Введение

Структура населения в Германии, а также в остальных странах Европейского союза (ЕС), претерпевает значительные изменения на протяжении многих лет. В 1990 году около 15% населения Германии составляли лица в возрасте 65 лет и старше. К2011 году эта цифра была уже 21% . Процент людей старше 65 лет является самым высоким из всех стран ЕС. Это демографическое изменение является результатом постоянно низкого уровня рождаемости, наряду с увеличением продолжительности жизни.

Нередко пожилые пациенты одновременно страдают несколькими заболеваниями, в связи с чем могут принимать несколько лекарств. Данная полифармакотерапия создает для лечащего врача проблемы в лечении из-за сложных взаимодействий между различными препаратами и непредсказуемости побочных эффектов.  В больницах общего профиля количество пациентов, пострадавших от побочных эффектов препаратов составляет около 5%, в то время как в гериатрических клиниках их количество составляет 10-15% .

Эта тенденция проявляется и в дерматологии, где также наблюдается рост числа пожилых пациентов. Целью данной работы является освещение стратегии системной дерматологической терапии у пациентов пожилого возраста, учитывая физиологические изменения, которые происходят в пожилом возрасте.

Причина нежелательных лекарственных эффектов

У пожилых больных для правильного дозирования необходимо учитывать возрастные изменения фармакокинетики и фармакодинамики различных препаратов.  Ухудшение зрения и слуха среди пожилых людей может также поставить под угрозу их способность следовать инструкциям своего врача.  Одной из причин является то, что пожилые люди в значительной степени исключены из клинических исследований. Текущие руководящие принципы лечения, как правило, разработаны на основе исследований, проведенных на более молодых пациентах, которые имеют одно заболевание. Таким образом, результаты большинства исследований могут быть неприемлемыми для гериатрических больных. 

Поглощение, объем распределения и связывание с белками плазмы препаратов

Фармакокинетика определяется как сумма процессов, посредством которых препарат обрабатывается организмом. К ним относятся всасывание препарата, распределение, метаболизм и выведение.  За исключением замедления всасывания в желудочно-кишечном тракте, поглощение препаратов у гериатрических больных не отличается. Такие заболевания, как атрофический гастрит, а также предыдущие хирургические вмешательства на  желудочно-кишечном тракте, могут также значительно уменьшать резорбцию лекарств.

Объемы распределения у пожилых людей значительно отличаются от таковых у молодых людей, т.к. с возрастом отношение мышечной массы к жировой ткани уменьшается. Также с возрастом уменьшается и содержание воды в организме. Уменьшение объема внеклеточной жидкости приводит к уменьшению объема распределения водорастворимых веществ, таких как аминогликозиды или морфин. Более высокие концентрации лекарства в плазме приводят к увеличению их потенции, делая необходимыми у пожилых пациентов сниженные дозировки. Кроме того, увеличение жировой ткани означает повышенный объем распределения жирорастворимых веществ, таких как гидроксизин.  Липофильные препараты могут иметь длительные или остаточные эффекты у пожилых пациентов.  Поэтому дозы для таких препаратов следует также соответствующим образом корректировать.

В значительной степени на действие препарата влияет его способность связываться с белками плазмы. В пожилом возрасте, концентрация белков плазмы уменьшается.  Уровень альбумина может упасть на 10-12%. В результате уменьшается связывание препарата с белками плазмы, что приводит к увеличению свободно циркулирующих уровней препарата и, таким образом, к повышению его фармакологической активности.

Печеночный метаболизм

В пожилом возрасте уменьшается печеночный клиренс за счет уменьшения массы печени, печеночной циркуляции и активности печеночных ферментов.   Хорошо известным примером является цитохром Р450 фермента, который усваивает 80% всех препаратов, включая циклоспорин, статины и бета-блокаторы.  Снижение функции печени у гериатрических пациентов приводит к повышенной биодоступности. Это особенно верно для тех препаратов, которые подвержены значительному метаболизму в печени. Тем не менее, снижение функции печени играет значительно меньшую роль, чем возрастная потеря функции почек.

