Руководство по атопическому дерматиту

Раздел 2. Местное лечение атопического дерматита

Немедикаментозные вмешательства

Увлажняющие средства

Ксероз является одной из кардинальных клинических особенностей атопического дерматита (AD) и приводит  к нарушению эпидермального барьера. Топические увлажнители используются для борьбы с ксерозом  и трансэпидермальной потерей  влаги с помощью традиционных агентов, содержащих различные количества смягчающих средств.  Они часто содержат воду, которая  оказывает  кратковременное увлажняющее воздействие, в то время как другие компоненты обеспечивают основные преимущества.   Смягчающие вещества (например, гликоль и глицерилстеарат, соевые стеролы) смазывают и смягчают кожу,  окклюзионные агенты (например, вазелин, диметикон, минеральное масло) образуют слой, чтобы замедлить испарение воды, в то время как увлажнители (например, глицерин, молочную кислоту, мочевину) привлекают  и удерживают воду.

Применение увлажняющих средств увеличивает гидратацию кожи.  Кроме того, ряд клинических испытаний показали, что они уменьшают симптомы и признаки AD , в том числе зуд, эритему, растрескивание и лихенификацию кожи. Таким образом, увлажнители могут сами способны снижать воспаление и тяжесть AD. Кроме того, их использование уменьшает количество рецептурных противовоспалительных препаратов, необходимых для борьбы с болезнями, как показано в 3 РКИ.  Эмоленты  могут быть основной первичной обработки  при легких формах заболевания  и должны быть частью схемы для средней и тяжелой степени болезни.  Они также являются важным компонентом лечения и профилактики обострений.  Поэтому эмоленты  - краеугольный камень в терапии AD и должны включаться в планы лечения.

AD-атопический дерматит.

AD -Атопический дерматит; TCI-топические ингибиторы кальциневрина; TCS- топические  кортикостероиды.

Существует нехватка систематических исследований, чтобы определить оптимальное количество или частоту применения увлажняющих.  Принято считать, что эмоленты необходимо применять таким образом, чтобы ксероз был минимальным. Традиционные увлажнители выцпускаются в форме кремов, мазей, масел, гелей, лосьонов. Некоторые эмоленты могут быть слишком жирными для некоторых пациентов с AD. Лосьоны имеют более высокое содержание воды, которая быстро испаряется, поэтому их не рекомендуется применять при  AD со значительным ксерозом.

Сравнительные испытания между конкретными увлажняющими средствами малочисленны, а опубликованные исследования до сих пор не продемонстрировали преимуществ какого-либо эмолента перед другим.  Таким образом, выбор увлажняющего агента в значительной степени зависит от индивидуального предпочтения. Идеальное средство должно быть безопасным, эффективным, недорогим.   

Использование купания, в том числе добавки

Купание может иметь различные эффекты на кожу, в зависимости от того, каким образом оно осуществляется. Купание в воде может увлажнять кожу и удалять корки, раздражающие вещества и аллергены, что может быть полезным для пациентов с AD.  Однако, при  испарении влаги с поверхности кожи происходит большая ее трансэпидермальная потеря.  Таким образом, применение эмолентов вскоре после купания необходимо для поддержания гидратации кожи. 

Хотя при опросах детей установлено, что большинство пациентов с AD отдают предпочтение душу, а не ваннам, нет никаких сравнительных исследований, доказывающих преимущества какой–либо из форм купания. Также нет ясности в отношении  оптимальной частоты и длительности купания. Тем не менее, как правило, рекомендуется  купание один раз в день.  Продолжительность должна быть ограничена 5-10 минутами с использованием теплой воды.  Если есть области значительно воспаленной кожи, необходима их экспозиция в воде  в  течение 20 минут с последующим немедленным применением топических кортикостероидов [TCS]).  Техника "замочить и намазать" может улучшить ответ в тех случаях, когда одного местного противовоспалительного лечения недостаточно. 

Ограниченное использование nonsoap моющих средств, которые нейтральны или с  низким рН, гипоаллергенны рекомендуется. Мыло состоит из поверхностно-активных веществ, которые взаимодействуют с белками и липидами рогового слоя, но таким образом, что вызывает повреждение, сухость кожи, и раздражение. Большинство сортов мыла имеют щелочную рН, тогда как нормальная рН кожи составляет от 4 до 5,5. Вместо этого для лучшей переносимости рекомендуется использовать nonsoap моющие средства, хотя это основано только на нескольких вспомогательных клинических исследованиях. 

