Руководство по лечению кожных бородавок

Британской ассоциации дерматологов 2014 года

Терминология

Термин «бородавки» включает в себя все морфологические разновидности бородавок и может иногда быть использован по отношению к таким повреждениям, как себорейный кератоз или себорейные «бородавки», которые не вызываются ВПЧ-инфекцией. В данном руководстве термин «бородавки» применяется только к бородавкам, вызванным ВПЧ. 

Эпидемиология и течение заболевания

ВПЧ может передаваться от одного человека к другому при непосредственном контакте или через окружающую среду. Не известно точно, сколько времени вирус может сохраняться вне организма, но вирус бычьей папилломы, как полагают, может сохраняться в течение нескольких месяцев или, возможно, лет,  и то же самое может быть верным для ВПЧ. Бородавки являются распространенными заболеваниями кожи во всем мире. Инфекция распространена среди детей, но может возникнуть в любом возрасте. Исследования показали, что 5-30% детей и молодых людей имеют бородавки. 

Бородавки могут сохраняться в течение многих лет с небольшим или без признаков воспаления. Спонтанная элиминация инфекции может произойти в сроки от  нескольких месяцев до нескольких лет. У большинства детей самоизлечение может произойти через несколько месяцев.  Однако бородавки у взрослых без лечения могут регрессировать намного медленнее, и нередко сохраняются в течение 5-10 лет.

Диагностика

Диагностика  бородавок обычно не сложна. Срез  бородавки часто приводит к точечному кровотечению из-за повреждения капиллярных петель сосочкового слоя кожи. Бородавки клинически или гистологически дифференцируют от других ороговевающих поражений на руках или ногах, таких как старческий кератоз, мозоль реже, плоскоклеточная  карцинома или фокальная кератодермия ладоней и подошв.  На конечностях другие гиперкератотические поражения, такие как красный плоский лишай или ангиокератома,  могут вызвать затруднения, а плоские бородавки, возможно, потребуют  дифференциации  от красного плоского лишая или тонких образований старческого или себорейного кератоза.

Осложнения

Нарушение функций иммунной системы, особенно клеточно-опосредованного иммунитета, как правило, приводит к длительной продолжительности бородавок.  При тяжелых иммунодефицитных состояниях, например, после трансплантации органов или костного мозга бородавки могут быть большими, обширными и устойчивыми к лечению. Бородавки могут быть при лимфомах, идиопатической CD4 лимфоцитопении или ВИЧ-инфекции. Необычный вид и течение бородавок должны побудить врача к исключению  иммунодефицита.

Лечение

Когда показана активная терапия

В зависимости от их места и размера, бородавки могут доставлять только незначительные неудобства. Если пострадавший индивид иммунокомпетентен и не настаивает на активном лечении,  то приемлема тактика наблюдения, т.к. большинство бородавок склонны к самоизлечению. Однако некоторые бородавки могут доставлять неудобства, затруднять функции или представлять косметический недостаток, например, при локализации на лице. В таких случаях может быть рассмотрен целый ряд различных методов лечения.

Активное лечение

Существуют многочисленные способы лечения бородавок, и используемые по отдельности или в комбинации друг с другом они часто имеют недостаточную базу данных для их использования. Домашние средства также изобилуют и могут иметь некоторые основания для потенциальной эффективности.  В идеале лечение не должно оставлять шрамы.

На сегодня нет противовирусного лечения, которое является специфическим для ВПЧ, но некоторые из доступных методов лечения способны подавлять жизненный цикл вируса. Наиболее распространенный подход к лечению - повреждение или удаление зараженного эпителия.  Разрушение вирусных частиц  на поверхности кожи осуществляется с помощью ограниченного числа агентов, но такие процедуры не могут влиять на инфицированные вирусом  клетки в нижних слоях эпидермиса. Прямая стимуляция иммунной системы в месте локализации бородавки может повышать иммунологический ответ в зараженных кератиноцитах.  Использование таких средств особенно показано у пациентов с ослабленным иммунитетом.

РКИ - рандомизированное контролируемое испытание. Исследования с уровнем доказательств "-" не следует использовать в качестве основы для вынесения рекомендации.

РКИ-рандомизированное контролируемое исследование; NICE-Национальный институт здравоохранения и контроля  за выдающимися  достижениями.

DPC-дифенилципрон; SADBE- квадровая дибутилфталат кислота; ALA-PDT- фотодинамическая терапия с аминолевулиновой кислотой

FU-фторурацил; PDT-фотодинамическая терапия.

Деструктивные методы лечения.

К этим методам относятся использование химических средств, таких, как салициловая кислота и другие, или физические средства, в том числе криотерапия.

Препараты  салициловой кислоты (SA)(уровень достоверности 1+; сила рекомендации А)

являются наиболее распространенными из используемых в лечении вирусных бородавок. SA работает за счет отслаивающего эффекта. При высоких концентрациях она вызывает раздражение, которое стимулирует иммунитет хозяина, что может быть дополнительным механизмом действия против бородавок.

Наиболее часто используются растворы SA.  Они содержат SA в концентрациях от 10% до 26% либо в коллодии или на полиакриловом основании.  Они часто смешиваются с молочной кислотой. Лаки, содержащие 40% SA и мази, содержащие 50% SA, также широко доступны.  Слабее препараты на основе крема.  Последние иногда используются для лечения бородавок на лице, но без доказательств,  подтверждающих их  эффективность.

