Руководство по лечению атопического дерматита

Раздел 3. Лечение фототерапией и системными агентами

Введение

Несмотря на рецидивирующую природу, у большинства пациентов с AD  можно достичь клинического улучшения и контроля над заболеванием с помощью нефармакологических вмешательств (например, эмолентов), обычных топических методов лечения (в том числе кортикостероидов и ингибиторов кальциневрина), и, в случае необходимости, с помощью экологических и профессиональных изменений.  Фототерапия рекомендуется в качестве лечения острого и хронического AD  у детей и взрослых, после неэффективности мер, упомянутых выше.  Системные иммуномодулирующие средства показаны и рекомендуются при неэффективности всех перечисленных выше методлов, включая фототерапию.  Фототерапия и системный иммуномодуляторы могут также использоваться у пациентов,  медицинское, физическое и / или психологическое состояние которых сильно зависит от их заболевания кожи, которое может негативно влиять на работу, успеваемость в школе или межличностные отношения.  Несмотря на их частое использование в клинической практике, оральные антигистамины и системные антибактериальные препараты, могут  быть полезными только при конкретных обстоятельствах (описанных ниже), на основе  современных научных данных.

Светолечение

Использование световых волн в качестве медикаментозной терапии началось в 1890-х годах.  Впервые в 1925 году Goeckerman сообщил об использовании  широкополосного ультрафиолетового облучения  в сочетании с дегтем.  Десятилетия спустя, Морисон и др  заметили, что у пациентов с упорным течением AD наблюдалось  улучшение в солнечном климате, и с успехом стали использовать у таких пациентов пероральный псорален и УФ-излучение.  Их публикация считается началом использования фототерапии для лечения AD.

Эффективность

Многочисленные исследования свидетельствуют об эффективности фототерапии при AD.  Множественные формы светотерапии полезны для болезней и контроля симптомов, в том числе: естественный солнечный свет, узкополосная (NB) UVB, широкополосная BB-UVB, UVA, местный и системный псорален плюс UVA (ПУВА), UVA и UVB (UVAB), и Goeckerman  терапия.  Хотя было бы полезно, чтобы обозначить один или несколько видов фототерапии, как наиболее превосходящие все остальные, однако это невозможно, учитывая ограниченные испытания и отсутствие комплексных сравнительных исследований. Большинство исследований включают небольшие выборки, а параметры дозирования широко варьируют. Таким образом, нет методов, позволяющих  различать различные формы фототерапии в отношении эффективности, хотя естественный солнечный свет, вероятно, менее эффективен, чем искусственные источники света.  UVA фототерапия и UVAB фототерапия увеличивают риски побочных эффектов и UVAB имеет ограниченную доступность. NB-UVB, как правило, наиболее часто рекомендуется для лечения в связи с низким риском побочных эффектов, относительной эффективностью, доступностью и уровнем комфортности.

AD - атопический дерматит.

Способ применения и планирование

Частота процедур 3-5 раз в неделю

МЭД- минимальная эритемная  доза эритема; 

Фототерапия может быть использована в качестве монотерапии или в комбинации с эмолентами и топическими стероидами.  Использование фототерапии с топическими ингибиторами кальциневрина должно быть осторожным , а производители предлагают ограничение воздействия естественных и искусственных источников света при использовании этих топических  лекарств.  Использование светотерапии может уменьшить потребность в топических стероидах и местном применении иммуномодуляторов. Риски и выгоды, и прагматические проблемы (например, стоимость, доступность, соблюдение пациентом) следует учитывать при разработке оптимального курса лечения для пациента.

Побочные эффекты

Истинная частота неблагоприятных событий при фототерапии, неизвестна, но считается низкой. Большинство публикаций по побочным эффектампри фототерапии касается больных псориазом.  Различные формы фототерапии имеют различные профили риска, что врач должен принимать во внимание.   Чаще встречаются местная эритема и болезненность, зуд, жжение и покалывание. Менее распространенными последствиями светотерапии являются немеланомный рак кожи, меланома (особенно с использованием ПУВА),  лентиго, светочувствительные реакции, фолликулит, фотоонихолизис, реактивация вируса простого герпеса (ВПГ) и гипертрихоз лица. Образование катаракты является признанным побочным эффектом УФА терапии, а пероральный псорален при лечении UVA часто вызывает головную боль, тошноту и рвоту, и редко гепатотоксичность. Оральный псорален также увеличивает кожную и глазную светочувствительность в течение нескольких часов после приема препарата.

