Введение

Воздействие лекарственных препаратов увеличилось в связи с демографическими сдвигами, связанными с более высокой заболеваемостью населения. Наряду с этим явлением, наблюдается рост побочных реакций от препаратов. Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) является редким, острым и угрожающим жизни заболеванием кожи и слизистых оболочек,  как правило, связанным с использованием лекарственных препаратов. Согласно последним данным ТЭН рассматривается как наиболее тяжелая форма среди тяжелых эпидермолитических неблагоприятных кожных реакций на лекарства, которые включают синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и промежуточное между ними состояние ССД-ТЭН. ТЭН является следствием обширной гибели кератиноцитов, что приводит к поражению значительных участков кожи с образованием пузырей и последующим отторжением кожи в связи с повреждением дермально-эпидермального соединения. Обширная гибель клеток также приводит к отслойке слизистых оболочек и появлению характерных для ТЭН симптомов, которые включают высокую температуру, поражение слизистых оболочек, боли различной интенсивности - от умеренной до сильной, тревогу и астению. Хотя патогенез ТЭН остается не вполне понятным, в этой области медицины в последние годы наблюдается значительный прогресс. Клиническая классификация имеет важное значение для лучшего понимания этого расстройства и идентификации генетической восприимчивости к определенным препаратам и осуществления первых превентивных мер генетического скрининга для отдельных групп пациентов и групп препаратов. Данный обзор призван осветить последние данные по ТЭН, взгляды на патогенез и иммунопатологию.

История и эпидемиология

Первое описание ТЭН сделано шотландским дерматологом Аланом Лайеллом в 1956 году. Это тяжелое заболевание кожи, известное как синдром Лайелла, было изначально описано как токсическая сыпь, очень напоминающая тяжелый ожог кожи и было названо доктором Лайеллом  некролизом. Он также описал вовлечение слизистых оболочек, как части синдрома. С появлением после первоначальной публикации Лайелла описаний новых случаев ТЭН стало ясно, что он  связан с воздействием отдельных лекарственных препаратов. ТЭН является редким заболеванием, с ежегодной частотой приблизительно 0,4-1,2 случаев на 1 миллион населения. Повышают риск ССД и ТЭН региональные различия в структуре отпускаемых по рецепту лекарств, генетический фон населения, в т.ч. особенности антигена HLA и метаболизирующих ферментов, сопутствующая онкопатология, частота лучевой терапии, а также распространенность некоторых инфекционных заболеваний,  таких как ВИЧ.

Клинические особенности

Основным симптомам ТЭН, как правило, предшествуют неспецифические симптомы, такие как лихорадка, жжение в глазах и дискомфорт при глотании, длящиеся от нескольких часов до нескольких дней. Характерно, что кожные повреждения появляются сначала в предгрудинной области, а также в области лица, ладоней и подошв. Поражение слизистых оболочек происходит у более чем 90% больных, в основном ротовой полости, гениталий и / или глаз. В некоторых случаях также могут вовлекаться дыхательная система и желудочно - кишечный тракт.  Поражения представлены эритемой и эрозиями. Поражение глаз встречается часто. Ранние кожные повреждения часто представлены багровыми, эритематозными пятнами без или с незначительной инфильтрацией. Во время болезни поражения быстро прогрессируют и трансформируются в пузыри с напряженной покрышкой. По мере  прогрессирования заболевания образуются обширные участки отслойки эпидермиса. Степень вовлеченности кожи является очень важным прогностическим фактором и  определяется в том числе по наличию некроза, пузырей, эрозий или отслойки кожи (положительный симптом Никольского).  Bastuji Garin с соавторами была предложена классификация для ССД и ТЭН в зависимости от площади поражения кожи:

• Поражение 1-10% кожного покрова расценивается как ССД;
• Поражение 11-30% соответствует переходному состоянию ССД - ТЭН
• Поражение свыше 30% поверхности тела должно расцениваться как ТЭН

Кроме того, чтобы предсказать риск смерти у пациентов ТЭН, был предложен  индекс тяжести заболевания в баллах (SCORTEN).