Метод применения SA зависит от лекарственной формы. При использовании  растворов бородавку рекомендуется предварительно повредить и / или распарить перед нанесением. Следует проявлять осторожность, при нанесении раствора, чтобы избежать воздействия на  окружающую нормальную кожу. Исследование отмечает усиление эффекта при использовании 17% SA геля с молочной кислотой под окклюзию.  Качественные исследования показали, что эффект от SA  низкий, и пациенты считают лечение неудобным из-за раздражения окружающей кожи. 

В 2011году проведенный  мета-анализ пяти исследований с 333 пациентами показал, что SA (все препараты) более эффективны, чем плацебо. Анализ показал, что бородавки, обработанные SA, в 1,6 раза чаще излечивались, чем у пациентов, получавших плацебо.  Объединенный анализ 16 исследований SA в общей сложности с 813 пациентами показал, что 337 были излечены. Средний показатель эффективности лечения составил 49%, с диапазоном 0-69%.  В отличие от этого, в группе плацебо показатель эффективности лечения составил 23% (в диапазоне 5-73%). 

Bruggink и др .  изучали 250 пациентов, которые были рандомизированы по трем схемам лечения: 1) SA 40% мазь, 1 раз в 2 недели 2) криотерапия методом «камыша», или 3) отсутствие лечения в течение 13 недель. Уровень излечения для групп  в  среднем при всех локализациях был 15%, 49% и 8%  соответственно, в том числе при  бородавках на руках - 17%, 46% и 7%  соответственно, и при подошвенных бородавках - 33%, 30% и 23% соответственно. Таким образом, в этом исследовании SA была менее эффективной, чем криотерапия для лечения бородавок рук, но более эффективной, чем отсутствие лечения вообще. Отсутствие лечения оказалось особенно эффективным для подошвенных бородавок. Отсутствие эффективности как SA, так и криотерапии для лечения подошвенных бородавок также подтверждается данными из исследования в Великобритании Cockayne и др . , которое включало 240 пациентов с подошвенными бородавками, получавших лечение SA 50% в течение 12 недель или криотерапию (до четырех курсов лечения с помощью распылителя или зонда обычно с предварительной отслойкой вышележащих слоев кожи). При  обоих  методах достигнут скромный результат излечения лишь в 14%. 

 Побочные эффекты . 

Все, кроме средств с очень низкой концентрацией SA, могут вызывать химические ожоги и не должны использоваться в областях с плохой регенерацией, например, на ногах с нарушенной нейротрофикой. 

 Комбинированная терапия.

Наиболее часто используется комбинированная терапия криотерапии и SA. 

В исследовании 10 пациентов с 66 бородавками, применение 30% SA до PDL-терапии позволило уменьшить количество лазерных процедур.  В открытом исследовании комбинация 0, 1% дифенципрона(DPC) и 15%  SA мази у 50 пациентов с бородавками ладоней и подошв в течение  4 месяцев позволила достичь улучшения и излечения у  92%, в т.ч.  излечения – у 88%. 

При комбинации SA (от 17% до 40%) с 5-фторурацилом (5-ФУ, 0, 5% или 5%) при подошвенных бородавках  достигнуто 100% излечение, однако схема была сложной и, у одного  пациента  лечение  продолжалось до 235 дней. 

SA также может использоваться в комбинации  с подофиллотоксином и кантаридином  при подошвенных бородавках с излечением у  95,8% пациентов (138/144).  У 86,8% (125/144) потребовался один сеанс. Тем не менее, процедуры нередко приводили к  образованию пузырей и боли.  

Криотерапия (уровень доказательности 1+; сила рекомендации B).

Используемый спектр устройств и методов направлен на достижение холодовой травмы бородавок. Жидкий азот, применяемый в виде криоспрея или ватного тампона, является наиболее часто используемым методом в медицинской практике. Устройство, содержащее сжатый газ  пропан и диметиловый эфир,  можно приобрести без рецепта, но оно не позволяет достигнуть температуры жидкого азота и, следовательно, может быть менее эффективным,  хотя есть одно рандомизированное исследование, позволяющее предположить, что они в равной степени эффективны . 

Методы различаются между специалистами-практиками по количеству процедур, способам применения и интервалам между курсами лечения. Отслойка кожи перед криотерапией может улучшить результаты при подошвенных бородавках.  Обычно процедура длится до появления ореол замороженной ткани вокруг бородавки, для чего необходимо 5-30 с  в зависимости от размера участка и бородавки. Стандартная практика предписывает  повторение сеансов каждые 2-3 недели, пока не наступит излечения, до максимума примерно из шести процедур.  Имеющиеся данные рандомизированных исследований в целом поддерживают этот метод, кроме его использования при  подошвенных бородавках, где эффект не был убедительно продемонстрирован и не  был последовательно и достаточно эффективным.

Два испытания  криоспрея  против криотерапии ватно-марлевым тампоном  (одно РКИ и одно контролируемое исследование) показали  эквивалентную  эффективность обоих.  Криотерапия тампоном, вероятно, предпочтительнее при лечении бородавок на лице у детей.  Альтернативный метод заключается в замораживании кончика пинцета, а затем экспозиции его на  бородавке.

Эффективность лечения криотерапией бородавок на различных частях тела в рандомизированных исследованиях сильно варьирует в диапазоне от 0% до 69% при среднем значении 49%.  Метод криотерапии максимально эффективен  при  бородавках  рук и наименее эффективен при подошвенных бородавках. 