Применение у  детей

Несколько исследований сообщили о безопасном и эффективном использовании UVA и UVB фототерапии у детей и подростков.  Нет известных исследований, которые сообщают долгосрочные последствия использования фототерапии у детей с AD. О повышенном риске немеланомного  рака кожи было сообщено у детей, получающих ПУВА-терапию при псориазе.  NB-UVB 311-313 нм является безопасным и эффективным методом при ряде дерматозов у детей и часто рассматривается как первая линия из-за простоты управления и профиля безопасности по сравнению с ПУВА. 

Домашняя фототерапия

Наибольшим препятствием для более широкого использования фототерапии являются частые явки для процедур в офис. Домашняя фототерапия имеет преимущество, э\кономит время пациента. Тем не менее, нет никаких исследований на сегодняшний день, показывающих эффективность или безопасность домашней светотерапии для пациентов с AD.  Исследования  показали, что пациенты с псориазом, получавшие NB-UVB фототерапию дома, испытывали меньшее бремя лечения и рост удовлетворенности в сравнении в офисным лечением NB-UVB, в то время как эффективность  существенно не отличалась. Хотя это исследование не обобщается для пациентов с AD, аналогичные результаты можно было бы ожидать и при AD . Поэтому домашнюю фототерапия под руководством врача можно рассмотреть для пациентов, которые не могут получить фототерапию в условиях офиса.

Лазеры и экстракорпоральная фотохимиотерапия

Успешное применение ультрафиолетового света при AD привело к исследованию лазерных технологий. Различные лазерные методы, в том числе эксимерный, диодный, и импульсные лазеры на красителях, были проверены у пациентов с AD, с некоторым улучшением в таких симптомов, как зуд и уровень качества жизни.  Однако, учитывая очень ограниченное количество и качество докладов, лазеры не рекомендуются для лечения AD в настоящее время.

Экстракорпоральная фотохимиотерапия была использована у больных с генерализованным и эритродермическим AD.  Частота ответа отличалась среди пациентов, начиная от полной ремиссии и до отсутствия ответа. Учитывая этот недостаток последовательногой улучшения, экстракорпоральная фотохимиотерапия не рекомендуется для лечения AD.

Системные агенты

Системные иммуномодулирующие средства являются распространенным вариантом лечения хронических и / или тяжелых воспалительных заболеваний. Их использование в дерматологии является обычным для пузырных, гранулематозных дерматозов, и наиболее часто, при псориазе. Как уже говорилось ранее, эти агенты указаны и рекомендуются при AD для взрослых пациентов и детей, у которых топические препараты  и / или фототерапия не контролируют заболевание, или когда качество жизни существенно страдает. Есть только несколько исследований, сравнивающих различные методы системной терапии друг с другом. Таким образом, трудно определить относительную эффективность имеющихся вариантов. Преобладающая литературы посвящена циклоспорину, метотрексату (МТХ), микофенолятмофетилу (ММФ) и азатиоприну (АЗА), как используемым наиболее часто и являющимся более эффективными в лечении AD, в то время как другие агенты (ингибиторы лейкотриенов, пероральные ингибиторы кальциневрина) имеют ограниченные данные. Биологические препараты являются относительно новыми и отсутствие доступных данных не позволяет рекомендацию для использования при AD.  Применения системных кортикостероидов, хотя и часто используемых и показанных для временного подавления обострений AD , как правило, следует избегать из-за краткосрочных и долгосрочных побочных эффектов и общего неблагоприятного профиля риска и пользы. Короткие курсы оральных кортикостероидов могутт привести к атопическим вспышкам.

AD - атопический дерматит.

ОАК –общий анализ крови; Cr -креатинина; CSA- циклоспорина; ЧХГ -человеческий хорионический гонадотропин; K + -калий; Mg + -магний; МТХ- метотрексат;  TPMT- тиопурин метилтрансфераза.

GI- желудочно-кишечный тракт; MMF- Микофенолятмофетил; МТХ- метотрексат; НПВС- нестероидные противовоспалительные препараты; ПУВА- псорален плюс ультрафиолетовые; SSRI -селективный ингибитор обратного захвата серотонина; 

* Живые вакцины могут быть противопоказаны

Циклоспорин

Циклоспорин А (CSA) был обнаружен в 1970-х годах в качестве эффективного иммунодепрессанта, подавляющий Т-клетки и интерлейкин-2. Первоначально использовался в качестве подавляющего реакцию «трансплантат против хозяина» у реципиентов   трансплантатов.  Позже после доказанной эффективности при нескольких иммуноопосредованных кожных заболеваниях, в том числе и при псориазе, стал использоваться и в дерматологии. Для лечения резистентного AD CSA был впервые использован Аллен  в 1991 году.

CSA является эффективным методом лечения у пациентов с AD, не поддающимся обычному местному лечению. 