Ни в одном РКИ не доказана клиническая польза смягчающих веществ, добавляемых в ванну. Таким образом, применение добавок в ванну не может быть рекомендовано. Использование кислой минеральной воды, для купания (бальнеотерапия) также имеет ограниченную поддержку доказательств.  Преимущества использования смягчающих воду средств перед использованием обычной воды также не было доказано.

Влажные обертывания

Влажные обертывания (WWT) являются одним из методов снижения тяжести AD, и часто используется при значительных обострениях и / или резистентных формах болезни. Это может выполняться в амбулаторных или стационарных условиях.  Обертывание можно носить от нескольких часов до 24 часов, в зависимости от переносимости пациентом. Большинство предлагает несколько дней использования, хотя несколько исследований продолжали WWT на срок до 2 недель. 

В 2 сравнительных испытаниях применение TCS и мокрых обертываний было более эффективным, чем использование только увлажняющих и обертываний.  Следует проявлять осторожность при применении высокопотентных кортикостероидов в сочетании с обертываниями, что увеличивает поглощение TCS и может привести к подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, особенно при использовании на больших площадях.   Два исследования показали, что этот риск может быть уменьшен за счет ограничения до одного раза в день обертываний или путем разбавления мощных TCS до 10% или даже 5% от их первоначальной концентрации.  Некоторые предпочитают использовать низко- и среднепотентные TCS вместо разведения. 

Топические  кортикостероиды

TCS используются в лечении AD у взрослых и детей и являются основой противовоспалительной терапии. Они действуют на различных иммунные клетки, в том числе Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги и дендритные клетки, мешая обработке антигена и подавляя высвобождение провоспалительных цитокинов. 

Эффективность

TCS используются для лечения AD в течение более 60 лет. Их эффективность была продемонстрирована в более чем 110 различных РКИ.    TCS используются как для купирования активного воспалительного заболевания, так и для профилактики рецидивов. 

AD- Атопический дерматит.

Дозировка

TCS сгруппированы в семь классов, от очень низкой / низкой потенции (VII) до очень высокой потенции (I) на основе анализов вазоконстрикции.  В таблице V приведены некоторые характерные примеры агентов, доступных в каждом классе. Существует нехватка исследований для изучения ряда  ТКС.  

Нет универсального стандарта для количества применения TCS, хотя предложенные методы включают использование взрослыми количества выдавленного из тюбика препарата, равное  участку  дистальной фаланги пальца, или примерно 0,5 г, на площади, равной 2 ладоням взрослых и следуя правилу «девятки. 

Дети иметь пропорционально большую площадь поверхности тела к весу, и в результате, имеют более высокую степень поглощения для того же самого количества применяемого топического препарата. Но во время значительного обострения допускается использование коротких курсов ТКС со средней или высокой потенцией, что целесообразно для быстрого контроля симптомов даже у детей.  Однако для долгосрочного применения рекомендуются наименее мощные кортикостероиды, что минимизирует риск побочных эффектов. Большая осторожность в отношении потенции ТКС необходима при лечении на тонких участках кожи (лицо, шея, кожные складки), где существует риск большего проникновения и высокая вероятность системной абсорбции. 

Частота применения

Большинство исследований по эффективности TCS признают применение два раза в день заявки. Это является наиболее распространенным в клинической практике. Тем не менее, есть основания предполагать, что применение один раз в день некоторых сильнодействующих кортикостероидов может быть столь же эффективным, как два раза в день.  Некоторые новые препараты используют один раз в день. 

Побочные эффекты и мониторинг

Частота побочных эффектов от TCS низка. Однако, большинство исследований не в состоянии выявить долгосрочные  возможные осложнения.  Кожные побочные эффекты включают пурпуру, телеангиэктазии, стрии, локальный гипертрихоз, акне или розацеа.  Наибольшую озабоченность вызывает атрофию кожи, которая может быть вызвана любым TCS. Риск атрофии возрастает при использовании окклюзии. Многие из этих побочных эффектов разрешаются после отмены TCS, но могут сохраняться несколько месяцев.  Проактивное применение TCS , когда препарат используется  дважды в неделю, не продемонстрировала эти неблагоприятные события в клинических испытаниях.