Более агрессивная криотерапия с более длительным замораживанием или двойной цикл замораживания-оттаивания, кажется, более эффективны, чем более щадящее замораживание, но доказательства очень неоднородны, и данные не очень высокого качества.  Не удивительно, что более интенсивная криотерапия, как правило, приводит к большей боли и образованию пузырей с повышенным риском образования рубцов. В исследовании Джонс и др .  двойной цикл замораживания-оттаивания при подошвенных бородавках (излечение у 65 % против 41% при одноцикловой терапии) при  очень высоком проценте отсева (31%) делает преимущества менее убедительными. В исследовании Коннолли и др .  (с прекращением терапии у 22% пациентов) показано, что более длительная аппликация (10 с непрерывно против «традиционного» замораживания) улучшили показатели эффективности лечения на всех частях тела (64% против 39%).

В исследованиях, сравнивающих интервал между процедурами, большинство, но не все, полагают, что замораживание каждые 2-3 недели приводит к наилучшему  результату за 3 месяца, чем лечение каждые 4 недели.  Тем не менее, показатель излечения после 6 месяцев зависел от общего количества обработок.  Только одно рандомизированное исследование изучало зависимость эффекта от общего количества процедур, и даже этот процесс не был идеально разработан, чтобы ответить на этот вопрос. Был также высокий процент прервавших лечение (19% в первой части эксперимента и 26% во второй). В смешанной популяции 155 пациентов со стойкими бородавками на различных частях тела после криотерапии в течение 3 месяцев с 3-недельными интервалами (около четырех обработок) излечение достигнуто не было. При этом  не было достигнуто очевидного преимущества еще через 3 месяца лечения. 

Пациенты должны быть предупреждены, что криотерапия является болезненным методом с возможным возникновением пузырей.  Побочные эффекты чаще наблюдаются  при сокращении рекомендуемых интервалов между процедурами. Необходима осторожность  при применении криотерапии около кожных нервов, сухожилий и ногтей, а также у пациентов с нарушением артериального или венозного кровообращения. Может возникнуть гипо- или гиперпигментация, в частности, у пациентов с более темными типами кожи.

Нитрат серебра (уровень доказательности 2-):

10% раствор нитрата серебра исследовали в плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании при бородавках  рук и ног у 60 детей и взрослых с излечением 63% пациентов после 6 недель.  Однако, приведенные данные относятся только к реакции на нитрат серебра, без каких-либо данных, приведенных при плацебо, делая выводы невозможными.  Ba?aran изучал влияние карандашей нитрата серебра и сообщил об излечении 43% пациентов в группе лечения при 11% в группе плацебо.

Фенол (уровень доказательности 2+; сила рекомендации D): 

Фенол является каустическим агентом. Его эффективность сравнивалась с эффективностью криотерапии в одном слепом рандомизированном исследовании 60 пациентов с бородавками рук. Криотерапия проводилась еженедельно с использованием ватной палочки в течение 10-20 с. Обработка 80% фенолом также проводилась еженедельно. Уровень излечения больных при криотерапии составил  70% и 83% при использовании фенола, хотя прекращение лечения  в группе фенола было чаще. 

Кантаридин (уровень доказательности 3; сила рекомендации D): 

Это агент, вызывающий на коже реакцию с образованием пузырей за счет акантолиза.  Поверхностный характер повреждения снижает риск образования рубцов.  Это также имеет преимущество  безболезненного применения  с дискомфортом, развивающимся только при образовании пузыря в первые сутки после применения. Исследование 15 пациентов, которые лечились  0,7%  раствором  кантаридина по поводу плоских бородавок на лице, показало излечение у всех 15 пациентов в течение 16 недель в среднем за  3,59 процедур. 

Гликолевая кислота 5% (Уровень достоверности 3; сила рекомендации D): 

Гликолевая кислота является α-гидрокси кислотой, которая действует как средство, производящее пилинг.  У 15 детей с плоскими бородавками на лице она хорошо переносилась с полным излечением у всех детей без образования рубцов.  Тем не менее, в некоторых случаях, особенно при одном излечении, наступившем только через 4 месяца, не исключается спонтанное разрешение.  Открытое исследование 2% SA в сочетании с 15% гликолевой кислотой у 20 пациентов в возрасте 7-16 лет с резистентными плоскими бородавками лица показало 100% эффективность лечения в течение 8 недель. 

Пировиноградная кислота (Уровень достоверности 3; сила рекомендации D):

пировиноградную кислоту используют в качестве пилинга.  При  бородавках использование пировиноградной кислоты приводило к излечению 70% пациентов, а при комбинации с 0,5% 5-ФУ - 80% пациентов.  Добавление 5-ФУ практически не увеличивает эффект. О  гипертрофических рубцах сообщалось у пациентов с бородавками на груди и руках  при использовании 98%  пировиноградной кислоты в сочетании с 2% 5-ФУ.

  50% лимонная кислота  (уровень доказательности 2-):  

Через 6 недель исчезли 64% обработанных  50% лимонной кислотой бородавок по сравнению с 54% исчезнувших бородавок после обработки  третиноином. 

Муравьиная кислота (уровень доказательности 2-): 

Муравьиная кислота является дешевой кислотой. Она сильнее SA, но слабее, чем трихлоруксусная кислота.  Ряд исследований показали, ее эффективность.  У 12% участников одного из исследований развилась вторичная инфекция, что потребовало назначения  системных антибиотиков.

