Введение

Диагноз хронической крапивницы устанавливается в случаях ежедневного или почти ежедневного возобновления волдырей и зуда на коже на протяжении 6 и более недель. Это изнуряющее состояние кожи с разной продолжительностью, как правило, несколько месяцев, а иногда и десятилетий, которым страдает до 1% от общей численности населения. Хроническая идиопатическая крапивница, определяемая как хроническая крапивница, возникающая без очевидной причины, составляет до 70% случаев. Хроническая крапивница может возникать как у детей, так и у взрослых, но у взрослых чаще. Женщины страдают в 2 раза чаще, чем мужчины. Течение хронической крапивницы может усугубляться под влиянием физических факторов, нестероидных противовоспалительных препаратов, алкоголя, стресса и пищевой аллергии. Хроническая крапивница может быть связана с различными аутоиммунными заболеваниями. Существует возможная связь со злокачественными опухолями, хотя данные противоречивы. Ни одна из теорий патогенеза хронической крапивницы не была полностью одобрена научным миром. Наиболее развитые гипотезы включают аутоиммунную теорию, теорию связанных гистамин-рилизинг-факторов и клеточную теорию дефектов. Делались попытки связать хроническую крапивницу с некоторыми хроническими инфекциями, в том числе с Helicobacter Pylori, гепатитом А и гепатитом С. Хроническим гастритом, вызываемым H. pylori , страдает две трети населения планеты и он является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека. Основными клиническими ассоциациями с H. pylori являются хронический  гастрит, язвенная болезнь и, реже, рак желудка и лимфомы. Последние данные показывают, что инфекция H. pylori играет роль в патогенезе различных заболеваний кожи. Известно, что хроническая крапивница иногда развивается на фоне инфекции H. pylori , но связь между крапивницей и H. pylori остается недоказанной.

Цель 

Целью данного исследования является определение распространенности инфекции H. pylori с помощью теста для качественного определения антигенов H. pylori в образцах фекалий у пациентов с хронической крапивницей и установление степени эффективности при хронической крапивнице эрадикации H. pylori .  

Материал и методы

Это исследование было одобрено этическим комитетом университета в Ардебиле. Это было проспективное исследование. Для исследования были отобраны 100 пациентов с хронической крапивницей, получавшие лечение в одной из иранских клиник в период с 2012 по 2013 год. В контрольную группу были включены 100 здоровых людей. Эти две группы были сопоставимы по возрасту и полу. С целью исключения влияние других, кроме  H. pylori , этиологических факторов, до лечения  было проведено физикальное обследование и проведены лабораторные тесты, такие как общий анализ клеток крови, функция почек и печени, уровень глюкозы, креатинина в крови, скорость оседания эритроцитов, определение антиядерных антител, анализы на комплемент и определение функции щитовидной железы. Пациенты должны были соответствовать следующим критериям:  продолжительность крапивницы не менее 6 недель; отсутствие причины крапивницы, не смотря на обширные лабораторные исследования;  наличие в анамнезе желудочно-кишечных симптомов; согласие на участие в исследовании. Критерии исключения включали:  использование антибиотиков, висмута, или ингибиторов протонной помпы в течение предшествующих исследованию 4 недель;  пациенты с предшествовавшей исследованию операцией на желудке; наличие серьезной сопутствующей патологии (например, декомпенсированный цирроз печени или уремия). Тест для качественного определения антигенов Helicobacter Pylori в образцах фекалий выполнялся в соответствии с инструкцией. До отбора проб пациенты подвергались анкетированию со сбором анамнеза и демографических данных. Все пациенты подписали форму информированного согласия и заявили о своей готовности разрешить использование их анонимных данных для научно-исследовательских целей.

Характеристики группы хронической крапивницы и контрольной группы

Пациенты, инфицированные H. pylori получали четверную терапию омепразолом (20 мг два раза в день), амоксициллином (1 гамма дважды в день), субцитратом висмута (240 мг два раза в день) и кларитромицином (500 мг два раза в день) в течение 2 недель. Пациенты наблюдались в течение всего 3-месячного исследования. Для оценки эффективности эрадикации повторное исследование кала на антигенH. pylori производилось через 6 недель после окончания анти H. pylori терапии. Эффективность воздействия эрадикационной терапии на хроническую крапивницу оценивалась через 3 месяца после лечения по трехбалльной шкале, т.е. полная ремиссия, частичная ремиссия (улучшение на 50% и более) и отсутствие эффекта..

Тест на наличие антигена H. pylori в кале

У каждого пациента собирали и хранили при -20 ° C до проведения анализа свежий образец кала. Тест (тест система производства GmbH, Германия) проводили в соответствии с рекомендациями производителя. В соответствии с инструкциями изготовителя использовалась соответствующая аппаратура (спектрофотометр, Avernest, Stat Fax 3200, США).

