Псориаз - Т-клеточно-опосредованное аутоиммунное заболевание

Псориаз (П) является общим хроническим воспалительным заболеванием кожи, наиболее часто характеризующимся утолщенными эритематозными чешуйчатыми бляшками, и проявляется в различных формах с различными характеристиками. Наиболее распространенной формой, вульгарным П., страдает 1-3% населения, у 40% которых развивается серонегативный артрит, оказывающий негативное влияние на качество жизни.  П. обычно рассматривается как Т-клеточно-опосредованное аутоиммунное заболевание, что подтверждается   в мышиной модели П., когда блокирование входа Т-клеток в эпидермис предотвращает развитие гиперплазии. Существует значительная литература в поддержку наличия Т-клеток при П., распознающих пептидные антигены (обзор в Valdimarsson др. ). Т-клетки от пациентов с П. демонстрируют увеличение ответа человеческими эпидермальными кератиноцитами на гомологичные пептиды из белков стрептококков. Таким образом, вполне возможно, что П. может возникнуть как следствие влияния активированных стрептококковыми М пептидами Т-клеток на кератиноциты человека. Небные миндалины могут играть важную роль при П., поскольку они являются общим местом накопления стрептококковой инфекции и, скорее всего основным местом для активирования Т-клеток против таких антигенов. Здесь мы подробно рассмотрим, как иммунная функция миндалин может привести к возникновению и обострению П. и какие возможны вмешательства.

Миндалины - иммунологические часовых глотки

Поверхность слизистой оболочки полости рта, горла и верхних дыхательных путей является первым главным барьером защиты хозяина от потенциального вторжения микроорганизмов, и неотъемлемой частью этой обороны являются миндалины, которые участвуют в формировании защитного иммунологического кольца (кольцо Waldeyer) у входа в пищеварительный и дыхательный тракты.  Небные миндалины имеют поверхность, выстланную многослойным плоским эпителием, который простирается на глубокие и разветвленные крипты, увеличивая их общую площадь поверхности. Поверхность крипт выстлана сетчатым ??эпителием, который, в части может иметь одноклеточную толщину. Сетчатый эпителий миндалин имеет уникальный клеточный состав, где эпителиальные клетки, клетки стромы, интраэпителиальные лимфоциты, дендритные клетки (ДК), нейтрофилы и макрофаги расположены в непосредственной близости к поверхности эпителия, что идеально для отбора антигенов. Субэпителиальное пространство богато лимфоидными фолликулами, в которых происходят иммунные процессы с участием иммунокомпетентных клеток.

Значение стрептококков при псориазе

Наиболее частыми заболеваниями миндалин являются рецидивирующие инфекции и аномальное увеличение миндалин (гипертрофия), что может привести к необходимости удаления миндалин. Со стрептококковой пирролидонилпептидазой связаны обострения  и рецидивы тонзиллита,  в то время как гемофильная инфекция, как считается, стимулирует гипертрофию миндалин.  Инфекция β-гемолитического стрептококка в миндалинах является единственным четко определенным внешним триггером, который был убедительно связан с началом и обострением П. Эта ассоциация была подтверждена в ходе проспективного исследования, которое установило, что пациенты с П. болеют ангиной в 10 раз чаще, чем пациенты контрольной группы, и что стрептококковая инфекция горла может вызвать обострение П.  Кроме того, α-стрептококки, вероятно, играют определенную роль при ладонно-подошвенном пустулезе - хроническом, рецидивирующем, воспалительном заболевании кожи, ограничивающемся ладонями и подошвами.  Недавно мы показали, что по сравнению с лиц без псориаза, миндалины у пациентов с П. чаще содержать T - лимфоциты с потенциалом самонаведения на кожу. Кроме того, суперантигены β-гемолитического стрептококка в присутствии Т-клеток вызывают экспрессию кожного лимфоцит-ассоциированного антигена (CLA),  углеводный фрагмент которого экспрессируется на 80% Т-клетками кожи,  и частота CLA + CD8 + Т-клеток в крови больных П. коррелирует с тяжестью заболевания.  Важность конкретных эффекторных и Т-клеток памяти в настоящее время общепризнана при П.,  но это еще предстоит выяснить, почему и где активируются эффекторные Т-клетки. В связи с этим, врожденный иммунный ответ миндалин может играть решающую роль в инициации и последующем регулировании Т-клеточно-опосредованного адаптивного иммунного ответа. Таким образом, аномальные реакции миндалин на стрептококковую инфекцию могут привести к увеличению Т-клеток и воздействию их на кожу, где они индуцируют воспалительную реакцию, обостряющую П.  Это дополнительно подтверждается тем фактом, что подобный олигоклональные Т-клетки были изолированы из миндалин и П. бляшек того же человека  с ремиссией заболевания, наступившей после последующей тонзиллэктомии. 