Эффективность

CSA является эффективным в лечении AD у большинства пациентов  со значительным снижением  активности заболевания в течение 2- 6 недель от начала лечения.  Например, описано рандомизированное исследование 46 пациентов с тяжелым AD, получавших CSA или плацебо.  У пациентов, получавших CSA наблюдалось среднее снижение общей оценки тяжести тела на 55%, по сравнению с увеличением на 4% у пациентов, принимавших плацебо. 

Способ применения и планирование

Дозировка CSA,  используемая для лечения AD,  значительно варьирует в пределах от 3 ??до 6 мг / кг / сут, стандартно 150 до 300 мг / сут у взрослых.  Сообщения свидетельствуют о том, что более высокие начальные дозы приводят к более быстрому сокращению площади поражения, улучшению качества жизни, снижению зуда и нормализации сна.  Начальная и поддерживающая дозы CSA должны быть основаны на нескольких факторах, в том числе тяжести заболевания пациента и других медицинских заболеваний. Хотя все лекарственные формы CSA эффективны при AD, состав микроэмульсии  продемонстрировал более быстрое начало действия и большую начальную эффективность относительно обычной формы в  двойном слепом перекрестном исследовании.  Модифицированная форма микроэмульсии CSA не биоэквивалентным немодифицированному  препарату (в оральных капсулах и растворе), и не должны использоваться как взаимозаменяемые.

Долгосрочная эффективность CSA для AD не может быть определена на основе современной литературе.  Данные о рецидиве после прекращения лечения CSA ограничены.   По достижении ремиссии или почти ремиссии CSA должен быть постепенно или сразу отменен с использованием в дальнейшем в качестве поддерживающей терапии эмолентов, местных средств, и / или фототерапии.

Суточная доза орального CSA принимается в  два приема в день.

Побочные эффекты и мониторинг

Профиль побочный эффект CSA хорошо известен.  Потенциальные побочные эффекты включают: инфекции, нефротоксичность, гипертензия, тремор, гипертрихоз, головная боль, гиперплазия десен, повышенный риск развития рака кожи и лимфомы. Таким образом, пациенты, получающие CSA должны контролироваться на  такие возможные последствия. Эти побочные эффекты могут происходить независимо от используемой суточной дозы.  Некоторые исследования показали более высокие уровни креатинина в сыворотке у пациентов, получавших изначально более высокие дозы, но они со временем снижались. 

Следует с осторожностью использовать CSA в сочетании с другими системными препаратами из-за возможного неблагоприятноговзаимодействия. 

Применение у детей

CSA является эффективным средством для лечения AD в педиатрической популяции.  Эффективными являются как непрерывные долгосрочные (до 12 месяцев), так и  прерывистые краткосрочные схемы применения (3-х или 6-месячные курсы).  Непрерывная схема связана с лучшей эффективностью и более устойчивым эффектом относительно прерывистой.  Режимы дозирования должны определяться на индивидуальной основе.  

Имуран (AZA)

AZA является аналогом  пурина, который ингибирует продукцию ДНК, тем самым влияя преимущественно на клетки с высоким уровнем пролиферации, такие как В- и Т-клетки. Наряду с  ревматоидным артритом и трансплантацией почек  AZA  также используется для лечения других воспалительных кожных и системных нарушений, в том числе и AD.

АЗА рекомендован в качестве системного агента для лечения резистентного AD. 

Эффективность

АЗА является эффективным в лечении AD.  Meggitt и  др сравнивали эффективность АЗА с плацебо при  умеренном и тяжелем AD.  После 12 недель, в АЗА-группе, получавшей лечение, отмечалось улучшение на 37относительно улучшения на 20% в группе  плацебо (разница 17%, 95% доверительный интервал 4.3-29). Точно так же, в публикации 2002 года Джонс и др обнаружили снижение SASSAD на 26% при снижении на 3% в группе плацебо. Эти данные показывают, что АЗА улучшает качество жизни, признаки и симптомы болезни, при использовании у пациентов с AD в качестве монотерапии.

Способ применения и планирование

Как и при  других системных препаратах, диапазон доз AZA при  AD является переменной величиной, при этом большинство исследований выбирают диапазон доз от 1 до 3 мг / кг / сут.  Является ли этот диапазон на основе имеющихся данных оптимальным для пациентов с AD, пока неизвестно. Данные дозы максимально приемлемы, т.к. при более высоких дозах у  значительного числа пациентов развивается невыносимая тошнота и рвота, что может послужить причиной  прекращения лечение.  Дозирование с помощью уровня активности тиопуринметилтрансферазы (TPMT) также может быть полезным.  По достижении полного или частичного эффекта AZA должен быть постепенно или сразу отменен с продолжением терапии эмолентами и местными топическими праепаратами в качестве поддерживающей терапии.   Комбинация с  фототерапией не рекомендуется из-за повышенного риска повреждения ДНК и возможного фотоканцерогенного эффекта, особенно при сочетании с UVA. 

