Введение

Данные о паранеопластических кожных синдромах (сравнительные и абсолютные), связанных с опухолевыми процессами являются одними из основных в дерматологической практике. Злокачественные новообразования выявляются в более чем у 95% больных с наличием маркеров этих заболеваний. Стоит иметь в виду, что паранеопластические изменения соотносятся не только с кожным процессом, но также могут быть результатом функциональных расстройств других органов. Патогенез паранеоплазий является  очень сложным, и зависит от функционального состояния иммунной системы (аутоиммунизации, дисфункции  полинуклеарных лейкоцитов) вместе с эндокринной системой (гормональные и метаболические нарушения). Знание клинических симптомов дерматозов, сочетающихся со злокачественными пролиферативными процессами облегчает диагностические и лечебные процедуры [1].

Мы хотели бы представить случай синдрома Свита (СС) для оценки паранеопластических кожных синдромов.

Случай из практики

67-летний пациент поступил в нашу клинику с поражением кожи туловища, лица и верхних конечностей с сопутствующей лихорадкой, артралгией и недомоганием. Изменения на коже появились за 4 дня до госпитализации, а недомогание с артралгией наблюдались в течение примерно 2 недель. Идиопатическая тромбоцитемия (за 3 месяца), артериальная гипертензия и ИБС установлено из анамнеза пациента. В связи с вышеупомянутыми хроническими заболеваниями пациент использовал периндоприл, бисопролол, аторвастатин, ацетилсалициловую кислоту. Из-за недомогания и лихорадки в течение 2 недель до госпитализации пациенту были назначены амоксициллин, азитромицин и парацетамол. Физикальное обследование при поступлении выявило артериальное давление 120/60 мм рт. ст., ЧСС 80/мин, температуру тела 37.5°С.

На общетерапевтическом обследовании пациента приоритетным было обследование системы кровообращения и дыхания, пальпировались подчелюстные лимфоузлы. При неврологическом обследовании патологии не выявлено.

Эритематозно-инфильтративные и эритематозно-отечные очаги были выявлены на коже спины, лица и тыльной поверхности кистей (Рис. 1А–Г). Лабораторные анализы показали лейкоцитоз 8,56*109/л, а в следующем исследовании 11.31*109/л с нейтрофильным лейкоцитозом 72.3% и 77,1%, тромбоцитозом 799*109/л и в следующем исследовании 821*109/л; скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 66/109 (после 1 и 2 ч), C-реактивного белка (СРБ) 91 мг/л и 145 мг/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) 71 ЕД/л. Опухолевые маркеры CEA, АFP, PSA в норме; и HBsAg, анти-HCV и анти-ЦМВ были отрицательными. р-ANCA, с-ANCA и АНА-антитела не обнаружены в сыворотке крови пациента. Микрореакция была также отрицательной.

Никаких отклонений от нормы не выявлено на УЗИ лимфоузлов и щитовидной железы. Врачом-гематологом был назначен тиклопидина гидрохлорид в дозе 250 мг, по 1 таб. 2 раза в день.

Биопсия кожи, взятая с высыпаний на спине, руках и лица, показала наличие плотных, обширных воспалительных инфильтратов в дерме, состоящих, в основном, из нейтрофиллов. Окончательный диагноз СС был  поставлен на основе результатов клинического осмотра и лабораторных тестов. Пациент получал преднизолон в суточной дозе 60 мг, метамизол (жаропонижающее) и дексаметазон местно. Общее состояние и температура тела нормализовались в течение нескольких часов после лечения. В ближайшие несколько дней, мы заметили улучшение состояния кожи.

Обсуждение

Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, также называемый синдромом Свита, впервые был описан Роберт Дуглас Свит в 1964 году как заболевание, характеризующееся лихорадкой, поражением кожи эритематозно-инфильтративного характера, лейкоцитозом с нейтрофильным лейкоцитозом и появлением плотных инфильтратов дермы за счет зрелых скопления нейтрофилов [2]. Очаги имеют склонность локализоваться на верхних конечностях, голове и шее, могут быть характерны некоторые разновидности, начиная от типичных отечных папул, часто сливающихся в бляшки до эритематозных пятен и пустулы. Реже встречаются везикулезные и буллезные поражения, которые чаще всего связаны с гематологическими злокачественными опухолями [3, 4]. Размер бляшек варьирует примерно от 1 см до 4 см в диаметре, заживают они обычно без рубцевания [5]. Заболевание может также иметь внекожные проявления, такие как острый стерильный артрит, артралгии, энцефалит, асептический менингит, синдром Гийена-Барре, блефарит, кератит, конъюнктивит, иридоциклит, ретинит, гломерулонефрит, панколит, гепатоспленомегалия, кардиомегалия, бронхиолит, афтозные поражения, волдыри и везикулы во рту, гиперплазия десен [3, 6, 7]. Наличие поражений во рту при СС часто ассоциируется с гематологическими нарушениями. СС имеет два возрастных пика возникновения: в младенчестве и зрелом возрасте [8]. Заболевание чаще встречается у женщин (Ж : М – 5 : 1), наиболее часто от 30 до 60 лет [5].

