Введение

С тех пор как он был впервые описан доктором Робертом Дугласом Свитом, первоначально известный как болезнь Гомма-Баттона (в отношении первых двух пациентов), синдром Свита, также называемый фебрильным нейтрофильным дерматозом, был зарегистрирован у сотен пациентов по всему миру (1). Нейтрофильные дерматозы представляют собой гетерогенную группу воспалительных кожных заболеваний, включающих синдром Свита, гангренозную пиодермию и субкорнеальный пустулезный дерматоз (2), причем первый из них наиболее актуален и ему посвящён настоящий обзор.

Цель данной статьи – провести обзор синдрома Свита, его клинических проявлений, определения, патогенеза, диагностики и ведения этого состояния. Для дерматологов очень важно знать различные аспекты синдрома Свита, а также его правильную диагностику, профилактику и лечение.

Определение

Клинически синдром Свита проявляется у пациентов, характерным нейтрофильным инфильтратом в верхней части дермы (3).

Синдром Свита может быть представлен одним из трех клинических типов: классический (или идиопатический) синдром Свита, ассоциированный со злокачественными новообразованиями синдром Свита или медикаментозный синдром Свита. Конкретные диагностические критерии были предложены Су и Лю (4), а затем пересмотрены и модифицированы фон ден Дришем (5).

Лабораторные изменения могут быть диагностическими критериями, такие как повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), повышенный уровень С-реактивного белка и лейкоцитоз.

Таблица 1.
Диагностические критерии синдрома Свита, включая классическую, лекарственно-индуцированную и ассоциированную со злокачественными новообразованиями формы.

Этиология

Синдром Свита – это воспалительное заболевание кожи, характеризующееся обширной нейтрофильной инфильтрацией эпидермиса и дермы. Для дерматолога понимание патофизиологии синдрома Свита имеет решающее значение для лечения.

Основные биологические механизмы, ответственные за этот кожный нейтрофильный дерматоз, остаются неустановленными. Однако ассоциация этого заболевания с инфекцией, аутоиммунными заболеваниями, новообразованиями и лекарственными препаратами предполагает особую гиперчувствительность, которая может быть опосредована цитокинами с последующей нейтрофильной инфильтрацией, вероятно, посредством активации интерлейкином (Ил)-1.

В качестве факторов, способствующих патогенезу этого синдрома, предложены циркулирующие аутоантитела, цитокины, дендритные клетки кожи, серотипы HLA, иммунные комплексы и лейкотаксические механизмы. Наличие IL-1, IL-2 и IFN-γ, но не IL-4, позволяет предположить, что Th1 могут играть определенную роль в патогенезе идиопатических разновидностей этого синдрома (6, 7). Маркеры воспалительных клеток, включая CD3, CD163, миелопероксидазу, металлопротеиназы и сосудистые эндотелиальные факторы роста, демонстрируют значительно более высокие значения в пораженной коже пациентов с синдромом Свита по сравнению с лицами без синдрома Свита или пациентами с другими нейтрофильными дерматозами (8).

Было также показано, что фоточувствительность может играть определенную роль в патогенезе синдрома Свита, хотя патомеханизм неизвестен, поскольку синдром Свита был экспериментально индуцирован фототестированием. Одна теория предполагает, что присутствует изоморфная реакция Кебнера; другой предложенный механизм связывает ультрафиолетовое излучение В с активацией нейтрофилов и эпидермальной продукцией фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-8 (10).

При синдроме Свита, ассоциированном со злокачественными новообразованиями, наиболее общепринятой теорией механизма патогенеза является гиперпродукция и неадекватная регуляция воспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) (11). Эта теория подтверждается случаями, когда пациенты с синдромом Свита получали G-CSF/GM-CSF, интерферон-γ и полностью трансретиноевую кислоту (ATRA) и впоследствии развивался синдром Свита (11).

Хотя нет последовательных доказательств генетической предрасположенности к синдрому Свита, более высокая частота HLA-Bw54 была зарегистрирована у японских пациентов с синдромом Свита (6). Однако анализ антигенов HLA в Кавказской популяции не выявил связи между этим синдромом и специфическими антигенами HLA-ABC (12).