АЗА в настоящее время доступен в США только в виде таблеток. Он может приниматься  один раз в день.

Побочные эффекты и мониторинг

Профиль побочный эффект АЗА хорошо известен и одинаков для пациентов с AD, как и для других пациентов с хроническими дерматозами. Тошнота, рвота и другие желудочно-кишечные (GI) симптомы (вздутие живота, отсутствие аппетита, судороги) являются общими.  Другие побочные эффекты включают: головную боль, реакции гиперчувствительности, повышение активности печеночных ферментов и лейкопению.  Эти потенциальные побочные эффекты должны быть приняты во внимание у отдельных пациентов, при тщательном сборе анамнеза, физическом обследовании и лабораторном мониторинге, проводимом по мере необходимости до и во время терапии. У некоторых пациентов, лечившихся по поводу других заболеваний и получавших одновременно большое количество лекарств, отмечается повышенный риск инфекций, лимфомы и развития немеланомного рака кожи. Однако нет никаких исследований на сегодняшний день, которые показывают такой риск для пациентов с AD, использующих долгосрочную терапию, хотя имеющиеся данные, как правило, ограничиваются несколькими годами.

Метаболизм AZA зависит от уровня TPMT.  Генетический полиморфизм TPMT активности связан с восприимчивостью пациента к AZA токсичности. У пациентов с низкой или отсутствующей активностью фермента создаются наибольшие предпосылки к токсичности от AZA.  Таким образом, перед началом терапии AZA настоятельно рекомендуется определение исходного уровеня TPMT.  Пациентам с низкой или отсутствующей активностью фермента TPMT назначать AZA не следует. Тестирование на ТПМТ может также повысить эффективность за счет предотвращения недокомпенсации у тех пациентов, которые имеют высокую ферментативную функцию. 

Применение у детей

Существуют публикации в поддержку использования AZA для лечения AD в педиатрической популяции. Использование AZA, как правило, рекомендуется у детей с резистентным AD или когда существует значительный психосоциальное влияние на пациента и семью.  Недостаточно данных, чтобы рекомендовать оптимальную дозу, длительность терапии или предсказать частоту рецидивов после прекращения. Тем не менее, наиболее распространенная дозировка - 2,5 мг / кг / сут, с возможной более высокой дозой до  4 мг / кг / день по сравнению с взрослой дозировкой (максимум 3 мг / кг / сут).  У  педиатрических больных уровни TPMT следует измерять в начале исследования, с повторным тестированием в случаях отсутствия ответа.  Опыт показывает, что дети с более высоким уровнем TPMT могут хуже реагировать на  лечение, но, возможно, имеют более высокий риск гепатотоксичности.  Точно так же, дети с более низким уровнем TPMT, могут иметь лучший клинический ответ на более низких дозах препарата, но могут иметь повышенный риск миелосупрессии.

Метотрексат

МТХ является метаболитом антифолатом и блокирует синтез ДНК, РНК и пуринов. Считается также, что он подавляет функцию Т-клеток. В настоящее время он одобрен FDA для лечения нескольких онкологических и воспалительных заболеваний, в том числе дерматологических заболеваний, таких как грибовидный микоз и псориаз. Он может применяться при AD. МТХ рекомендован в качестве системного агента для лечения резистентного AD. 

Эффективность

Истинная эффективность метотрексата в лечении рефрактерного AD неизвестна, так как есть несоответствие относительно методов исследования, дозирования и продолжительности терапии.  Исследование МТХ для лечения умеренного и тяжелого AD у взрослых продемонстрировало снижение активности заболевания на 52% от исходного уровня.   MTX хорошо переносится, и пациенты отметили улучшение сна и снижение зуда. Средняя активность заболевания оставалась на уровне 34% ниже базового уровня в конце периода наблюдения. Шрам и др.  использовали МТХ (10-22.5 мг / нед) или АЗА (1,5-2,5 мг / кг / сут) в течение 24-недельного периода. В итоге 12 недель терапии в группе МТХ и группа АЗА было статистически значимое клиническое улучшение (на  42% и 39%, соответственно). Побочных эффектов не наблюдалось и лекарства были признаны одинаково эффективными в лечении тяжелого AD.  Lyakhovitsky и др.   успешно вводили МТХ в низких дозах (10-25 мг в неделю) у 20 взрослых пациентов с AD, с улучшением индекса дерматологического уровня качества жизни и индекса SCORAD.  МТХ показал себя  безопасным, хорошо переносимым, и эффективным для борьбы с тяжелым AD препаратом.  Дополнительные рандомизированных контролируемых исследований оправданы для определения оптимального диапазона доз и величины ответа.