Потенциал тонзиллэктомии в лечении псориаза

Почти сто лет назад Уинфилд описал 6 случаев, при которых впервые обратил внимание на появление П., последовавшее за воспалением миндалин.  Впоследствии была выяснена роль β-гемолитического стрептококка как инфекционного агента, приводящего к возникновению каплевидного П. или обострению хронического П.

Стрептококки являются внутриклеточными факультативными бактериями и поэтому не полностью уничтожаются обычными антибиотиками, такими как пенициллин или эритромицин, не проникающими в клетки организма.  Рифампицин и клиндамицин активны внутри клеток  и способны устранять вне- и внутриклеточные стрептококки.  Однако, даже лечение антибиотиками может иметь только временный эффект. При этом у около 20% здоровых лиц  наблюдается бессимптомное носительство β -гемолитического стрептококка в горле. В любом случае с окончанием курса антибиотикотерапии происходит реколонизация  бактерий. Что касается лечения П. антибиотиками, существует недостаток контролируемых клинических испытаний.

При поиске в базе данных PubMed за период с 1960 года по 2012 год с условиями поиска «псориаз», «миндалины» обнаружена 71 статья, из которых заслуживали внимания 12 оригинальных докладов, посвященных влиянии тонзиллэктомии на П. (таблица 1). 

В первом докладе, Уайт и Боман описано улучшение П. и уменьшение титров анти-стрептолизина О после тонзиллэктомии у трех пациентов с каплевидным П. За этим последовал первое контролируемое исследование, отчет 1967 года из Германии , описывавший 92 пациентов с П. и хроническим тонзиллитом, из которых 56 подверглись тонзилэктомии, после которой у 34 (61%) дерматоз улучшился и у 22 (39%) остался без изменений. 

Позже, Nyfors и др.  провели неконтролируемое ретроспективное исследование, в котором изучалось влияние тонзилэктомии на 74 молодых (средний возраст 14,2 лет) пациентов с вульгарным П., которые оказались невосприимчивыми к местному лечению. Во время периода наблюдения (в среднем 4,5 лет), 32% пациентов оставались без клинических проявлений П., 39% имели значительное улучшение, 22% остались без изменений и у 7% дерматоз ухудшился.  Другое наблюдение описывает эффект тонзиллэктомии у двух молодых сестер с каплевидным П., возникшим через 1 неделю после простуды и тяжелой ангины. Интересно, что обе сестры являлись носителями  локуса B37 главного комплекса гистосовместимости, который является частью одного из гаплотипов риска П.  В обоих случаях ремиссия наступила в течение 2 месяцев после тонзиллэктомии. 

 Более 10 лет спустя Хон и др.  представили результаты неконтролируемого проспективного исследования с участием 13 больных (средний возраст 17 лет) с резистентным П. Группа состояла из шести пациентов с каплевидным П. и семи - с хроническим П.  Из группы в целом у семи пациентов наступила полная ремиссия и у трех - значительное улучшение П. после тонзиллэктомии  с заметным улучшением в течение месяца. Данные у пациентов с каплевидным П. были более впечатляющими, так как ремиссии достигли пяти из шести пациентов, а у 1 пациента наблюдалось значительное улучшение. В том же году в Японии сообщалось об исследовании 35 пациентов с вульгарным П. , из которых у 49% пациентов было явное улучшение их клинических симптомов после тонзиллэктомии, которая была более эффективной у женщин (84% имеющих определенную степень улучшения), чем у мужчин (31%). Тонзилэктомия была также более эффективной у более молодых пациентов: улучшение в 83% показали пациенты в возрасте до 20 лет и 68% в категории 21- 30 лет.