Последние данные, основанные на экспериментальных моделях, свидетельствуют о том, что изменения в гене Ptpn6 может быть вовлечен в патогенез синдрома Свита (13) так как он кодирует, non-рецептор белка тирозин фосфатазы в Src гомологии области 2 (SH2), содержащий домен фосфатазы-1 (SHP-1). Нарушение функции Ptpn6 приводит к рецидивирующему отеку стопы, гнойному воспалению и нейтрофилии. Необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять этиологию этого заболевания.

Клинические проявления

Классический синдром Свита распространён по всему миру, обычно проявляясь у женщин среднего возраста с соотношением женщин и мужчин 4:1, отсутствием расового преобладания и рецидивирующим течением у трети пациентов (3).

Он представляет собой острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, характеризующийся совокупностью клинических симптомов, особенностей и патологических изменений, которые включают лихорадку, нейтрофилию, асимметрично распределенные болезненные эритематозные поражения кожи, состоящие из папул, узелков и бляшек, обычно поражающих лицо, шею и верхние конечности (Рис. 1).

Гистология выявляет характерный диффузный инфильтрат, преимущественно состоящий из зрелых нейтрофилов, обычно расположенных в верхней части дермы, который, как правило, быстро регрессирует после начала лечения (7). Описаны также атипичные поражения, характеризующиеся эритематозными бляшками, везикулами и буллезными поражениями (14).

Как правило, классический или идиопатический синдром Свита может быть связан с инфекцией, как правило, верхних дыхательных путей (стрептококковой) или желудочно-кишечного тракта (сальмонеллез и иерсиниоз), а также воспалительными заболеваниями кишечника (7). Это может также произойти во время беременности (15), возможно, связано с сосудистыми, клеточными, микробиологическими и иммунологическими изменениями, связанными с повышением уровня эстрогенов и прогестагена во время беременности (16). Симптомы и клинические проявления обычно быстро реагируют на фоне системной терапии кортикостероидами, и рецидив возникает у трети пациентов (7).

Синдром Свита, ассоциированный со злокачественными новообразованиями, был впервые описан Cohen et al (17).

В этом подтипе клинические проявления могут предшествовать, следовать или появляться одновременно с появлением новообразования у пациентов. Действительно, дерматоз может быть кожным предвестником либо недиагностированной висцеральной злокачественной опухоли у ранее не болевшего раком человека, либо неожиданного рецидива рака у онкологического больного.

Действительно, дерматоз может быть кожным предвестником либо недиагностированной висцеральной злокачественной опухоли у ранее не имевшего онкопатологии человека, либо неожиданного рецидива злокачественного новообразования у онкологического больного (11).

Примерно 21% пациентов с синдромом Свита имеют ассоциированную злокачественную опухоль; 85% из них связаны с гематологическими нарушениями, чаще всего с острым миелолейкозом (ОМЛ). Синдром Свита, ассоциированный со злокачественными новообразованиями, также был описан у пациентов с болезнью Ходжкина (18) и истинной полицитемией (19), а также у 15% пациентов с солидными опухолями, главным образом аденокарциномами молочной железы, мочеполового тракта и желудочно-кишечного тракта (20).

Внекожные проявления присутствуют у 50% пациентов с синдромом Свита, ассоциированным со злокачественными новообразованиями, и чаще обусловлены онкогематологическими заболеваниями, чем солидной опухолью. Поэтому важно поддерживать строгое наблюдение за этими пациентов, возможно, способствуя раннему выявлению и лечению сопутствующего злокачественного заболевания.

Синдром может возникать как паранеопластическое состояние, проявляясь как первый признак злокачественного новообразования или его рецидива, что обычно означает плохой прогноз (22), как это было отмечено в случаях миелодиспластического синдрома (МДС) (23).

Этот последний вариант синдрома Свита вызывает много споров в литературе, поскольку он был связан с аутоиммунными нарушениями и аномалиями в провоспалительных хемокинах, что приводит к увеличению случаев аутоиммунных заболеваний кожи, включая витилиго, алопецию, экзему, васкулит и гангренозную пиодермию (25).