Способ применения и планирование

МТХ легко доступен в растворе (для внутримышечного и подкожного введения) и в форме  таблеток. Пациенты, как правило, предпочитают избегать инъекции препарата, но биодоступность лучше в инъекциях;  0,1 мл 25 мг / мл инъекционного раствора эквивалентен 2,5 мг оральных таблеток, что упрощает перевод пациента с одной формы на другую, когда это необходимо.  Тщательный лабораторный контроль настоятельно рекомендуется. МТХ, как правило, назначается у раз в неделю. Диапазон доз для МТХ у пациентов с AD находится между 7,5 и 25 мг в неделю.   Как и при  других системных лекарствах, дозировка должна быть адаптирована к конкретному пациенту для достижения и поддержания адекватного контроля заболевания. Среднее время достижения максимального эффекта в среднем 10 недель. После достижения эффекта  МТХ нужно снижать или прекращать, с поддержанием ремиссии с помощью эмолентов и топических средств и / или фототерапии. 

Побочные эффекты и мониторинг

Тошнота и другие симптомы могут наблюдаться при  пероральном приеме. Эти симптомы, как правило, утихают при переводе пациента на парентеральную терапию. Могут наблюдаться тяжелые побочные эффекты, в том числе подавление костного мозга и фиброз легких. Подавление костного мозга часто обратимо после снижения дозы метотрексата или прекращения.  Сообщается о риске развития рака кожи и лимфомы, хотя при некоторых случаях лимфом, возникающих во время лечения низкими дозами наблюдается их регресс при отмене препарата. Пневмосклероз может произойти при коротком или долгосрочном использовании препарата, например, у пациентов с легочными заболеваниями (например, астма, хронический кашель).  Такие больные до начала МТХ  должны быть консультированы пульмонологом. Необходима регистрация  кумулятивной дозы МТХ для мониторинга за печеночной токсичностью (в том числе для определения показаний к  биопсии печени).  в отличие от пациентов с AD, пациенты с псориазом, как правило, имеют больше сопутствующих заболеваний, включая ожирение, и в большей степени может практиковаться полипрагмазия, чем при AD. В 2009г. согласительная конференция по МТХ предложила разделить пациентов с псориазом, использующих МТХ на 2 группы: пациенты без факторов риска гепатотоксичности  и пациенты с факторами риска.  Эта группа экспертов советует у пациентов с низким риском гепатотоксичности вопрос о биопсии печени рассматривать после накопленной дозы от 3,5 до 4 г.  В Европе в качестве теста на фиброз печени используется тест на аминотерминальный пептид проколлагена 3 (как правило, не доступен в США), позволяющий уменьшить необходимость в частых биопсиях печени.  Фолиевая кислота рекомендуется для всех пациентов с AD, принимающих метотрексат, чтобы уменьшить вероятность гематологических и токсических эффектов.  В общем, эксперты предполагают 1 мг / сут, с возможным повышением дозы до 5 мг / сут, в зависимости от потребностей пациента. Пациенты могут пропускать прием фолатов в день приема метотрексата.

Применение у детей

Во время анализа литературы не было никаких данных об  использовании MTX у детей для лечения AD.  12-недельное исследование показало более медленное начало эффекта по сравнению с низкими дозами циклоспорина, но увеличивается время рецидива после отмены.  Многочисленные исследования, касающиеся его использования у педиатрических больных с псориазом демонстрируют, что МТХ безопасен, эффективен, и хорошо переносится.  Профиль побочных эффектов для детей у МТХ обычно включает в себя желудочно-кишечные симптомы, такие как стоматит, тошнота и рвота, но существуют и те же потенциальные риски у детей, как и у взрослых. Большинство побочных эффектов метотрексата обратимы при уменьшении дозы, изменении пути введения или изменении схемы дозирования.

Микофенолятмофетил

ММФ является иммунодепрессантом, который блокирует пути биосинтеза пурина клеток через ингибирование инозинмонофосфатдегидрогеназы.  ММФ избирательно поражает клетки и Т-клетки, как и другие клетки. Препарат обладает уникальным механизмом действия для лечения воспалительных заболеваний. Несмотря на то, что FDA одобрил его применение исключительно для профилактики  отторжения трансплантата, он может быть использован при  AD для резистентных случаев. 