Результаты

В исследование были включены 200 пациентов, в т.ч.100 пациентов с хронической крапивницей и 100 человек контрольной группы. В обеих группах было 58% мужчин и 42% женщин. Средний возраст в группе больных был 37.64 ± 16.04 лет, а в контрольной группе - 37.55 ± 16.26 лет. Другие результаты в группе пациентов были астма (12,8%), аллергический ринит (14,3%), ангионевротический отек и (47,8%).  Все пациенты до обращения в клинику ранее получали лекарственную терапию, и у большинства из них (94,13%) использовалась комбинированная терапия. В группе хронической крапивницы H. pylori были инфицированы  36% пациентов, а в контрольной группе -23%. Различие в распространенности H. pylori в группах было статистически значимым (р = 0,044). В результате четверной терапии омепразолом, амоксициллином, субцитратом висмута и кларитромицином в течение 14 дней улучшение крапивницы отмечалось у 33 (91.67%) пациентов, у которых H. pylori была ликвидирована, а у 3 (8.33%) пациентов терапия не оказала эффекта на течение крапивницы несмотря на ликвидацию H. pylori . После 3-месячного клинического наблюдения за 33 успешно пролеченными пациентами стойкая ремиссия наблюдалась в  54,5% (у18 из 33) случаев, частичная ремиссия - в 18,2% (у 6 из33)случаев и не было  улучшения в 27,3% случаев (у 9 из 33). Другими словами, 72,7% (24 из 33) пациентов в результате проведенного лечения достигли полной или частичной  ремиссии крапивницы, а у 27,3% (9/33)пациентов  лечение было неэффективно.

Обсуждение

H. pylori является бактерией, обитающей в желудке, вызывающей одну из самых распространенных бактериальных инфекций у человека и являющейся причиной большинства случаев язвенной болезни. Для обнаружения присутствия H. pylori в желудке существует несколько тестов.  Среди неинвазивных диагностических тестов  тестопределения антигена H. pylori в кале (HpSAT) и дыхательный уреазный тест с мочевиной (UBT) имеют более высокую точность, чем серологические и мочевые тесты на антитела к H. pylori . Американской гастроэнтерологической ассоциацией для диагностики H. pylori инфекции у пациентов с диспепсией рекомендуется как HpSAT, так и UBT.  HpSAT имеет высокую чувствительность и специфичность, и используется для диагностики, а также мониторинга после лечения. Важность биопленки в патогенезе H. pylori инфекции изучена недостаточно. Многие исследователи предполагают, что она может быть причиной неудач в эрадикации  H. pylori и способствовать выживанию микроорганизмов, что приводит к рецидивам. Несмотря на то, что сигнальный путь Sonichedgehog (сокращенно Shh - сигнальный путь, по которому передается информация эмбриональным клеткам, необходимая для правильного их развития; с нарушением функционирования этого пути связывают возникновение злокачественных новообразований) играет основную роль в канцерогенезе желудка, его роль в возникновении гастрита, ассоциированного с H. pylori , неясна. Результаты некоторых исследований подтверждают гипотезу о причастности Shh сигнального пути к возникновениюH. pylori - ассоциированного гастрита. Предполагается связьH. pylori с различными заболеваниями, не связанными с желудочно-кишечным трактом, среди которых и кожные заболевания. Несколько исследований предполагают ассоциацию H. pylori со следующими дерматозами: синдром Свита, системный склероз, розацеа, псориаз, атопический дерматит, болезнь Бехчета, генерализованный зуд, узловатая почесуха, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, красный плоский лишай и афтозные язвы.  Возможная роль H. pylori в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) также рассматривается в растущем числе исследований. Связь между H. pylori инфекцией и функциональной диспепсией неясна, а  Целесообразностьэрадикационной терапии у таких пациентов остается спорной. Несколько исследований указывают на связь между H. pylori инфекцией и хронической крапивницей. Считается, что инфекция H. pylori увеличивает проницаемость слизистой желудка и, таким образом, увеличивает сенсибилизацию к аллергенам желудочно-кишечного тракта. Кроме того, при иммунном ответе на  H. pylori вырабатываются антитела, которые могут способствовать высвобождению гистамина в коже. При этом предполагается возможная роль IgE-содержащих клеток в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, хотя есть ограниченные свидетельства роли H. pylori -специфического IgE. Таким образом, предполагается привлекательная гипотеза, что у пациентов с крапивницей вырабатываются специфические антитела класса IgE против H. pylori , которая к сожалению, еще не подтверждена. Иммуномодуляторная рольH. pylori инфекции при хронической крапивнице является предметом интенсивных дискуссий. Это иммуномодуляция зависит не только от вирулентности H. pylori , но и от факторов окружающей среды. Предполагается, что иммунологическая стимуляция хронической инфекции может вызывать через медиаторы неспецифическое повышение чувствительности кожи к сосудистым агентам, повышающим проницаемость сосудов. Кроме того, были обнаружены IgG и IgA антитела к липопротеину 19-кДа, ассоциированному с Н. Pylori , играющему заметную роль в патогенезе хроническая крапивница. Ряд исследований, проведенных в различных странах, показали высокую распространенность H. pylori инфекции у больных хронической крапивницей с последующей клинической ремиссией после проведенной эрадикационной терапии H. pylori . В первом из этих исследований, еще в 1994 году, Kolibasova и др.  оценивали 21 пациента с хронической крапивницей и H. pylori инфекцией. Эрадикационная  терапия привела к ремиссии крапивницы в 95% случаев. Позже, Bohmeyer и др. в 1996 году, с помощью эндоскопии обнаружили H. pylori в слизистой оболочке желудка у 8 из 10 больных с хронической крапивницей; при этом поражения кожи исчезли в течение нескольких дней лечения амоксициллином и омепразолом.                                                                                                       