Было также предложено провести анализ гена MEFV, ответственного за семейную средиземноморскую лихорадку, у пациентов с МДС, у которых отмечена нейтрофилия и устойчивая к антибиотикам высокая температура, или у пациентов с синдромом Свита, хотя требуются дополнительные доказательства.

Наконец, при медикаментозном синдроме Свита почти всегда существует временная связь между приемом лекарств и развитием симптомов. В 1996 году Уокер и Коэн описали диагностические критерии (табл.1) синдрома Свита, вызванного лекарственными препаратами (27).

Наиболее распространенным препаратом, вызывающим синдром Свита, является гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор. Некоторые противоопухолевые средства, включая ингибиторы протеосом транс-ретиноевой кислоты, гипометилирующие агенты, ингибиторы тирозинкиназы и леналидомид, являются потенциальными факторами развития синдрома Свита. В таблице 2 представлены 5 наиболее обширных сообщений о синдроме Свита, вызванном лекарственными препаратами, доступных в PubMed.

Таблица 2.
Топ-5 препаратов, связанных с развитием синдромоа Свита, определённых по данным отчетов о случаях заболевания, опубликованных на сайте PubMed.

Синдром Свита может избирательно поражать другие органы, такие как кости, мозг, ушные раковины, глаза, почки, кишечник, печень, сердце, легкие, полость рта, мышцы и селезенку, особенно когда он связан со злокачественным новообразованием, включая внекожные новообразования, которые составляют до 50% описанных случаев (7) или присутствует у пациентов с полиорганным поражением (28).

Легкие являются наиболее распространенным внекожным очагом; симптомы варьируются от признаков инфекции верхних дыхательных путей с гриппоподобными симптомами на ранних стадиях до острого респираторного дистресс-синдрома, а исследования демонстрируют диффузное помутнение или уплотнение по типу матового стекла. Рентгенологические изменения в легких включают наличие узловой, ретикулярной или пятнистой инфильтрации, с выпотом или без него (29). Бронхоальвеолярный лаваж характеризуется преобладанием нейтрофильных клеток с отрицательным культуральным исследованием (30).

У некоторых пациентов было подтверждено поражение легких на основании трансбронхиальной биопсии легких, характеризующееся интерстициальным воспалением, отеком и легким фиброзом, при котором большое количество нейтрофилов и иногда лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов инфильтрируют альвеолы (31).

Ранее сообщалось, что стеноз аорты, аортит, кардиомегалия, окклюзия коронарных артерий и инфильтрация миокарда нейтрофилами возникают у пациентов с поражением сердца (21).

Могут встречаться различные разновидности и атипичные случаи синдрома Свита. Нейтрофильный дерматоз кистей в настоящее время считается локализованной формой, способной распространяться на другие локализации и не всегда сопровождающейся лихорадкой и нейтрофилией (32).

Другой атипичной локализованной формой является нейтрофильный дерматоз на месте лимфедемы, который имеет более мягкое течение с меньшим количеством системных симптомов, меньшим количеством рецидивов и обычно хорошо реагирует на пероральные антибиотики, противовоспалительные препараты и местные кортикостероиды, хотя его этиопатогенез остается неизученным. Недавно Крошинский и соавт. описали некротизирующий синдром Свита, новый вариант нейтрофильных дерматозов, характеризующийся быстрым началом отечных, эритематозных кожных поражений с глубокой тканевой нейтрофильной инфильтрацией и некрозом мягких тканей при отсутствии инфекции, который имеет тенденцию быть циклическим с высокой заболеваемостью (34).

Некротизирующий синдром Свита может возникать как первое проявление ВИЧ-инфекции (35) или дерматомиозита (36) или в сочетании с воспалительными заболеваниями кишечника, болезнью Бехчета, рецидивирующим полихондритом, ревматоидным артритом или заболеваниями щитовидной железы, включая болезнь Грейвса и тиреоидит Хашимото (37).