Трихлоруксусная и монохлоруксусная кислоты (уровень доказательности 3; сила рекомендаций D): 

Это едкие вещества, используемые для лечения бородавок.  Трихлоруксусная кислота регулярно используется для лечения остроконечных кондилом,  и была использована без достаточных доказательств  для  лечения бородавок.  Монохлоруксусная кислота оказалась эффективной у 61%, а добавление формальдегида не оказало никакого влияния на эффективность.  Монохлоруксусная кислота является высокотоксичным веществом и способна образовывать эрозии на коже. 

Гипертермия (уровень доказательности 2+; сила рекомендации D): 

 Два рандомизированных исследований изучали влияние локализованного тепла на бородавки у 60 пациентов с подошвенными бородавками. Пациенты были  разделены на группу, получавшую гипертермию и  красный свет (до 44 ° С в течение 30 мин три последовательных дня) и группу плацебо получавшую только красный свет. Излечение наступило у 54% (15/28) против 12% (3 из 26) в группе плацебо.  Другое исследование с участием 13 пациентов с бородавками на  руках  также позволило предположить, что локализованная гипертермия может быть эффективным и достаточно безопасным методом.

Хирургические вмешательства (уровень доказательности 3; сила рекомендаций D): 

Нет высококачественных исследований об эффективности хирургического лечения, таких как кюретаж, прижигания и CO ₂ лазер, хотя эти процедуры используются широко. У 50 пациентов с одиночными подошвенными бородавками, получавших электроволновую терапию с частотой радиоволн 2-4 МГц,  удалось достигнуть излечения у 67% пациентов.  

Лазеры (уровень доказательности 2+; сила рекомендации С): 

PDL (585 нм) лазер используется наиболее часто и действует, разрушая сосуды бородавок за счет ориентации на  пик поглощения гемоглобином длины волн 585-595 нм.  Также может сыграть свою роль прямое термическое поражение вируса ВПЧ.  Протоколы лечения (длительность импульса, флюенс, размер пятна, число импульсов и продолжительность лечения) варируют в исследованиях, что затрудняет оценку эффективности. В одном РКИ не было выявлено существенных различий в результатах между группами, получавшими PDL, криотерапию или кантаридин.  Такие исследования сообщили об эффективности PDL у 32-75%.  У  142 пациентов с более 700 бородавками эффективность  PDL отмечена у 93% в среднем за 2,5 процедуры.

Большинство бородавок  до PDL подвергалось отслойке, чтобы облегчить поглощение лазерной энергии.  Предварительная обработка 30% SA  в течение 5 дней с последующим сеансом  PDL привела к более быстрому излечению (в среднем за 2, 2 сеанса в группе с SA+PDL  и за 3,1 сеанса в группе монотерапии  PDL. 

Два исследования с использованием PDL с введением  непосредственно в очаг поражения блеомицина привело к излечению у 60-89%, в том числе у 80% пациентов с  ослабленным иммунитетом.  Расположение бородавок и их продолжительность может влиять на скорость излечения. Ладонные и околоногтевые бородавки удаляются более эффективно, чем подошвенные бородавки.

Основные побочные эффекты PDL включают локальную боль (хотя, как правило, не достаточно серьезную, чтобы оправдать прекращение лечения), геморрагические пузыри, пигментные изменения и рубцевание. PDL хорошо переносится детьми.  Полный ответ отмечался у 48% обработанных бородавок  и у 75% детей с ладонными и подошвенными бородавками. 

CO ₂ лазер, неодимовый иттрий-алюминиевый гранат (Nd: YAG), Er: YAG, фосфат лазер инфракрасный и калий титанила также были использованы в небольшом количестве групповых исследований. Самый большой эффект достигнут у 96% из 369 пациентов при использовании Nd:. YAG лазера

Фотодинамическая терапия (уровень доказательности 2+; сила рекомендации D): 

Значительная разница в эффективности лечения показана  после 14 недель у 45 пациентов с ладонными и подошвенными бородавками, получавших  фотодинамическую терапию с  20% аминолевулиновой кислотой (ALA-PDT) (50 мВт см ^-2 , 23-мин время лечения, 70 J см ^-2 , шесть сеансов максимально) по сравнению с плацебо (монотерапией PDT).  Пациенты также применяли кератолитическую мазь (SA и молочная кислота) в перерывах между PDT лечением.  75% подошвенных бородавок полностью разрешились у  67 пациентов, получавших  ALA-PDT-процедуры (50 мВт см ^-2 , 50 J см ^{- 2} видимый свет, три процедуры максимум) по сравнению с 23% в группе плацебо (монотерапия PDT).  Обе группы получали 10% мазь мочевины  и 10% мазь SA в течение недели до начала лечения. 

Аналогичные исследования  сообщали об  эффективности PDT  при бородавках  в 58% -95% случаев.  ФДТ может быть использована в комбинации с лазером.  В таком исследовании 12 пациентов с околоногтевыми бородавками, получавшие CO ₂ фракционный лазер с последующим приемом метил-5-aminolaevuninic кислоты (ТЗА) -PDT (3 ч, 50 Дж см ^-2 , 15 мин, раз в две недели лечения 6 недель),  достигли излечения в 90%.  В другом исследовании  19 пациентов с бородавками рук и ног лечились MAL-PDT плюс источник света PDL с разрешением 53% обработанных бородавок. Бородавки на руках очищались более эффективно, чем подошвенные бородавки. 