В 1998 году Розенберг и др.  сообщили о наступлении ремиссии П. после тонзиллэктомии у 9 из 14 пациентов и значительное улучшение у остальных пяти. Все 14 пациентов имели признаки стрептококковой колонизации, которые не могли быть решены с помощью антибиотиков. Через год, Макмиллин и др.  подробно описали 2 случая. В первом была 5-летняя девочка, которая страдала тяжелой формой П. с ранним началом, имевшую хронический тонзиллит и один эпизод стрептококкового фарингита. Во втором был 11-летний мальчик с ранним началом каплевидного П. и рецидивирующего стрептококкового фарингита. Как и в предыдущем докладе от Хоун и др.,  дети показали заметное улучшение П. уже через 1 месяц после тонзиллэктомии, сохранявшееся при обследовании через 16 месяцев. В том же году Одзава и др. провели многоцентровое ретроспективное исследование на основе врачебных анкет, среди которых были 385 случаев общей пустулезного П. При этом сообщалось, что удаление миндалин было "эффективно" у 16,7% пациентов. Более недавний доклад пришел из Японии в 2001 году, где семь пациентов с П. подверглись тонзиллэктомии и наблюдались в течение 2-9 лет после операции.  Ремиссия наступила у трех пациентов и уменьшение высыпаний на 80% у двух пациентов, у двух пациентов течение П. не изменилось. Из пяти пациентов с улучшением П. после тонзилэктомии, у четырех обострения тонзиллита до операции ухудшали течение П.  Группа Prinz наблюдала трех пациентов с упорным течением каплевидного П. в течение 3 лет после тонзиллэктомии и сообщила о  полной ремиссии. 

Эти данные являются убедительным, но сообщения о случаях осуществлять ограничения, присущие их дизайна исследования (или их отсутствие), при условии, что пациенты управляются в неконтролируемых условиях наблюдение основано на индивидуальной или небольшой группы, которая не может отразить большее население, и некоторые из эффектов, отмеченных может просто возникла из естественной истории болезни, а не лечения. Недавно завершено проспективное контролируемое  исследование с участием 29 пациентов с П., обострявшимся после ангины, которые были случайным образом распределены на группу подвергшихся тонзиллэктомии (п = 15) и группу контроля (п = 14) с наблюдением в течение 2 лет.  13 пациентов (86%) показали устойчивое улучшение после тонзиллэктомии на 30% - 90% к исходной площади поражения.

Прогноз

Все исследования и наблюдения клинических случаев, рассмотренные здесь, позволяют сделать вывод, что удаление миндалин может сыграть важную роль у некоторых пациентов с П. На течение П. влияет множество генетических полиморфизмов и факторов окружающей среды,  что отражается в реакции на лечение. У некоторых пациентов течение каплевидного или вульгарного П.  усугубляется стрептококковой ангиной и, по всей видимости, тонзиллэктомия улучшает у них течение дерматоза. В нашем недавнем исследовании показано, что тонзиллэктомия  у этих  пациентов дает  не только пользу в плане уменьшения поражений кожи, но позволяет ограничить объемы симптоматического лечения. Необходимы более долгосрочные последующие исследования по этому вопросу. Таким образом, в некоторых случаях, тонзиллэктомия может стать дополнением к существующей терапии, чтобы уменьшить дозировку препаратов или разрешить использование менее сильнодействующих препаратов при сохранении контролироля за заболеванием. Этот подход вызывает интерес если учесть, что во многих подобных случаях врач вынужден прописывать больному псориазом дорогие биологические методы лечения. Тем не менее, еще предстоит выяснить, насколько эффективна тонзиллэктомия в долгосрочной перспективе и для каких именно групп пациентов она будет максимально выгодной.