TCS при AD снижают колонизацию кожи золотистым стафилококком,  вероятно за счет уменьшения синтеза воспалительных цитокинов.  Существуют некоторые опасения, что TCS могут ухудшить процесс заживления ран и реэпителизацию. TCS или их ингредиенты могут вызывать аллергический контактный дерматит за счет  пропиленгликоля и консервантов.  Может наблюдаться тахифилаксия. Связь между TCS и развитием катаракты или глаукомы не ясна.  Тем не менее, ограничение их использования в периокулярных  областях может быть разумным.

TCS высокой и очень высокой потенции  могут вызывать системные побочные эффекты. Риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы является низким, но возрастает при длительном непрерывном использовании, особенно у больных, получающих кортикостероиды одновременно в других формах (при вдыхании через нос или перорально).  Как обсуждалось выше, дети более восприимчивы вследствие большего соотношения поверхности тела к весу. Существует также некоторое беспокойство для отрицательных эффектов на рост, хотя отчеты дали противоречивые выводы.   О гипергликемии и гипертонии сообщалось редко. 

Топические ингибиторы кальциневрина

Топические ингибиторы кальциневрина (TCI) являются второй очередью противовоспалительной терапии, введенными в 2000 году. Они блокируют производство провоспалительных цитокинов и медиаторов воспалительной реакции при AD. 

Эффективность

Два TCI доступны, топический циклоспорин мазь (0,03% и 0,1% активного вещества) и пимекролимус крем (1%-ный). Оба агента эффективны  в краткосрочной перспективе (3-12 недель) и долгосрочных (до 12 месяцев) исследованиях у взрослых и детей с активной болезнью.  Топический циклоспорин одобрен для умеренного и тяжелого AD, в то время как пимекролимус показан при легком и умеренном AD, и 6-недельные сравнительные исследования подтверждают больший эффект для такролимуса за этот период для всех степеней тяжести AD. 

Мета-анализ 25 РКИ показал, что такролимус 0,1%, столь же эффективен, как TCS гидрокортизона бутират 0,1%, в то время как такролимуса 0,03% менее эффективен, чем гидрокортизон бутират 0,1%, но более эффективен, чем гидрокортизона ацетат 1 %.  

AD-Атопический дерматит; TCI -актуальным ингибитор кальцинейрин.

Дозирование

В Соединенных Штатах TCI утверждены  как вторая линия терапии для краткосрочного и прерывистого хронического лечения AD у иммунокомпетентных лиц, которые не смогли адекватно отреагировать на другие топические средства, или когда эти средства противопоказаны. TCI имеют преимущество, т.к. не несут риск атрофии кожи, с небольшим отрицательным эффектом на синтез коллагена и толщины кожи.  

TCI имеют преимущества при  применении на чувствительных участках кожи, таких как лицо и складки кожи, где у TCS больший риск для побочных эффектов.  В 3-неделю РКИ такролимус 0,1% мази по сравнению с флутиказона 0,005% мази у взрослых с умеренным и тяжелым AD лица, показал более лучшие результаты.  

Клинические ситуации, в которых TCI могут быть эффективней, чем TCS

Циклоспорин 0,03% мазь и пимекролимус крем показаны для применения у лиц в возрасте 2 лет и старше, в то время как такролимус 0,1% мазь утверждена лишь у лиц старше 15 лет.  Однако данные клинических испытаний поддерживают безопасное и эффективное использование топического такролимуса 0,03% и пимекролимуса у детей в возрасте до 2 лет. 

Частота применения

TCI  используются два раза в день. Упреждающее  применение TCI по прерывистой  схеме 2 - 3 раза в неделю на  участки рецидивирующих высыпаний  показанос целью снижения частоты рецидивов. Описаны случаи профилактического применения TCI до 1 года без существенных побочных явлений.