У некоторых пациентов с классическим синдромом Свита симптомы поражения, в конечном итоге, разрешаются без какого-либо терапевтического вмешательства, в то время как у других симптомы и поражения могут сохраняться без лечения в течение недель или месяцев (7).

Более успешное лечение онкопатологии наблюдается после устранения, связанного с ним дерматоза у пациентов со злокачественным течением синдрома Свита (17). Точно так же прекращение приема лекарственных препаратов при синдроме Свита, вызванном этими препаратами, приводит к спонтанному улучшению и последующему разрешению (27).

Сообщения о летальных исходах синдрома Свита встречаются редко, поскольку он был описан как идиопатический синдром хронической системной воспалительной реакции (38). Рецидивы очень распространены, а ремиссия между эпизодами вариабельна, возникающая либо после спонтанной ремиссии, либо после индуцированного терапией клинического разрешения (2); поэтому крайне важно проводить последующее наблюдение.

Гистопатология

Гистопатологический анализ, выявляющий плотный и диффузный кожный нейтрофильный инфильтрат, важен для диагностики заболевания, поскольку дифференциальная диагностика синдрома Свита крайне важна.

Гистопатологические диагностические критерии включают наличие диффузного нейтрофильного инфильтрата в дерме, отек и фрагментацию ядер нейтрофилов (Рис. 2).

Преобладающими клетками, составляющими инфильтрат в дерме при кожных проявлениях синдрома Свита, являются зрелые нейтрофилы; однако эозинофилы наблюдались в пределах кожного инфильтрата при поражениях кожи некоторых пациентов как с классическим, так и с медикаментозным синдромом Свита. Иногда в воспалительном инфильтрате могут также присутствовать лимфоциты или гистиоциты (9, 39). Нейтрофильный инфильтрат может быть периваскулярным, что приводит к лейкоцитокластическому васкулиту (7, 40).

Признаками этой периваскулярной нейтрофильной инфильтрации, которые не всегда видны при гистопатологическом исследовании, являются воспалительный инфильтрат вокруг посткапиллярных венул с преобладанием нейтрофилов, ядерная пыль, экстравазация эритроцитов, отложение фибрина в стенках сосудов, некроз и образование гранулем (41).

Этот инфильтрат обычно локализуется в сосочковом слое и верхней части сетчатого слоя дермы; однако нейтрофилы также могут присутствовать в эпидермисе в виде нейтрофильного спонгиоза (42) или субкорнеальных пустул (5); инфильтрат также может распространяться в подкожную клетчатку, поражая дольки адипоцитов и/или перегородки, которые, как недавно сообщалось, связаны с миелоидными нарушениями (43).

Эта подкожная инфильтрация, называемая "подкожным синдромом Свита", может привести к нейтрофильному панникулиту в 38% случаев. Однако некроз адипоцитов явно отсутствует, хотя также может быть обнаружено большое количество нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и многоядерных гигантских клеток (44).

Наличие подкожного нейтрофильного воспаления в очагах синдрома Свита может быть более распространенным явлением у пациентов либо с сопутствующей онкогематологической патологией, либо с солидной опухолью.

Необычным гистопатологическим вариантом, который следует рассмотреть, является гистиоцитоидный синдром Свита. В этом варианте свежие поражения гистопатологически характеризуются воспалительным инфильтратом, состоящим в основном из клеток, которые могут быть ошибочно приняты гистиоцитами, тогда как на самом деле иммуногистохимические исследования показывают, что это незрелые нейтрофилы.

Эти проявления, вероятно, являются результатом высвобождения незрелых миелоидных клеток костным мозгом на ранних острых стадиях заболевания, и эти незрелые миелоидные клетки заменяются зрелыми нейтрофилами на более поздних стадиях развития заболевания. Гистопатологический дифференциальный диагноз должен проводиться с лейкемидами и другими воспалительными состояниями, характеризующимися гистиоцитами, интерстициально расположенными между коллагеновыми пучками дермы. Очаги поражения проявляют доброкачественное течение и быстро реагируют на низкие дозы пероральных кортикостероидов или нестероидных противовоспалительных препаратов (45).