Как и в случае лазерной обработки, трудно сравнивать показатели эффективности в опубликованных работах в связи с изменением режимов ФДТ, например, продолжительности применения топических фотосенсибилизаторов, типов используемых источников света, флуоресценции и количества обработок. Многие исследования проводились с предварительной подготовкой бородавки к лечению  с использованием выскабливания или кератолитического крема для усиления проникновения излучения.  В двух исследованиях в качестве топического усилителя проникновения излучения PDT предварительно был использован озон с 83% эффективностью при  подошвенных бородавках и 94%  при остальных бородавках.  При лечении плоских бородавок на лице снижение концентрации АЛК с 20% до 10% может сохранить эффективность, но уменьшить вероятность после лечения гиперпигментации. 

Вирулицидные агенты.

Формальдегид (Уровень достоверности 3; сила рекомендации D):

Формальдегид был эффективен у 80% из 646 детей.  В этом исследовании применялся 3% формальдегид. Концентрация может быть увеличена до 10%-ного раствора.  Формальдегид также доступен в качестве 0,75% геля.  Формальдегид способен вызвать аллергию.

Глутаральдегид (уровень доказательности 3; сила рекомендации D): 

глютаральдегид 10% раствор по эффективности при подошвенных бородавках  эквивалентен раствору SA. У 25 больных с резистентными бородавками он показал  эффективность у 72%. Лечение хорошо переносится детьми.  Глютаральдегид следует использовать с осторожностью, особенно в концентрациях > 10%,  т.к имеются сообщения о глубоких некрозах при повторном применении.

Антипролиферативные агенты .

Аналог  витамина D. (уровень доказательности 3; сила рекомендации D): 

Описаны три серии случаев и два клинических случая  по использованию аналогов витамина D для лечения бородавок.  В крупнейшей серии случаев  Инаба и др . сообщили о полном регрессе бородавок у 59% пациентов (13/22), получавших максакальцитол и окклюзии с SA до 45 дней.

Дитранол (уровень доказательности 2-): 

одно небольшое РКИ сравнило 2% крем дитранол и веруцид ® (11% SA, 4% молочная кислота с медью) и показало  более высокую частоту излечения у крема  дитранол: 56% (15/27) против  26% (восемь из 31).  В 3-х сериях случаев показана эффективность у 60-70% пациентов. В серии Hjorth и др ., 71% пациентов (17/24 ) излечились от подошвенных бородавок в течение 10 месяцев ежедневного лечения 2% кремом дитранол.

Подофиллин и подофиллотоксин (уровень доказательности 3; сила рекомендации D): 

Подофиллотоксин может ингибировать деление клеток и влияет на нормальную кожу, а также на бородавки. Он может вызывать  опасные системные эффекты при использовании в высоких концентрациях или на больших площадях, и его использование противопоказано при беременности. Хотя подофиллотоксин является стандартным методом лечения аногенитальных бородавок, его оценка при кожных бородавках была ограничена.  Предполагается, что его проникновение сквозь более плотный роговой слой кожных бородавок слабее по сравнению с результатами, полученными на слизистых оболочках. В очень небольшом открытом исследовании 40 пациентов с подошвенными бородавками,  леченных 25% подофиллином  в жидком парафине под продолжительной окклюзией лейкопластырем, сообщается об излечении 67% пациентов в течение 3 месяцев.  Тем не менее, побочные эффекты такого лечения включают интенсивную воспалительную реакцию с образованием пузырей, которые могут быть очень болезненными. 

 5-Фторурацил (уровень доказательности 2+; сила рекомендации С): 

топический 5-ФУ был использован с эффектом при бородавках на руках и ногах. 5-FU блокирует синтез ДНК и вызывает повреждение клеток базального слоя. При местном или интрафокальном применении он вызывает воспаление и, иногда эрозии.  Гиперпигментация, или реже гипопигментация, может произойти, если он используется в течение более длительных периодов времени.

В одном исследовании 5% крем 5-ФУ был применен при бородавках рук и ног один раз в день в течение 4 недель с окклюзией на одной стороне тела, в то время как крем плацебо одновременно был применен к бородавкам на другой стороне тела. В конце лечения 60% бородавок были очищены на стороне, обработанной 5-ФУ, по сравнению с 17% на стороне плацебо. В другом исследовании лечение подошвенных бородавок у взрослых в течение 12 недель привело к полному излечению у 95% пациентов (19/20) и у 10% - в группе плацебо.  В небольшом открытом исследовании, применение крема на плоских бородавках  два раза в день привело к излечению. 

Топический 5-ФУ под окклюзию был более эффективным у  95% из 40 пациентов.  Не было разницы в результатах при использовании 5-ФУ в комбинации с криотерапией против только криотерапии. 

5-ФУ был использован в слабой концентрации (0,5%) в комбинации с SA (10%). В мета-анализе  сочетание кажется гораздо более эффективным, чем только SA (выздоровление у 63, 4% по сравнению с 11%). 

В двойном слепом рандомизированном исследовании 65% бородавок исчезли у 40 больных после четырех еженедельных внутрифокальных инъекций 4% 5-FU  (в комбинации с лидокаином и адреналином) по сравнению с 35% в группе плацебо.  Isçimen и др .  сообщили о полном исчезновении бородавок у 70%  пациентов в аналогичной слепом рандомизированном исследовании.