После заживления кожи при ССД и ТЭН часто сохраняются кожные осложнения, такие как  кожная гипер- и гипопигментация (62,5% случаев), дистрофия ногтей (37,5% случаев), а также глазные осложнения (50% случаев).

В большинстве случаев ТЭН связан с предшествующим использованием лекарственных препаратов. Действительно, на предшествующее воздействие лекарств указывают более чем 95% пациентов с ТЭН, а тесная связь между оральными препаратами и возникновением кожных проявлений наблюдается в 80% случаев. Как вероятные триггеры ТЭН были идентифицированы приблизительно 100 соединений, к наиболее частым из которых относятся аллопуринол, антибиотики, нестероидные противовоспалительные и противосудорожные препараты. 

Патогенез

На сегодня точные молекулярные и клеточные механизмы, приводящие к развитию ССД / ТЭН могут быть объяснены лишь частично. Считается, что иммунный ответ направлен на комплекс «антигенный препарат-ткань хозяина». Существующее научное мнение, предлагающее три различные гипотезы относительно формирования антигенного комплекса: 1) ковалентное связывание лекарственного средства с пептидом клеточной поверхности (концепция «гаптен / прогаптен»); 2) нековалентное, прямое взаимодействие препарата с определенным главным комплексом гистосовместимости (МНС) аллотипа класса I (пи понятие); и 3) прямое взаимодействие с препаратом МНС I (концепция измененного пептида). Во - первых, хорошо известная модель «гаптен / прогаптен» гораздо менее вероятна. Тем не менее, два оставшихся понятия свидетельствуют в пользу конкретных HLA - фенотипов. Согласно последним двум гипотезам, фармакологический агент, служащий в качестве аллергена будет непосредственно связываться со специфическими молекулами HLA и / или Т - клеточных рецепторов без предварительной обработки с помощью антиген-представляющих клеток. В случае концепции пи, простое фармакологическое взаимодействие некоторых лекарств с иммунными рецепторами было бы достаточно, чтобы вызвать реакцию повышенной чувствительности лекарственного средства. Кроме того, недавние публикации показали, что HLA-пептид репертуар может быть изменен путем абакавира и карбамазепина, что приводит к усилению пептидной презентации и повышенной реакционной способности (модель аутоиммунного пептидного изменения). Кроме того, было высказано предположение, что ССД может быть вызван с помощью прямого взаимодействия между карбамазепином и HLA-B * 1502 . Тем не менее, определение конкретных HLA аллелей, связанных с препаратами, которые сильно увеличивают вероятность развития ССД или ТЭН усиливает гипотезу о генетической восприимчивости пациентов к TEN, поддерживая концепцию HLA-ограниченного представления препаратов. Этот вывод имеет клиническое значение для скрининга на HLA-B * 1502 аллеля у азиатских пациентов, позволяющий до приема препарата идентифицировать лиц с повышенным риском развития серьезных эпидермолитических неблагоприятных кожных реакций на лекарственные средства, например , в случае карбамазепин-индуцированного ССД или ТЭН.  В результате воздействия Fas-L развитивается гранулизин-опосредованный апоптоз и / или аннексин-зависимый некроптоз кератиноцитов с последующим эпидермальным некролизом и отслойкой эпидермиса. Это указывает на то, что нарушение баланса между провоспалительными и иммуномодулирующими механизмами может критически определить клинический исход при кожном воспалении. Интересно отметить , что клетки Th17 были обнаружены наряду с CD8 ⁺ Т - клеток в блистерной жидкости ССД / ТЭН пациентов, но не у больных с основной эритемой (ЭММ). CD8 ⁺ Т - клетки являются источником IL-17, который представляет собой цитокин, который способствует скоплению нейтрофилов. Вовлечение кожи самонаведения клеток Th17 в ССД / ТЭН подсказывается наблюдаемого снижения на периферии при обработке, связанных с улучшением болезни. Последние данные свидетельствуют о том , что Th17 клетки могут изменять фенотип и трансформироваться в регуляторные Т - клетки.  Таким образом, уменьшение клеток Th17 у пациентов при разрешении ССД / ТЭН может сопровождаться одновременным повышением регуляторных Т - клеток. Эту гипотезу следует изучить в будущих исследованиях. Нейтропения при ССД/ТЭН, как правило, ассоциируется с более высокой смертностью.