В нескольких редких случаях МДС лимфоцитарные инфильтраты являлись характерной чертой синдрома Свита. Первоначально лимфоцитарные инфильтраты в этой подгруппе могли быть выявлены в биоптатах на раннем сроке заболевания, либо при синдроме дисгранулопоэза. Возможная связь между дисфункцией рецептора гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, ген которого расположен на псевдоаутосомной X-Y области, может существовать у больных МДС с исходно лимфоцитарным синдромом Свита.

Это могло бы объяснить преобладание мужского пола в этой подгруппе и могло бы установить первоначально лимфоцитарный синдром Свита как диагностически значимое патологическое образование для прогнозирования возникновения и даже прогноза течения МДС (46).

Все эти характеристики инфильтрата делают клинико-патологическую корреляцию существенной для подтверждения диагноза синдрома Свита.

Ведение пациентов

Ведение пациентов с синдромом Свита может быть выполнено в 3 этапа: оценка, обследование и лечение. Оценка включает в себя определение типа кожного поражения, наличие возможных внекожных участков и поиск сопутствующего заболевания. В каждом случае важно исключить наличие инфекции и иметь точный анамнез медикаментозной терапии. Кроме того, необходимо систематически проводить обследования на наличие гематологических заболеваний. Кроме того, рутинный или целенаправленный онкопоиск проводится в соответствии с возрастом и симптомами пациента. При отсутствии симптомов углубленный онкопоиск не оправдан.

Лабораторное обследование должно включать полный анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением тромбоцитов. Следует также провести оценку показателей острой фазы, включая скорость оседания эритроцитов или С-реактивный белок, биохимический анализ сыворотки крови для оценки функции печени и почек, а также анализ мочи. Возможно, также целесообразно провести определение антистрептолизина-о, ревматоидного фактора и функции щитовидной железы, поскольку стрептококковая инфекция, ревматоидный артрит и заболевания щитовидной железы имеют вероятную или достоверную связь с синдромом Свита (3).

Хотя наиболее устойчивыми лабораторными изменениями при синдроме Свита являются периферический лейкоцитоз с нейтрофилией и повышенная скорость оседания эритроцитов (7), они не всегда наблюдаются у всех пациентов с подтвержденным биопсией синдромом Свита (21). Например, у некоторых пациентов со злокачественным синдромом Свита могут наблюдаться анемия, нейтропения и/или аномальное количество тромбоцитов. Схема представлена на рис. 3.

Биопсия пораженной кожи для рутинной гистопатологической оценки является полезной для подтверждения клинически предполагаемого диагноза синдрома Свита. Панч-биопсия шириной 4 мм может быть выполнена в участке поражения кожи. Биопсия кожи должна выявлять признаки синдрома Свита, такие как диффузный воспалительный инфильтрат, состоящий из нейтрофилов в дерме, подкожно-жировой клетчатке или и то, и другое, что также может наблюдаться при кожных поражениях, вызванных инфекционным агентом.

Поэтому может быть также разумно проводить культуральное исследование пораженной ткани на предмет наличия бактериальных, грибковых, микобактериальных и, возможно, вирусных культур (3).

Если необходимо исключить внекожные проявления синдрома Свита, то в зависимости от предполагаемой локализации можно провести рентгенографию грудной клетки, спектроскопию, компьютерную аксиальную томографию, электроэнцефалограмму, магнитно-резонансную томографию и даже анализ спинномозговой жидкости.

Например, изменения в анализе мочи, такие как гематурия и протеинурия, могут наблюдаться у пациентов с поражением почек, а повышение уровня сывороточных ферментов печени может присутствовать у пациентов с синдромом Свита, связанным с поражением печени.

Плевральные выпоты и кортикостероидно-чувствительные культурально-отрицательные инфильтраты могут присутствовать на рентгенограммах грудной клетки у пациентов с синдромом Свита, у которых имеются внекожные проявления, вовлекающие легкие (47).