Блеомицин (уровень доказательности 2+; сила рекомендации С): 

Блеомицин является цитотоксическим агентом, используемым в системной химиотерапии, но он был признан и применяется в качестве терапии для бородавок в течение 40 лет.  Блеомицин может быть введен в бородавки с помощью небольшой иглы и шприца, или наноситься на поверхность бородавки  и вводиться  в бородавку шприцем одновременно.  Блеомицин используется, как правило, из расчета 1 мг/ мл , но более слабые концентрации 0,5 мг/мл  или даже 0,1 мг/мл , кажется, производят аналогичный эффект.  Введение блеомицина в кожу болезненно, в связи с чем необходима местная анестезия, либо до, либо вместе с введением блеомицина. При введении блеомицина в бородавку наблюдается некоторая боль, которая длится один-два дня, а затем развивается некроз с черным струпом, который отделяет через несколько дней. 

 Открытые исследования показали разрешение 20-90%  бородавок, обработанных 1 и более раз.  

Несколько испытаний внутриочагового блеомицина использовали физиологический раствор в качестве плацебо. У 25 пациентов  получавших  блеомицин,  исчезли 96% (82/85) бородавок, в то время как только 11% бородавок регрессировали (8 из 72) у получавших физиологический раствор в течение 3 месяцев.  В другом исследовании эффективность составила  58%  и  11% соответственно. 

По сравнению с криотерапией  блеомицин показывает более высокие результаты (излечение в 92-97% против 76-82%). 

Основным побочным эффектом блеомицина  является боль во время инъекции и в течение до 48 ч. после нее.  Возможна поствоспалительная гиперпигментация, которая обычно проходит через несколько недель. 

Ретиноиды:

Топические ретиноиды (уровень доказательности 2+; сила рекомендации С) . 

Ретиноиды влияют на пролиферацию эпидермиса и дифференцировку и поэтому могут уменьшить объем бородавки и изменять качество и количество клеток рогового слоя.  Их главный побочный эффект при местном и системном применении  - сухость и раздражение кожи, которые могут вызвать воспалительную реакцию в коже и способствуют иммуномодулирующему действию препарата.  Несмотря на легкость доступности, существует очень мало сообщений о применении топических ретиноидов  в лечении бородавок.  Два небольших исследования, оценивающие бородавки у детей и взрослых после трансплантации органов,  показали излечение у  85% (по сравнению с 23% необработанных) или 29% (по сравнению с 19% в группе плацебо), соответственно, после 6-12 недель лечения 0,05% кремом третиноина.  0,1% гель адапален,  применявшийся под окклюзию в течение 1 недели был также использован, но оценка отсутствует. 

Системные ретиноиды (уровень доказательности 3; сила рекомендации D) 

 Есть много непроверенной информации о пероральном применении ретиноидов при тяжелых бородавках, в том числе у пациентов с ослабленным иммунитетом. Эффект ацитретина  0,5-1 мг/ кг в день в течении до 3 месяцев, как правило, давал улучшение, но с высоким риском рецидива по прекращению терапии.  В обсервационном исследовании дети в возрасте 2,5-12,5 лет лечились пероральным этретинатом в течение 3 месяцев, эффект отмечен у 80% (16/20).  Открытое исследование детей и взрослых пациентов с плоскими бородавками лица показало эффект у 73% после 2 месяцев лечения изотретиноином в дозе 0,5 мг/ кг в день. 

Цидофовир (уровень доказательности 3; сила рекомендации D): 

цидофовир является мощным аналогом нуклеозида, конкурентно ингибирующего ДНК-полимеразу и, следовательно, предотвращающего репликацию вирусных клеток.

Несколько клинических случаев поддержали использование внутривенного цидофовира у пациентов с ослабленным иммунитетом,  но его, как правило, применяют местно.  Местный цидофовир применяют в виде 1% или 3% крема. Применяется под окклюзию в течение 5 дней. Этот цикл может быть повторен с интервалом в 1 неделю.

1% крем цидофовир  был эффективен при лечении давних бородавок у 4 из 7 после 8 недель лечения.  Ребенок с острым  лимфобластным лейкозом  применял 1% крем цидофовир  на  болезненные подошвенные бородавки ежедневно в течение 6 недель с полным их  разрешением.  Цидофовир также был использован интрафокально в среднем 3,2 инъекции на курс с разрешением  98% бородавок в открытом  исследовании. 

Побочные эффекты внутривенного цидофовира включают нефротоксичность,  нейтропения  и метаболический ацидоз.  Топический цидофовир кажется, хорошо переносится,  если не считать вызываемого иногда местного раздражения. Описано ухудшение функции почек во время лечения у одного пациента с хронической почечной недостаточностью.

Окклюзиотерапия (уровень доказательности 2-): 

У 61 ребенка одни бородавки подвергали криотерапии (10 сек. жидким азотом каждые 2-3 недели), другие  покрывали серебряной  клейкой лентой на 8 недель. От криотерапии регрессировали 60% бородавок, а от окклюзии лентой – 85% бородавок.  Еще два испытания использовали прозрачную клейкую ленту на срок до 8 недель, но без улучшения.  Хотя эти исследования не подтвердили определенный эффект окклюзии на бородавки, существует возможность того, что метод может быть эффективен у детей. 

Иммунологические терапия.