Лечение

Быстрое гистологическое исследование,  включая непосредственный анализ иммунофлюоресценции биопсированной кожи, имеет первостепенное значение в диагностике ССД/ ТЭН, так как это помогает исключить диагнозы, которые могут имитировать ТЭН клинически. Должны быть исключены буллезные аутоиммунные заболевания, фиксированная токсидермия (FDE), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и синдром стафилококковой обожженной кожи (SSSS) ( таблица 1 ). Подозреваемый препарат следует немедленно отменить, а поддерживающая терапия должна быть обеспечена в отделении ожоговой или интенсивной терапии. Однако достоверных данных об эффективных терапевтических возможностях недостаточно, а  контролируемые клинические испытания, четко указывающие на преимущества отдельных методов лечения, отсутствуют. Некоторые описанные случаи и серии случаев указывают на преимущество циклоспорина, циклофосфамида, N-ацетилцистеина, антагонистов ФНО-α (например , этанерцепт и инфликсимаб), системных кортикостероидов (импульсный метод лечения кортикостероидами), талидомида, плазмафереза и внутривенного иммуноглобулина (IVIG). Для пациентов с ТЭН рекомендуется раннее введение высоких доз IVIGs (≤2 г / кг), хотя механизм его действия остается неясным. Согласно результатам недавнего мета-анализа, внутривенный иммуноглобулин в дозах ≤2 г / кг значительно снижает смертность у пациентов с ССД или ТЭН.  В качестве альтернативы превосходную эффективность для лечения ТЭН в недавнем исследовании  показал циклоспорин. Однако, так как поддерживающие данные для каждого метода лечения в отношении снижения смертности при ТЭН являются весьма противоречивыми, еще предстоит получить дополнительные доказательства, основанные на многоцентровых, рандомизированных, контролируемых клинических испытаниях.

Таблица 1.

Диагностический алгоритм для пациентов с подозрением на тяжелые побочные реакции на лекарства со стороны кожи.

• AGEP-острый генерализованный экзантематозный пустулез; 
• DRESS-синдром-реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системной реакцией (синдром гиперчувствительности на противосудорожные препараты); 
• MPR-папулезная сыпь; 
• ССД-синдром Стивенса-Джонсона; 
• ТЭН-токсический эпидермальный некролиз.

Аллергологическая диагностика

Аллергологическая диагностика  проводится с целью идентификации триггера и включает в себя кожные пробы (накожное тестирование), тесты in vitro (тест трансформации лимфоцитов-LTTS), а также производство анализов на определение цитокинов, индуцированных препаратами (например , связанный с ферментом иммуноспот - ELISpot). Кожные тесты хотя и безопасны для пациентов с  ТЭН, но их специфичность и чувствительность достаточно низкие.  Barbaud и др. проводили кожное тестирование для выявления триггера заболевания у 17 пациентов с ССД и / или ТЭН. Положительные тесты наблюдались только у 24% этих пациентов. Что касается испытаний in vitro, следует отметить, что тест трансформации лимфоцитов не является стандартной процедурой и лишь демонстрирует пролиферацию лимфоцитов в присутствии различных соединений. Тем не менее, тест трансформации лимфоцитов у больных с ССД/ ТЭН показывает низкую чувствительность, даже если выполняется высококвалифицированным персоналом. 

Вывод 

Со времени впервые описанного доктором Лайеллом ТЭН, он остается  болезнью с высокой, около 30%, летальностью. Существует неудовлетворенная потребность в более детальном изучении патофизиологии TEN, что затрудняется редкостью этого заболевания, а также отсутствием соответствующих мышиных моделей. Кроме того, еще предстоит установить эффективные терапевтические возможности, подтвержденные рандомизированными контролируемыми исследованиями. Наиболее важной терапевтической мерой до сих пор остается быстрое выявление и отмена причинного лекарственного средства в дополнение к поддерживающей терапии. Тем не менее, это может быть сложной задачей у больных, получающих несколько лекарственных препаратов. Аллергологическая диагностика дополнительно осложняется отсутствием безопасных методов испытаний с высокой чувствительностью и специфичностью.