Эффективность

Совокупные данные об использовании ММФ для лечения AD весьма разнообразны, но в целом показывают, что ММФ является альтернативой в терапии резистентного AD . Эффективность противоречива.  Haeck и др проводили лечение 55 взрослых пациентов с тяжелым AD, используя CSA в течение 6 недель, а затем перевели 24 из этих пациентов с CSA на ММФ в течение 30 недель.  В первые 10 недель использования ММФ, измерения SCORAD были лучше для пациентов, которые остались на CSA.  После этого, эффективность была равна в обеих группах, а побочные эффекты были сопоставимы. Это говорит о том, что первоначальная реакция на ММФ была медленней.  Клиническая ремиссия длилась дольше у пациентов, получавших ММФ по отношению к пациентам, получавшим  CSA.

Мюррей и Коэн  наблюдали  20 взрослых пациентов с умеренным и тяжелым AD, получавших ММФ.  У 17 пациентов (85%) соонаблюдалось улучшение болезни в течение первого месяца применения. 10 пациентов (50%) достигли разрешения болезни и смогли прекратить лечение.

Способ применения и планирование

Недостаточно данных для выработки рекомендаций в отношении оптимального дозирования ММФ или продолжительности терапии у пациентов с AD. Дозирование колеблется от 0,5 до 3 г / сут.  Частота рецидивов после отмены тоже неизвестна.

ММФ доступен в пероральной суспензии, капсулах и таблетках, и принимается  дважды в день.

Побочные эффекты и мониторинг

ММФ, как правило, хорошо переносится. Наиболее распространенные побочные эффекты - тошнота, рвота  и спазм. Эти симптомы можно уменьшить, если пациент принимает препарат с  энтеросолюбильным  покрытием. Развитие симптомов со стороны ЖКТ, наряду с головной болью и усталостью, не зависит от дозы.  Редко могут наблюдаться гематологические (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) и мочеполовые (учащенное мочеиспускание, дизурия) симптомы.  Существует теоретический риск повышенной восприимчивости к вирусным и бактериальным инфекциям при приеме ММФ, который отчетливо наблюдается у пациентов с трансплантацией органов. Степень этого риска у пациентов с AD неизвестна.  Как и у других иммуносупрессивных препаратов, имеется потенциальный риск кожной злокачественности и лимфом.

Применение у детей

ММФ следует рассматривать относительно безопасной альтернативой в системной терапии педиатрических больных с резистентным AD.  У пациентов в возрасте 2 лет и старше при монотерапии ММФ тяжелого AD не было зарегистрировано гематологических, печеночных или инфекционных осложнений.   Предложена  дозировка  у детей от 600 до 1200 мг / м ²  Это соответствует 40 -50 мг / кг / сут у детей раннего возраста и 30 - 40 мг / кг / сут у подростков. Не существует никаких долгосрочных профилей эффективности или безопасности, хотя наблюдалось использование ММФ у детей до 24 месяцев подряд  при AD без побочных  эффектов.

Интерферон гамма

Интерферон гамма (IFN-G) представляет собой цитокин- индуктор клеточного звена иммунитета с влиянием на врожденный и адаптивный иммунитет с расширением производства естественных клеток-киллеров. Он классифицируется фармакологически как биологический модификатор ответа, и FDA одобрен для лечения злокачественного остеопетроза.  IFN-G является умеренно и переменно эффективным при тяжелом AD в клинических испытаниях, однако может рассматриваться в качестве альтернативного лечения для резистентного AD у взрослых и детей, которые не отвечают на, или имеют противопоказания к другим системным методам лечения или фототерапии. 

Эффективность

Есть несколько исследований по IFN-G, демонстрирующие его эффективность в лечении AD. Одно рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое испытание опубликовано в 1993 году по сравнению 38 пациентов с АД, получавших ежедневные подкожные инъекции интерферона-G с 40 пациентами, получавшими инъекции плацебо в течение 12 недель.  Статистически значимые улучшения были обнаружены у пациентов, получавших ИФН-G по сравнению с плацебо в отношении эритемы, экскориаций и эрозий , а также конъюнктивита.  Чан и др. наблюдали эффект от  лечения ИФН-G у 41 пациента с помощью подкожных инъекций 3 раза в неделю в течение 12 недель, по сравнению с 10 пациентами, которые получали инъекции плацебо. 

Способ применения и планирование

Нет рекомендуемой оптимальной дозы IFN-G для лечения AD.  Дозы для FDA-одобренных показаний основаны на площади поверхности тела, у взрослых и детей, и, как правило, вводят 3 раза в неделю.

IFN-G доступен только в форме раствора для подкожной инъекции.