Почечная экскреция

Снижение функции почек, как часть нормального старения, вызвано уменьшением почечной циркуляции, снижением числа действующих клубочков и уменьшением трубчатой секреции.  Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) может снизиться примерно на 30% в возрасте от 30 до 80. Внешние факторы, такие как сахарный диабет, артериальная гипертензия и хроническое злоупотребление лекарствами (например, нестероидными противовоспалительными препаратами [НПВС]), может усугубить почечную недостаточность. Это очень важно помнить при назначении лекарств, которые устраняются почками и которые имеют узкий терапевтический индекс. Около 50% из наиболее часто назначаемых препаратов частично или полностью выводятся через почки, в т.ч. бета-лактамные антибиотики, противовирусные и противогрибковые препараты.

Уровни креатинина зависят от мышечной массы. Учитывая, что мышечная масса уменьшается с возрастом, пожилые и / или страдающие от недоедания пациенты могут иметь нормальный или только слегка повышенный уровень креатинина, несмотря на почечную недостаточность. Таким образом, использование обычных формул для расчета СКФ может привести к небольшому завышению функции почек у пожилых людей (особенно с СКФ более 60 мл / мин). Рекомендуемые варианты для оценки СКФ у пожилых пациентов с начальной почечной недостаточностью включают формулы, основанные на эндогенном маркере цистатина C.  У лиц очень преклонного возраста и у недоедающих пациентов должен контролироваться клиренс креатинина.

Изменения в центральной нервной системе

Пожилые люди особенно чувствительны к медикаментозным когнитивным нарушениям. В отличие от деменции, психические изменения, связанные с бредом, являются обратимыми. Риск бреда или другой психиатрической или парадоксальной реакции увеличивается у пожилых пациентов, особенно при использовании наркотических средств, бензодиазепинов, трициклических антидепрессантов, антигистаминных препаратов первого поколения и антихолинергических препаратов. О побочных эффектах со стороны центральной нервной системы у пожилых пациентов также сообщалось при использовании ципрофлоксацина и ацикловира. Эти препараты у пожилых следует назначать только после тщательного взвешивания соотношения пользы и риска.

Изменения в фармакодинамике

Фармакодинамика относится к биологическим эффектам лекарства в организме. Она описывает влияние фармацевтических препаратов на организм, в т.ч. соотношений доза-реакция, механизм действия, побочные эффекты, токсические эффекты, эффекты препарата на основе взаимодействия с рецепторами, а также влияние на ферментативную активность потенциал-зависимых ионных каналов и транспортных систем. Эти взаимодействия могут изменяться в пожилом возрасте. Таким образом, препараты могут быть слабее или сильнее без очевидного изменения в фармакокинетике.  Пожилые люди, как предполагается, обладают повышенной чувствительностью к определенным препаратам, включая бензодиазепины и опиаты. У пожилых людей стимуляторы бета-рецепторов не поднимают частоту сердечных сокращений так, как у более молодых пациентов, возможно, в связи с уменьшением числа бета-рецепторов. Тем не менее, пожилые люди более чувствительны к морфину и диазепаму. Первый может привести к угнетению дыхания, в то время как последний может иметь миотонолитический эффект с риском падения давления. 