Этиология синдрома Свита до конца не ясна, хотя нарушения содержания цитокинов (высокие концентрации интерлейкинов 1α и 1β (ил-1α и ил-1β), ИЛ-2 вместе с интерферон γ (инф-γ) и нормальная концентрация ил-4) предполагают, что Тh1-лимфоциты играют важную роль в патогенезе дерматоза [3, 9-11]. Недавно нейтрофильные дерматозы были включены в группу аутоиммунных заболеваний, которые включают генетически обусловленные формы вследствие мутаций генов, регулирующих функции врожденного иммунного ответа [12]. Согласно Anzalone и Коэн, фоточувствительность, может играть роль в патогенезе СС [13].

Наиболее популярнми факторами, вызывающими СС являются: гиперплазия кроветворной ткани(обычно острый миелоидный лейкоз); новообразования органов мочеполовой системы, молочной железы, желудочно-кишечного тракта; инфекции верхних дыхательных путей (особенно стрептококковая) и пищеварительного тракта (бактерии рода сальмонелла, иерсинии); воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит); лекарственные препараты (противоэпилептические средства, пероральные контрацептивные препараты, фуросемид, миноциклин, ко-тримоксазол, третиноин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), пропилтиоурацил); беременность; вакцинация [5, 6, 14-16].

Считается также, что СС может сочетаться с  болезнью Бехчета, узловатой эритемой, ревматоидным артритом, саркоидозом, болезнью Грейвса, тиреоидитом Хашимото, болезнью Такаясу и меланомой кожи [6, 15-18]. В 2012 году, Diaz-Corpas и соавт. описал первый случай СС, индуцированного инфликсимабом у 51-летнего мужчины с псориатическим артритом. Симптомы появились после второго внутривенного вливания. Препарат был отменён, и никаких дальнейших рецидивов не наблюдалось [19]. В последнее время появились работы, описывающие бортезомиб-индуцированный СС [13].

В основе диагностики СС лежат критерии, предложенные Су и Лю [20] в 1986 г. с изменениями, внесенными Фон ден Дриша и соавт. в 1989-1990 годах [21]. Наличие двух больших критериев и двух из четырех малых критериев является обязательным для постановки диагноза СС.

Большие критерии: I) резкое появление болезненных эритематозных бляшек или узелков; II) гистопатологические доказательства плотных нейтрофильных инфильтратов без признаков лейкоцитокластического васкулита. Малые критерии: I) лихорадка свыше 38°С; II) ассоциация с сопутствующими гематологическими или висцеральными злокачественными новообразованиями, воспалительными заболеваниями или беременностью, или предшествующих заболеваний верхних дыхательных путей и желудочно-кишечные инфекции или вакцинация; III)хорошая реакция на лечение системными кортикостероидами или калия йодидом; IV)лабораторные изменения (три из четырех): СОЭ > 20 мм/ч; высокая концентрация C-РБ; лейкоцитоз > 8000 G/л, нейтрофилльный лейкоцитоз > 70%. Все большие (пункты 1 и 2) и 3 малых (2-4 баллов) критериев присутствовали у описываемого пациента.

Дифференциальный диагноз СС должен включать такие кожные заболевания, как мультиформная эритема, узловатая эритема, острая крапивница, возвышающаяся эритема, колдьцевидная гранулёма, лейкоцитокластический васкулит, узелковый периартериит, флегмоны, рожистое воспаление, кожные лимфомы, болезнь Бехчета, дерматомиозит, красная волчанка, гангренозная пиодермия, аллергический контактный дерматит [6].