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты- жжение в местах нанесения. Эти симптомы наблюдаются чаще, чем при TCS, но, как правило, уменьшаются после нескольких применений или при первоначальном предшествующем коротком периоде местного применения стероидов.  Пациенты должны быть информированы о таких побочных эффектов, чтобы избежать преждевременного прекращения лечения. Есть разрозненные сообщения об аллергическом контактном дерматите и розацеа, как гранулематозной реакции, вызванной TCI.

TCI противопоказаны во время острых инфекций кожи.   Редкие случаи злокачественных новообразований (например, рак кожи и лимфома) были зарегистрированы у  пациентов , использовавших TCI, хотя причинно-следственная связь не установлена.  В нескольких исследованиях, в том числе большом с участием 293 253 пациентов, отмечен повышенный риск лимфомы, что коррелирует с тяжестью AD, но не с использованием TCI.  В целом, TCI продемонстрировали хороший профиль безопасности на сегодняшний день при использовании в соответствии с рекомендациями, но продолжить оценку необходимо. 

Использование  TCI в комбинации с ТКС

TCI могут использоваться в комбинации с TCS несколькими способами. Целесообразно использование TCS до устранения признаков острого воспаления с последующим назначением TCI для долечивания и предотвращения рецидивов. Только несколько сравнительных испытаний официально протестировали TCS плюс TCI комбинацию, которая может быть использована последовательно или одновременно.   

Топические антимикробные и антисептические препараты

Атопические лица предрасположены к инфекциям кожи из-за скомпрометированного физического барьера в сочетании с пониженным местным  иммунитетом в связи со снижением производства антимикробных пептидов. Золотистый стафилококк, в частности, является частым виновником и колонизатором  кожи при AD.  Его присутствие, даже без явной инфекции, по-видимому, вызывает многочисленные воспалительные каскады, через токсины, которые действуют как суперантигены и экзогенные ингибиторы протеаз, которые в дальнейшем повреждают эпидермальный барьер и потенцируют проникновение аллергена.

Хотя добавление местного антибиотика к топическому стероиду уменьшает количество золотистого стафилококка  на коже, не было обнаружено улучшения результатов или тяжести заболевания по сравнению с монотерапией  стероидом.  Таким образом, топические противомикробные препараты не рекомендуются для лечения AD. Они могут вызывать контактный дерматит, и есть также опасения, что их использование может содействовать более широкой резистентности к противомикробным препаратам.

AD- атопический дерматит.

Топические антигистаминные препараты

Топические антигистаминные препараты были опробованы для лечения AD, но, к сожалению, показали низкую эффективность и не рекомендуются. Испытания топического доксепина продемонстрировали кратковременное уменьшение зуда в некоторых случаях, но без существенного снижения тяжести заболевания.  Лечение имеет местные побочные эффекты, в частности, язвы и жжение, а также может привести к седации.  Есть несколько сообщений об  аллергическом контактном дерматите от доксепина.   Широкое применение, использование на поврежденную кожу, и / или совместное использование с пероральным димедролом  не рекомендуют  из-за риска токсического психоза (например, галлюцинации, бред), в частности, у детей. 

Другие средства для местного применения

Топические производные каменноугольного дегтя использовались в течение многих лет в лечении воспалительных заболеваний кожи, в частности, псориаза. Есть, однако, очень мало испытаний каменноугольных препаратов и их эффективности в лечении AD. Munkvad исследовал препарат, предназначенный для косметических целей, и обнаружил, что он столь же эффективен, как 1% гидрокортизона ацетата крем при легком и умеренном AD.  При этом у  5 из 30 пациентов были зуд и болезненность. Однако этих данных недостаточно, чтобы дать рекомендацию относительно использования каменноугольных топических агентов. Недавнее исследование органотипических моделей кожи у пациентов с AD и контрольной нашел, что деготь активизирует рецепторы арилуглеводородного  пути сигнализации, что приводит к усилению дифференциации эпидермиса, повышает уровни филаггрина, и вызывает торможение крупного цитокинового пути (интерлейкин-4 / преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT) -6AD). 

Топические ингибиторы фосфодиэстеразы являются еще одним новым классом противовоспалительного лечения, но остаются доступными только в клинических испытаниях, также исключающих какие-либо рекомендации в пользу или против их использования в настоящее время.