Общие дерматологические препараты

Антигистаминные препараты

Большая группа агентов, известных как блокаторы рецепторов H1 могут быть разделены на два поколения на основе их липофильности и их способности проникать в ЦНС. Препараты первого поколения липофильны и могут проникать через гематоэнцефалический барьер головного мозга, оказывая седативный эффект. Учитывая их низкую специфичность к рецепторам H1, антигистаминные препараты первого поколения также имеют антихолинергические, антиадренергические и антисеротонинергические свойства. Побочные эффекты включают сухость во рту, тахикардию, мидриаз и мочевые или желудочно-кишечные расстройства. Препараты второго поколения менее липофильны и не проникают в ЦНС. Они не обладают седативным действием. С учетом их большей специфичности к Н1-рецепторам, они не вызывают антихолинергических побочных эффектов. Поскольку из-за антихолинергического эффекта антигистаминные первого поколения гидроксизин (Atarax®), клемастин (Tavegil®), и диметинден (Fenistil®) были связаны с понижением когнитивных функций у пожилых пациентов, они были включены в список потенциально неадекватных.  Вместо них пожилым пациентам рекомендуются седативные и снотворные средства, или неседативные антигистаминные препараты без антихолинергических свойств, такие как цетиризин, дезлоратадин и лоратадин. Их назначение оправдано у пожилых в том числе и из-за отсутствия взаимодействия с другими препаратами. Тем не менее, уменьшение дозировки цетиризина необходимо у пациентов с почечной недостаточностью. Дезлоратадин также следует использовать с осторожностью у больных с почечной недостаточностью. Нет необходимости изменять дозировку лоратадина у гериатрических пациентов или у пациентов с почечной недостаточностью. При назначении гидроксизина, клемастина или диметиндена необходим контроль за функцией ЦНС, печени и почек. При введении терфенадина или гидроксизина в комбинации с другими препаратами, которые могут удлинять интервал QT, важно помнить о риске опасных для жизни нарушений ритма сердца. При необходимости должно быть проведено исследование ЭКГ.

Дозировка сокращение для цетиризина в зависимости от функции почек

Иммунодепрессанты

Использование кортикостероидов связано с многочисленными побочными эффектами, особенно у пожилых пациентов. Наряду с их диабетогенным эффектом, увеличение катаболизма может привести к миопатии, атрофии кожи, катаракте, или остеопорозу. Перераспределение жира приводит к синдрому Кушинга. Соответствующие побочные эффекты длительного лечения кортикостероидами включают повышенный риск тромбоза, повышенное кровяное давление, обусловленное задержкой натрия и сокращение выработки слизи в желудочно-кишечном тракте. Существует более высокий риск язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, особенно при приеме вместе с  НПВП. В связи с ингибированием хемотаксиса и, следовательно, подавлением В-клеток и, особенно, функции Т-клеток, существует риск инфекционных осложнений. В пожилом возрасте, кортикостероиды следует назначать только после тщательного взвешивания соотношения пользы и риска.

Метотрексат (MTX) является антагонистом фолиевой кислоты, которая в основном используется для лечения тяжелого псориаза, особенно артропатического. У пожилых пациентов в связи с недостаточной функцией почек и печени, а также с уменьшением уровня фолиевой кислоты в организме  должны назначаться более низкие дозы.  Уменьшение почечной экскреции, особенно на фоне комбинированной терапии метотрексатом и НПВП, приводит к заметному увеличению токсичности. Токсические эффекты метотрексата повышаются при использовании в комбинации с котримоксазолом, пенициллином или другими цитостатиками, а также у пациентов с дефицитом фолиевой кислоты. MTX противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <60 мл / мин

Дозировка метотрексата в зависимости от функции почек 

Циклоспорин А - иммунодепрессант, который в основном действует путем ингибирования синтеза интерлейкина-2 и подавления клеточного иммунного ответа. В дерматологии, циклоспорин используется для лечения тяжелого вульгарного псориаза и атопического дерматита. Цитохром P450-зависимое окисление происходит в печени и препарат из организма выводится с желчью. Важно изменить дозировку циклоспорина А и хорошо понимать потенциальные взаимодействия, учитывая, что повышенные уровни связаны с повышенной нефротоксичностью и нейротоксичностью. Одним из возможных побочных эффектов является повышение кровяного давления. Препарат пожилым пациентам следует назначать в низких начальных дозах под контролем функции почек. Использование комбинации его с другими нефротоксическими препаратами, такими как аминогликозиды или амфотерицин, не рекомендуется. Комбинированная терапия с макролидами, итраконазолом, амфотерицином или антагонистами кальция увеличивает токсичность циклоспорина за счет ингибирования ферментов. Кроме того, у пожилых пациентов циклоспорин может привести к повышению уровня дигитоксина.

Дозировка для циклоспорина в зависимости от функции почек

Азатиоприн является цитотоксическим и иммуносупрессивным средством, которое в первую очередь ингибирует клеточный иммунный ответ. Он используется у пациентов с аутоиммунными заболеваниями кожи. Он метаболизируется в качестве пролекарства (через внутрипеченочную активацию) до 6-меркаптопурина. У пожилых пациентов с нарушениями функции почек, печени дозировка должна быть на нижнем уровне нормального диапазон.

