития кровеносных сосудов кальцитриолом может объяснить защитные свойства витамина D от рака. [79] Следовательно, можно рекомендовать пероральную дотацию витамина D для значительного уменьшения смертности от меланомы и других солидных опухолей, не увеличивая риск немеланомного рака кожи, свойственного повышенному ультрафиолетовому излучению. Однако, полиморфизмы гена витамин D-рецептора, наблюдаемые в различных исследованиях, могут уменьшать пользу от витамина D у некоторых пациентов. [80], [81], [82]

Витамин D и фиброз кожи

В исследовании Zhang и др. [83] обнаружили угнетение витамином D нормальных фибробластов кожи и келоидных фибробластов и предположили потенциальную терапевтическую роль при келоидах. Топические аналоги витамина D - общепринятый метод лечения при кольцевидной склеродермии и склероатрофическом лихене вследствие их действия на иммунорегуляцию, пролиферацию фибробластов, синтез коллагена и функцию эндотелиоцитов. [84] Супрессия T-лимфоцитов кальципотреином, приводящая к сниженной секреции IL-2, может также объяснить его благоприятное воздействие при кольцевидной склеродермии. [85], [86]

Tay [87] наблюдал 5-летнего ребенка с кольцевидной склеродермией с улучшением от применения мази кальципотриола два раза в день с ночной окклюзией в течение 9 месяцев. Hulshof и др., [88] сообщил об улучшении подвижности суставов и растяжимости кожи у трех пациентов с генерализованной кольцевидной склеродермией после 3-7 месяцев лечения с 0.50-0.75 мг перорального кальцитриола ежедневно без каких-либо неблагоприятных эффектов, которые сохранялась даже после 1-2 лет с момента прекращения терапии.

Обоснование лечения склероатрофического лихена, особенно его экстрагенитальных проявлений, витамином D похоже на обоснование его использования при кольцевидной склеродермии, хотя точный механизм действия еще не определен. [89]

Витамин D и инфекции

Peacocke и др., [90] сообщили о единственном случае, демонстрирующем ассоциацию дефицита витамина D с десквамативным воспалительным вагинитом и разрешением выделений из влагалища при возвращении циркулирующих концентраций витамина D к нормальному референсному диапазону. Низкие уровни витамина D также ассоциировались с бактериальным вагинозом. [91]

Витамин D и туберкулез

Длительное наблюдение за улучшением туберкулеза под воздействием солнечного света не было случайностью. Индукция антимикробных пептидов, главным образом кателицидинов витамином D может способствовать его благоприятному воздействию против микобактерий туберкулеза. Сокращение популяции жизнеспособных бактерий было продемонстрировано при обработке зараженных макрофагов дигидроксихолекальциферолом. [2] Yuk и др. показали, что LL-37, индуцируемый физиологическими уровнями витамина D, стимулирует доступ и киллинг M. tuberculosis даже в аутофагосомах. [92] Это объясняет низкие сывороточные уровни витамина D у пациентов с текущей или предшествующей инфекцией M. tuberculosis. При сочетании противотуберкулезной терапии с витамином D отмечается более высокая степень клинического улучшения, чем без него. [2]

Использование кальциферола для лечения lupus vulgaris относится к 1940-м годам. Серия случаев из Англии, Франции, Бельгии и других стран показала превосходный лечебный эффект кальциферола на lupus vulgaris, не вызывая особой токсичности. [93] Nnoham and Clarke [94] провели систематический обзор и метаанализ для изучения ассоциации между низким сывороточным уровнем витамина D и риском активного туберкулеза у людей. Из семи наблюдательных исследований, опубликованных между 1980 и июлем 2006 и найденных через Medline, включенных в этот систематический обзор, заключили, что низкие сывороточные уровни витамина D связаны с более высоким риском активного туберкулеза.

Витамин D и аутоиммунные болезни

Есть различные отчеты о полиморфизмах рецептора витамина D, связанных с повышенным риском различных аутоиммунных заболеваний, таких, как тиреоидит Хашимото, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), первичный  билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, болезнь Аддисона, витилиго, целиакия, сахарный диабет типа 1 и рассеянный склероз. [95], Однако эти отчеты, главным образом, включают исследования in vitro и на животных, но с противоречивыми данными у людей. Несмотря на это, дотация витамина D была предложена для терапии аутоиммунных нарушений.