Побочные эффекты

При использовании IFN-G  были зарегистрированы побочные эффекты-усталость, лихорадка, тошнота, рвота, миалгия. 

Мониторинг

Рекомендуемый мониторинг для тех, кто принимает IFN-G при хроническом гранулематозном заболевании или остеопетрозе  включает общий анализ крови, серологическую оценку функции почек и печени, общий анализ мочи, которые повторяются каждые 3 месяца во время лечения.  Аналогичный мониторинг следует использовать у пациентов с AD, получающих ИФН-G.

Применение у детей

Нет конкретных рекомендаций, предназначенных для педиатрической популяции.

Системные стероиды

Кортикостероиды являются естественными продуктами надпочечников. Хотя системные стероиды используются для быстрого купирования обострений AD, необходима осторожность и ограничения в их использовании при AD.  Синдром отмены и увеличение тяжести AD - обычное явление после отмены системных стероидов. Таким образом, хотя временно эффективные, системные стероиды (пероральные или парентеральные) следует избегать у взрослых и детей с АД, поскольку потенциальные кратко- и долгосрочные побочные эффекты в основном перевешивают преимущества. Системные стероиды могут быть рассмотрены для краткосрочного использования в отдельных случаях.

Эффективность

В испытании, только у 1 из 27 пациентов,  получавшим  преднизолон была достигнута стойкая ремиссия, определяемая как улучшение более чем на 75% по SCORAD после 2 недель терапия оральным стероидом и 4-недельного периода наблюдения.  Системные стероиды не рекомендуются для постоянного или хронического прерывистого использования при  AD, но могут быть использованы при обострении в качестве кратковременной  переходной терапии при тяжелых, быстро прогрессирующих, или изнуряющих  случаях у взрослых и детей.

Способ применения и планирование

Наиболее часто используемыми препаратами системных стероидов у пациентов с AD являются преднизон, преднизолон, и триамцинолона ацетонид. Преднизон и преднизолон доступны в виде таблеток или пероральный растворов для энтерального введения, в то время как триамцинолона ацетонид доступен в виде суспензии для внутримышечного введения. Дозирование зависит от веса тела, но в качестве общего принципа используется в интервале 0,5 - 1,0 мг / кг.  Отмена препарата проводится постепенно чтобы избежать синдрома отмены. Независимо от графика снижения дозы, следует ожидать обострения.

Побочные эффекты

В кратко- и долгосрочном периоде побочные эффекты системных стероидов хорошо документированы. Вероятность нежелательных побочных эффектов у пациентов, получавших стероиды при  AD,  неизвестна, но, как полагают, похожа у пациентов с другой патологией, принимающих стероиды. Эти побочные эффекты включают в себя: гипертонию, нарушение толерантности к глюкозе, гастрит, увеличение веса, снижение плотности костной ткани, подавление функции коры  надпочечников, и эмоциональную лабильность. У детей может наблюдаться замедление роста.  Пациентам  при длительных курсах  может потребоваться антибиотикопрофилактика для подавления оппортунистических инфекций, препараты кальция и витамина D., и прививки по опережающему графику. Может наблюдаться синдром отмены с последующим более резистентным к терапии течением.  

Мониторинг

Больные при  длительной терапии системными стероидами нуждаются в  мониторинг артериального давления, офтальмологическом обследовании, тестировании подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, в оценке костной плотности (для взрослых), и измерении скорости  роста (для детей).

Применение у детей

Все потенциальные побочные эффекты системных стероидов у взрослых также могут наблюдаться у детей. Системные стероиды не рекомендуются для детей с АД, если они не требуются для управления сопутствующих состояний (например, приступов астмы), или назначаются в рамках краткосрочного перехода к нестероидным системным иммуномодулирующим агентам. 

Омализумаб

Существуют ограниченные данные для определения эффективности омализумаба в лечении AD.  Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование не показало клинического улучшения при AD с его использованием, несмотря на снижение уровня в сывороточного IgE. 

Топические ингибиторы кальциневрина

В топических формах для лечения AD доступны с доказанной эффективностью циклоспорин и пимекролимус.  В США  циклоспорин доступен в оральных капсулах и растворе для внутривенного введения для профилактики отторжения трансплантата.  Пимекролимус в настоящее время доступен только в топической форме. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать использование системных ингибиторов кальциневрина при AD. 

Другие препараты для системной терапии

Есть достаточно данных, чтобы сделать рекомендации для использования ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа, внутривенного иммуноглобулина, теофиллина, папаверина, или тимопентина при AD.