Противовирусные препараты

Ацикловир является общим противовирусным препаратом, который используется для лечения простого герпеса и ветряной оспы.  Ацикловир выводится почками. Это может вызывать нефротоксичный эффект в связи с кристаллизацией в почечных канальцах. Учитывая частое нарушение функции почек у пожилых пациентов, должно быть обеспечено адекватное потребление жидкости. При внутривенном введении ацикловира, когда СКФ ≤ 50 мл / мин, интервал введения должен быть увеличен до 12 часов. При СКФ ≤ 25 мл / мин он должен быть увеличен до 24 часов. При СКФ <10 мл / мин следует вводить половину разовой дозы каждые 24 часа после гемодиализа. У пожилых пациентов  и при нарушении функции почек более высокие дозы связаны с большим риском неврологических побочных эффектов (например, головокружение, спутанность сознания, психотические симптомы и сонливость).

Общая информация о фармакотерапии в пожилом возрасте

Из-за нередкого наличия нескольких заболеваний у пожилых с использованием нескольких лекарств, лечение гериатрических пациентов является особой проблемой для врачей.  Следующие советы могут быть полезны при лечении пожилых пациентов :

1.                  Строгие показания для лечения с четкой целью лечения

До назначения любого препарата, врачи должны критически оценивать необходимость его использования, показания у пожилых пациентов и возможные альтернативы, которые имеют меньше побочных эффектов. При болевом синдроме в послеоперационном периоде, например, использование пакета со льдом может обеспечить адекватную аналгезию, что делает использование НПВС, которые имеют многочисленные побочные эффекты, ненужным. 

2.   Начинать лечение с низких начальных доз с постепенным увеличением при необходимости

В общем, для пожилых пациентов дозировка должна быть ниже, чем рекомендованная для взрослых доза. Можно начать с 50% от рекомендуемой дозировки, а затем постепенно увеличивать ее. Медленное увеличение дозы особенно важно для таких препаратов как метотрексат и аминогликозиды.

3.                  Необходим тщательный подбор дозировки при нарушении функции почек

Пожилые пациенты часто имеют нарушенную функцию почек, несмотря на наличие нормального уровня креатинина сыворотки. Почечная функция должна оцениваться на основе скорректированного по возрасту клиренса креатинина или путем измерения уровня креатинина в 24-часовом образце мочи. Около половины всех часто назначаемых препаратов выводятся через почки и требуют корректировки дозировки. Это может быть достигнуто путем уменьшения разовой дозы или увеличения интервала между приемами.

4.                    Пожилые пациенты часто имеют проблемы со слухом и зрением, которые могут серьезно ограничить общение между врачом и пациентом. В целях повышения соблюдения пациентом инструкций для приема препарата они должны быть напечатаны большим и разборчивым шрифтом. Врачи должны перепроверить, понимает ли пациент инструкцию и способен ли следовать ей. 

5.                  Текущий контроль эффективности препарата и соблюдение нежелательных лекарственных эффектов

Учитывая, что пожилые пациенты часто лечатся у  нескольких врачей, список лекарств пациента необходимо регулярно контролировать в отношении новых лекарственных средств и потенциальных взаимодействий.

Заключение

Фармакотерапия у пожилых людей предъявляет особые требования к дерматологу в связи с наличием у пожилых сопутствующих заболеваний, более частого возникновения лекарственных взаимодействий и в связи с вопросами соблюдения назначений. Врачи должны стремиться сузить показания к фармакотерапии и четко установить определенные цели лечения, особенно, при назначении лекарственных средств с узким терапевтическим индексом. Начальная доза должна быть низкой  и увеличиваться затем постепенно. Кроме того, многие системные средства, используемые в дерматологии, требуют коррекции дозировок для пациентов с нарушенной функцией почек. Планирование лечения и критическая оценка предписанных лекарств могут значительно снизить риск побочных эффектов.