Другие менее характерные роли витамина D

Другие менее характерные роли витамина D были обобщены в Таблице 5.

Оценка новых аналогов витамина D

Учитывая пользу витамина D для здоровья, многочисленные клинические и лабораторные исследования идут полным ходом для разработки новых аналогов витамина D с лучшим клиническим профилем. Некоторые многообещающие экспериментальные комплексы: (1) аналоги, имеющие преобладание кожного метаболизма и демонстрирующие таким образом минимальную системную токсичность; аналоги витамина D, полученные комбинацией 20-метильной модификации с биологически интересными искусственными субъединицами боковой цепи или 2β-замещенные кальцитриолы являются многообещающими кандидатами; (2) аналоги с преобладающей кожной локализацией и без системных побочных эффектов и (3) аналоги с преимущественным воздействием на ткани-мишени и с минимальными эффектами на метаболизм кальция. Это может быть достигнуто путем разработки молекулы, показывающей вариабельную аффинность к рецепторам витамина D и ядерным кофакторам, включающим ретиноид X рецептор α (RXRα).

Витамин D в индийском сценарии  

Есть ошибочное мнение, что дефицит витамина D является редкостью в Индии. Доступные данные в опубликованной литературе показывают дефицит витамина D во всех возрастных группах и у обоих полов по всей стране. [107], [108]

Дефицит витамина D считается существующим при сывороточном уровне 25(ОH)D менее 20 нг/мл, недостаточность - при уровне между 20 и 30 нг/мл, и достаточное количество при уровне более 30 нг/мл. [108] Это определение используется при большинстве исследований в Индии. На концентрацию в сыворотке 25(ОH)D могут влиять такие переменные, как возраст, пол, пубертатный статус, широта, сезон, раса и этническая принадлежность. [108]

Кроме низкого диетического потребления, вызывающего дефицит витамина D, существует дефицит витамина D у людей, страдающих от печеночных, почечных и дерматологических нарушений, у алкоголиков и у страдающих от воспалительных ревматических заболеваний. Другие факторы, способствующие дефициту витамина D в Индии, это пищевые причуды и пищевые привычки, богатая клетчаткой диета, наследственные факторы (повышение 25(ОH)D-24-гидроксилазы, которая разрушает 25(ОH)D до неактивных метаболитов), увеличение времени, проводимого в закрытом помещении, повышенное загрязнение, культурные и традиционные привычки, такие как использование "паранджи" у мусульман и повторные и незапланированные беременности у пациентов с недостаточным питанием. [109]

Согласно Harinarayan и др., [110] такие факторы, как солнечный угол зенита, время суток, сезон года, количество озона, облачность, широты и высоты влияют на количество ультрафиолетовой B радиации в конкретном месте, что в свою очередь определяет объем кожного производства витамина D3. Эксперты организаций FAO/WAO [111] отмечают, что в большинстве районов мира между 42°N и 42°S широтами, богатых солнечным светом, отмечается адекватный кожный синтез витамина D. Кроме того, предполагается, что тридцать минут нахождения на солнце рук и лица без солнцезащитного крема, предпочтительно между 10:00 и 14:00 ежедневно достаточно, чтобы избежать дефицита витамина D.

Имея в виду огромную пользу для здоровья витамина D, рекомендации по обогащению продуктов питания, прием витамина D и достаточное потребление кальция для индийского населения должны быть сформулированы и осуществлены. Поскольку недостаточность витамина D и дефицит легко предотвратимы, текущие рекомендации приема 1-1.5 г диетического кальция и 2000 МЕ витамина D в день в диете должны быть соблюдены, чтобы избежать дефицита витамина D. [110]

Таблица 6 обобщает роль витамина D при различных заболеваниях кожи. Помимо роли витамина D в профилактике рахита и других заболеваний костей, интересные факты раскрыты в отношении витамина D и других системных заболеваний во многих исследованиях, предпринимаемых для обнаружения его других потенциальных преимуществ, хотя данные все еще противоречивые и недостаточны для каких-то клинических рекомендаций. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения стимулирующих здоровье эффектов витамина D в организме человека.