Антибактериальные препараты

Из-за нарушенного барьера кожи пациенты с AD предрасположены к вторичной бактериальной и вирусной инфекции, чаще всего к золотистому стафилококку и вирусу простого герпеса (ВПГ).  Хотя золотистый стафилококк можно культивировать из кожи  5% населения без дерматита, этот микроб выделен с кожи более чем 90% взрослых пациентов с AD.   Наличие гнойного экссудата и гнойничков расценивается как вторичная бактериальная инфекция при AD.  Реженаблюдается инфекция ВПГ, именуемая "герпетиформная экзема", требующая  срочной и адекватной терапии из-за нередкого тяжелого состояния таких больных.  Хотя использование системных антибиотиков в лечении неинфицированного AD не рекомендуется, они могут быть рекомендованы для использования у пациентов с клиническими признаками бактериальной инфекции. Антибиотики могут быть введены в дополнение к стандартному лечению, используемому при  AD, в том числе к одновременному применению топических  стероидов.  Аналогичным образом, системные противовирусные средства должны быть использованы при лечении герпетиформной экземе.

Эффективность

Количество колоний уменьшается у пациентов с AD, получавших топические или системные антибиотики, но возвращается на прежний уровень в течение нескольких дней до нескольких недель после отмены антибактериальных препаратов.  Кроме того, антигены стафилококков  могут сохраняться в течение длительного периода времени после ликвидации микробов и их неполное удаление может увеличить бактериальную резистентность у  ранее восприимчивых  к лечению штаммов. Таким образом, предлагается разумное использование антибиотиков, зарезервированых для бактериальных инфекций. Лечение герпетиформной экземы системными противовирусными  препаратами значительно изменило иход этого когда-то потенциально смертельного состояния. До внедрения в практику  ацикловира  от герпетиформной экземы умирало 10% -50%. Аронсон и др  в ретроспективном анализе 1331 детей констатировал, что ни одного случая смерти не произошло при герпетиформной экземе, когда эти пациенты получали системную противовирусную терапию. Длительность лечения при этом сокращалась при раннем начале противовирусной терапии.

Способ применения и планирование

Есть несколько антибиотиков, которые имеют антимикробные свойства против золотистого стафилококка с различными механизмами действия. Точно так же, в настоящее время существует несколько системных антивирусных препаратов для лечения ВПГ. Способ применения и планирование должно быть основано на профиле препаратов.

Побочные эффекты и мониторинг

Побочные эффекты от системных противомикробных препаратов, а также необходимость для лабораторного контроля, зависят от выбранного препарата и истории болезни пациента. 

Применение у детей

Нет конкретных рекомендаций, уникальных для педиатрической популяции.

Пероральные антигистамины

Белок гистамин секретируется тучными клетками и базофилами в качестве компонента ответа иммунной системы на презентацию антигена. Основной функцией гистамина является стимулирование кровеносных сосудов и нервов, сопровождающееся расширением сосудов и зудом. Пациенты с АД часто сообщают об упорном зуде, влияющем на качество их жизни.  Расчесывания не только усиливают зуд, но и в дальнейшем ставит под угрозу барьер кожи. Оральные антигистамины использовались  для подавления зуда у больных с AD в целях улучшения их качества жизни путем ингибирования этих сосудистых и неврологических эффектов, но нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать общее использование антигистаминных препаратов в рамках лечения AD.  Краткосрочное, прерывистое использование седативных антигистаминных препаратов может быть полезным при нарушении сна, но не должно  заменять топическую терапию при AD.

Эффективность

Кляйн и Кларк  проанализировали 16 рандомизированных контролируемых исследований различных размеров и пришли к выводу, что неседативные антигистаминные препараты безрезультатны в управлении AD, в то время как седативные могут улучшать качество сна. У 178 взрослых с AD потребовалась 4-кратная доза цетиризина (40 мг в день), чтобы значительно улучшить эритему, лихенизацию, ограничить площадь поражения и зуд.  Только удвоение рекомендуемой дозы (20 мг в день) улучшало зуд.  Эти результаты достигаются благодаря седативному эффекту, появляющемуся только после назначения двукратной дозы, что и рекомендуется использовать.  

Побочные эффекты и мониторинг

Побочные эффекты от системных антигистаминных препаратов известны и зависят от выбранного препарата и истории болезни пациента. Общие побочные эффекты включают нежелательную седацию (включая неседативные антигистамины) и антихолинергические симптомы (сухость во рту, затуманенное зрение, тахикардия).  Лабораторный мониторинг не требуется.  При отравлении антигистаминными  необходим контроль ЭКГ для оценки нарушения сердечного ритма. 

Применение у детей

Использование седативных антигистаминных препаратов у детей школьного возраста может негативно сказаться на успеваемости в школе из-за расстройства  внимания.