Имиквимод (уровень доказательности 3; сила рекомендации D):

имиквимод является устоявшимся лечением генитальных и перианальных бородавок. Он стимулирует провоспалительный ответ через индукцию синтеза и высвобождения интерферона (ИФН)-α, фактора некроза опухоли-α и интерлейкина (ИЛ) -12, а также способствует активации естественных киллеров (NK).  Нет РКИ, изучавших влияние имиквимода на кожные бородавки. Тем не менее, два открытых исследования показали регресс более 50%  бородавок  у  76%  пациентов при лечении имиквимодом,  наносимым  два раза в день в течение максимум 24 недель, а также излечение после 9,5 недель лечения у 56% из 50 пациентов, из которых у 19 была иммуносупрессия.  Применение с окклюзией не повышало эффективности имиквимода.  Существуют многочисленные сообщения об эффективности имиквимода у иммунокомпетентных и пациентов с ослабленным иммунитетом.  Крем имеет терпимый профиль побочных эффектов, из которых наиболее часто отмечается умеренная локальная боль.

Контактная иммунотерапия (уровень доказательности 2+; сила рекомендации С): 

Контактная иммунотерапия дифенилциклопропеноном / дифенципроном (DPC) или дибутилфталатом эфира квадровой кислоты (SADBE) индуцирует местные реакции гиперчувствительности замедленного типа в области бородавки с последующим локальным иммунным ответом.

8-летний ретроспективный обзор 48 пациентов с бородавками ладоней и подошв, получавших DPC, показал полное исчезновение всех бородавок у 88%. Среднее время обработки составляло 5 месяцев, и никаких рецидивов не наблюдалось в течение 2 лет.  Аналогичный обзор сообщает о полном излечении у 87,7%.  Хотя эффективность у пациентов с ослабленным иммунитетом снижается, такое лечение может быть эффективным. 

Из 443 взрослых и детей, которые прошли  лечение с SADBE два раза в неделю в течение максимум 10 недель, у 86% наступило излечение, а 13,8% не отреагировали на контактный сенсибилизатор.  Все подошвенные бородавки ответили на лечение. Ретроспективный обзор предположил, что топическая 50% трихлоруксусная кислота  в сочетании с SADBE иммунотерапией может повысить эффективность лечения. 

Побочные эффекты SADBE и DPC включают покраснение, шелушение, отек, зуд и легкое жжение. У небольшого количества пациентов может развиться экзематизация или распространенная крапивница.  В таких случаях лечение должно быть остановлено.

Другие аллергены в том числе продукты, используемые для иммунизации, такие как БЦЖ (местное) или  противокоревая вакцина (интрафокально), были предложены в качестве полезных методов лечения. Топические методы лечения могут иметь особое применение у детей и для лечения плоских бородавок. 

Внутриочаговая иммунотерапия (Уровень достоверности 1-): 

внутриочаговое введение антигенов  Candida , эпидемического паротита и туберкулина были применены, чтобы использовать стимуляцию клеточно-опосредованного иммунитета.  Нет надежных данных, чтобы поддержать использование этого типа внутриочаговой  иммунотерапии, но сообщается об эффекте у  47%- 87%.  Внутриочаговое введение антигена Candida  и IFN-α приводило к регрессу бородавок, но добавление ИФН существенно не изменяло эффекта терапии. 

Филлипс  и др .   ретроспективно проанализировали 149 взрослых и детей, получавших кандида-иммунотерапию. В течение 8 недель после завершения лечения у 72% больных было достигнуто полное исчезновение бородавок. Тем не менее, отдельный обзор 277 пациентов при сравнении кандида-иммунотерапии с «традиционной терапией» (в том числе криотерапией и SA) не обнаружил существенной разницы в результатах между этими группами. 

Антагонисты H2 рецепторов (уровень доказательности 1-): 

антагонисты Н2-рецепторов широко используются в лечении желудочно-пищеводного рефлюкса. Они повышают продукцию IL-2 и IFN-γ  Т-лимфоцитами и клеточно-опосредованные иммунные реакции.  Эффективность циметидина была продемонстрирована в открытом исследовании: высокие дозы циметидина (30-40 мг кг ^-1 в день) были более эффективны,  чем низкие дозы (20-30 мг кг ^-1 в день),  и 87% детей, получавших циметидин в течение 3 месяцев, достигли излечения. 

Ранитидин, который не обладает антиандрогенной активностью (в отличие от циметидина), был  испытан  в одном открытом исследовании.  49% пациентов с многочисленными обычными или плоскими бородавками полностью ответили на 4-месячный курс  ранитидина по 300 мг два раза в день  без каких-либо рецидивов в 6-месячный период наблюдения. 

Другая системная иммунотерапия (уровень доказательности 3; сила рекомендации D):

представлено по одному описанию  случаев с  хорошими результатами при применении ИФН,  иммуноглобулина и валацикловира  у пациентов с бородавками и ослабленным иммунитетом.

Оксид цинка и цинка сульфат (уровень доказательности 1-):

 Механизм действия цинка в лечении бородавок является неопределенным. Цинк является важным для иммунной регуляции и посредником для лейкоцитов и NK клеток.  Дефицит цинка вызывает лимфопению и может проявляться как энтеропатический  акродерматит.  Цинк может использоваться местно или системно, но нет надежных данных, подтверждающих его использование в лечении бородавок.

Двойное слепое РКИ показало отсутствие разницы между пероральным сульфатом цинка и плацебо.  Другое РКИ показало эффект у  87%  в группе, получавшей сульфат  цинка по сравнению с отсутствием ответа в группе плацебо, но все пациенты имели низкий уровень цинка в сыворотке до начала лечения.   Yaghoobi и др .  сообщили об излечении 78% пациентов после терапии  оральным цинком.