Рекомендации по первичному обследованию злокачественных новообразований у вновь диагностированных пациентов с синдромом Свита без предварительного диагноза онкопатологии были предложены Коэном и Курцроком в 1993 году (17). Их рекомендации основаны на новообразованиях, которые были одновременно или впоследствии обнаружены у ранее не страдавших онкопатологией пациентов с синдромом Свита, и на рекомендациях Американского онкологического общества по раннему выявлению рака у бессимптомных лиц (48).

Они рекомендовали изучить следующее: подробный анамнез; полное физическое обследование, включая исследование щитовидной железы, лимфатических узлов, полости рта и кожи, пальцевое ректальное исследование, исследование молочной железы, яичников и органов малого таза у женщин, а также исследование предстательной железы и яичек у мужчин; лабораторное исследование, включая уровень карциноэмбриональных антигенов, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами, PAP-тест у женщин, биохимический анализ сыворотки крови, исследование кала на скрытую кровь, анализ мочи и посев мочи; и другие скрининговые тесты, такие как рентгенограммы грудной клетки, забор эндометриальной ткани у женщин в менопаузе или женщин с аномальными маточными кровотечениями в анамнезе, терапия эстрогенами, неспособность овуляции, бесплодие или ожирение, а также сигмоидоскопия у пациентов старше 50 лет.

Коэн и Курцрок также предлагают проводить общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами каждые 6-12 месяцев, поскольку первоначальное появление связанных с дерматозом поражений кожи может предшествовать диагностике онкогематологической патологии, связанной с синдромом Свита, на целых 11 лет (3).

Поражения при синдроме Свита без какого-либо терапевтического вмешательства могут сохраняться в течение недель или месяцев, но в конечном итоге исчезают (2). При онкопатологии, связанной с синдромом Свита, ремиссия первой иногда сопровождается разрешением дерматологических проявлений. В случаях медикаментозного синдрома Свита улучшение и последующий регресс синдрома происходит после прекращения приема провоцирующего препарата (7).

Хотя нет никаких рекомендаций по лечению синдрома Свита, системные кортикостероиды являются первой линией лечения в большинстве случаев; пероральная терапия йодидом калия или колхицином у пациентов, которым кортикостероиды противопоказаны, также обычно приводит к быстрому разрешению симптомов и поражений при синдроме Свита (49). Кожные и внекожные проявления имеют тенденцию к улучшению в течение первых 72 часов после начала терапии (50).

Синдром Свита можно лечить первоначально системной терапией преднизоном или начальной дозой преднизона 30-60 мг/сут (0,5–1,5 мг/кг / сут) с последующим постепенным снижением (7, 51). При локализованных поражениях могут быть использованы высокоэффективные местные кортикостероиды или внутриочаговое введение кортикостероидов (7). Альтернативные методы лечения, такие как таблетки йодида калия (900 мг/сут) или раствор колхицина (1,5 мг/сут), также считаются препаратами первой линии.

Системная терапия второй линии включает индометацин (50-150 мг/сут), клофазимин (100-200 мг/сут), дапсон (100-200 мг/сут) и циклоспорин (2-4 мг/кг / сут) (7). Другие препараты, назначаемые для лечения, включают доксициклин, метронидазол, этретинат, хлорамбуцил, циклофосфамид, метотрексат, этанерцепт, инфликсимаб и талидомид. Недавно была опубликована эффективность блокаторов ИЛ-1, таких как анакинра, в рефрактерных случаях (52).

В заключение следует отметить, что синдром Свита – это сложное общее заболевание без чёткого расового различия в заболеваемости, которое чаще встречается у женщин среднего возраста. Хотя этиология синдрома Свита до конца не изучена, он имеет воспалительный компонент во всех 3 его разновидностях. Важно отметить, что этот синдром может быть первым проявлением злокачественной опухоли, поэтому каждый случай должен включать индивидуальное обследование. Кортикостероиды являются основным направлением лечения, так как рецидивы очень распространены.

Последующая тактика имеет решающее значение. Хотя в литературе нет единого мнения и рекомендации варьируются от простого мониторинга до последующего лечения, мы рекомендуем всегда быть хорошо информированным о состоянии пациентов.