Ассоциация между хронической крапивницей и H. pylori инфекцией в литературе

В настоящем исследовании мы обнаружили, что показатель распространенности H. pylori инфекции среди пациентов с хронической крапивницей составил 36%. У 24 (72,7%) успешно пролеченных от инфекции H. pylori пациентов наступило излечение крапивницы, в то время как у 9 (27,3%) успешно пролеченных пациентов лечение оказалось безрезультатным. Wustlich и др. изучали 30 пациентов с хронической крапивницей и H. pylori инфекцией после терапии амоксициллином и омепразолом; успех или неуспех эрадикационной терапии оценивали с помощью дыхательного уреазного теста Эрадикация H. pylori инфекции была установлена у 80% пациентов. Через 6 месяцев они наблюдали улучшение или ремиссию крапивницы у 8 пациентов (26,7%). Однако исследование проводилось без контрольной группы и результаты сравнивались с литературными данными частоты спонтанной ремиссии крапивницы в 6%.  Hellmig и др.  считают, что нет никаких доказательств, что эрадикация H. pylori улучшает исход у пациентов с хронической крапивницей. Высокий уровень спонтанной ремиссии и сосуществование множественных очагов всегда будут заслонять оценку какой-либо конкретной антибактериальной терапии. В 2012 году, Ko?aci?ska-Flont и др.  сравнили титр анти- H. pylori антителIgG у 62 больных с хронической идиопатической крапивницей и оценивали эффект эрадикации H. pylori на крапивницу. Они пришли к выводу, что антихеликобактерная терапия не оказывала никакого эффекта на крапивницу у пациентов с антителами IgG к H. pylori и с жалобами со стороны желудка. В 2014 году Yoshimasu и др.  изучали влияние эрадикационной терапии крапивницы с высокими титрами антител IgG к  H. pylori . Они пришли к выводу, что, независимо от того, острая или хроническая крапивница, высокий титр антител к IgG к  H. pylori является показанием к эндоскопическому исследованию и эрадикационной терапия. Существует много доказательств того, что хроническая крапивница может быть связана с различными инфекциями, но рандомизированные контролируемые испытания отсутствуют.  При некоторых бактериальных инфекциях, таких как  Streptococcus, Mycoplasma pneumoniae, Borrelia  также может быть обнаружена связь с хронической крапивницей. И терапевтический эффект от амоксициллина и кларитромицина (два антибиотики широкого спектра действия) может быть обусловлен помимо H. pylori и с эрадикацией других бактерий, также связанных с хронической крапивницей. Для того, чтобы улучшить эффективность лечения и снизить риски побочных эффектов, необходим не только соответствующий выбор препарата, но и оптимальные дозы и длительность лечения. Как показали недавние исследования показали, аутоантитела IgG против IgE и / или его рецепторов Fc?RIα можно найти в сыворотках одной трети пациентов с идиопатической хронической крапивницей, и предпологается, что инфицирование H. pylori может вызвать производство патогенных антител, возможно, в связи с молекулярной мимикрией. Растущий объем данных свидетельствует о том, что 30-50% хронической крапивницы являются результатом аутоиммунного процесса с участием функциональных гистамин-рилизинг анти-Fc?RIα аутоантител или, реже, анти-IgE-аутоантител. Как только это происходит, производство антител может продолжаться даже после ликвидации H. pylori инфекции, чем и объясняется отсутствие клинического улучшения после эрадикации, имевшееся в некоторых исследованиях.

Выводы

H. pylori может играть определенную роль у некоторых пациентов с идиопатической хронической крапивницей. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что H. pylori инфекция должна быть включена в диагностический план пациентов с резистентной к обычной терапии хронической крапивницей, сочетающейся с патологией желудочно-кишечного тракта. Для диагностики H. pylori инфекции следует использовать тестопределения антигена H. pylori в кале (HpSAT) и дыхательный уреазный тест с мочевиной, содержащей меченные атомы углерода (UBT).