Желудочно-кишечные побочные эффекты, включавшие тошноту, рвоту и боли в животе, возникали часто, хотя и не всегда требовали отмены лечения в опубликованных исследованиях.

Топический 10%  сульфат цинка был более эффективен, чем сульфат  цинка 5% или плацебо в лечении распространенных и плоских бородавок с излечением у 86%  против 10% в группе плацебо.  В двойном слепом РКИ  50% пациентов достигли излечения в группе, получавшей 20% оксид цинка по сравнению с 42% в  группе, получавшей мазь с SA и  молочной кислотой.  Это простой и безопасный методом лечения, но он не был сравнен с плацебо.

Дополнительные и альтернативные методы лечения.

В большинстве народных культур используются травы и другие средства для лечения бородавок.  Современные дополнительные методы лечения часто происходят от этих методов лечения. Их можно разделить следующим образом: 1) психологические методы лечения, например, гипноз; 2) лечение травами; 3) гомеопатическое лечение;  4) иглоукалывание.

Психологические методы лечения бородавок (уровень доказательности 2-): 

у многих людей бородавки проходят сами в течение 8 месяцев, поэтому очень трудно понять, присутствует  ли дополнительный эффект от данного метода или нет. 

Гипноз является наиболее изученной техникой и может быть подразделен на прямое внушение и визуальные образы.  Рандомизированное исследование по сравнению гипноза  с SA и контролем (без лечения) и плацебо (основа формы с  SA) показало  больший эффект от  гипноза,  но в группе было только 10 пациентов.  

Исследования с 97 пациентами, получавшими дистанционный гипноз, не показало никакого эффекта. Более сложный вид внушения, использующий имитацию рентгеновской терапии,  был  успешным  только у 55% детей (5 из 9) после 2-х месяцев лечения. 

Лечение травами (уровень доказательности 2-): 

Разрушительное действие едкого сока было использовано для лечения бородавок, но такая терапия может вызвать ожоги.  Используемые для этого растения включают подофилл  щитовидный  ( Podophyllum peltatum) и чистотел ( Chelidonium majus).  Чеснок ( Allium sativum) был эффективен при бородавках в виде вытяжки  из чеснока, но исследования проведены на низком доказательном уровне. Чистый чеснок может вызвать раздражение кожи. Сок из инжира сравнивали с криотерапией, одновременно воздействуя на бородавки на разных сторонах тела разными методами.   От сока инжира отмечен регресс  44%  бородавок (11/25) против 56% (14/25) при криотерапии.  Хотя сок инжира уступал криотерапии, он не обладает побочными эффектами и является недорогим.  В исследовании, сравнивавшем пероральное лечение прополисом (45 пациентов),  эхинацеей (40 больных) и плацебо (50 пациентов ) излечение было отмечено у 18, 6 и 4 больных, соответственно.  В одном из исследований использовался дым от сжигания листьев тополя евфратского (Populus euphratica).  В  этом слепом исследовании 60 пациентов дым направлялся в коробчатую ??конструкцию, окружающую конечность. Эффективность метода доказать не удалось.

Гомеопатия (уровень доказательности 1-): 

Гомеопатия имеет много противников и использование низких концентраций веществ, приводящих к излечению, не имеет научного объяснения до настоящего времени. Тем не менее, метод, вероятно, безопасный, если средство не загрязнено.  В рандомизированном  плацебо-контролируемом исследовании 60 детей метод не показал никакого эффекта в сравнении с плацебо. Способ применения гомеопатии был подвергнут критике. 

Иглоукалывание (уровень доказательности 2+; сила рекомендации D):

 В то время как имеются отчеты только о единичных случаях, показывающих очевидное влияние акупунктуры на бородавки, опубликовано слепое  рандомизированное исследование ушной акупунктуры при плоских бородавках.  В ходе исследования сравнивалась эффективность иглоукалывания и 0,1% мази третиноина.  Эффект от иглоукалывания достигнут  у  53% (16/30) пациентов по сравнению с 3% (1 из 30) в группе третиноина. 

Другие методы лечения.

Опубликованы единичные сообщения о случаях рентгеновского лечения и изолированной перфузии конечности.   Двойное слепое РКИ 40 пациентов с использованием топического белково-липидного комплекса в течение 3 недель (α-lactalbumin–oleic acid) против солевого плацебо отмечало уменьшение размера бородавок на 75%.  Однако, это не было предметом дальнейшего расследования.

Будущие направления

Бородавки являются проявлением одной из наиболее распространенных инфекций кожи и могут сохраняться в течение многих лет, но доказательная база для лечения, по большей части, слабая. Оценка результатов исследований большого количества доступных методов лечения бородавок часто сдерживается недостатками в структуре исследования.  В будущем, более объективной оценке методов лечения бородавок помогли бы исследования, в которых 1) дети и взрослые оценивались бы в отдельных группах лечения;  2) учитывалась бы длительность существования бородавок до лечения; 3) размер групп  пациентов был бы сопоставим;  4) лечение проводилось бы в сроки  до 6 месяцев; 5) избегалось бы сравнение левой стороны тела против правой стороны; 6) успех лечения определяется как разрешение всех обработанных бородавок; и 7) рецидив через 3 и 6 месяцев после завершения лечения учитывается всякий раз, когда это возможно.