Системные кортикостероиды являются “золотым стандартом” лечения СС, калия йодид или колхицин может также использоваться. Индометацин, клофазимин, циклоспорин A и сульфоны являются эффективными в лечении СС и в качестве второй линии терапии [6, 9, 22, 23]. При этом пациент должен получать терапию по основному заболеванию [4, 6]. Когда заболевание связано с инфекцией, например, вызванной стрептококками,иерсиньямив, лечение основной этой инфекции может привести к улучшению процесса [16]. Жаропонижающие препараты также целесообразны. Местная терапия имеет второстепенное значение, но в ранней стадии кортикостероиды и суспензии, содержащие цинк, могут быть эффективны [4]. В случае одиночного поражения кожи, актуально либо внутриочаговое применение кортикостероидов высокой силы или топических ингибиторов кальциневрина.

Терапия первой линии:

-         кортикостероиды:

- преднизолон 1 мг/кг/сут (30-60 мг) в течение 4-6 недель с кратностью дозы до 10 мг/сут; у некоторых пациентов может потребоваться 2-3 месяца лечения,

-метилпреднизолон внутривенно (до 1000 мг/день, от 3 до 5 дней);

-         иодид калия;

-по 300 мг 3 раза в день (суточная доза 900 мг) или в виде насыщенного раствора (1 г/мл воды) калия йодид (раствором Люголя);

-         колхицин:

-перорально в дозе 0,5 мг 3 раза в день (суточная доза-1,5 мг).

Терапия второй линии:

-         индометацин:

-150 мг/сут в течение 7 дней, затем 100 мг/сут в течение 14 дней, перорально;

-         клофазимин:

-200 мг/сут в течение 4 недель и затем 100 мг/сут в течение следующих 4 недель перорально;

-         циклоспорин А:

-начальная доза составляет от 2-4 мг/кг/день до 10 мг/кг/день перорально, начиная с 11-го дня доза должна быть уменьшена на 2 мг/кг/сутки каждые 2 дня и прекратить лечение на 21 день;

-         сульфоны:

-в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии,

-100-200 мг/день, перорально.

Другие системные препараты также были эффективны для лечения СС, такие как хлорамбуцил, циклофосфан, иммуноглобулин [24], интерферона-α [25], этретинат [26] и талидомид [27]. Yamuauchi и соавт. описано успешное лечение антагонистом фактора некроза опухоли (анти-ФНО-α) этанерцепт при рецидивирующем СС сосуществующим с ревматоидным артритом [28]. В другой работе, терапия этанерцептом была высоко эффективна при лечении артрита и СС, но на это потребовалось 6 месяцев для регресса кожного заболевания [29]. Rahier и соавт. сообщается о быстром регрессе кожных высыпаний при лечении инфликсимабом пациента с болезнью Крона и СС [30]. Анти-ФНО-α терапия очень эффективна, но её следует назначать с осторожностью, поскольку у некоторых пациентов с СС имеются злокачественные заболевания. Kluger и соавт. сообщается об эффективности антагониста рецептора анти-интерлейкин-1 (анакинра) в случае с  66-летним пациентом мужского пола, который страдал СС, рефрактерным к различным традиционными методами лечения в течение 5-лет [31].

Синдром Свита может рассматривается как доброкачественный дерматоз, который может разрешиться в течение недель или месяцев без какого-либо лечения [16]. Спонтанные ремиссии СС наблюдаются в некоторых случаях до сих пор [2, 32]. Рецидивы возникают примерно у 30% пациентов и возникают чаще у лиц с гематологическими расстройствами (около 50%) [5]. Длительная ремиссия является периодом течения между рецидивами данного дерматоза. У некоторых больных СС, у которых дерматоз связан с тонзиллитом, солидными опухолями или почечная недостаточностью, хирургическое вмешательство или нефрологическое лечение ляжет в основу разрешения дерматоза [33]. У пациентов с СС могут развиться осложнения, которые прямо или косвенно связаны с поражениями слизистых [6]. Из-за наличия сопутствующих заболеваний, последующее ведение пациента является важной частью процесса лечения и его результаты зависят от решения о дальнейшем ведении пациентов другими специалистами. Например, недавнее наблюдение пациента педиатрии показало дерматоз-связанную сердечную патологию у пациента – cutis laxa, после перенесённого СС.  [34].

Этиология заболевания до конца не изучена, широким спектром клинических выводов и терапевтических возможностей показано, что СС - это очень сложное заболевание, иногда трудно диагностируемое и требующее сотрудничества врачей различных специальностей.