1. Введение

Кожа - это внешний покров тела, который уязвим для множества внешних химических факторов. Для поддержания гомеостаза клетки кожи, включая кератиноциты, себоциты, фибробласты, дендритные клетки и другие иммунные клетки, экспрессируют несколько химических рецепторов-сенсоров, таких как рецептор арилуглеводородов (AHR), рецептор прегнана X, конститутивный рецептор андростана и рецепторы активатора пролиферации пероксисом. [1,2,3,4].

Среди этих химических рецепторов особое внимание уделяется AHR, поскольку он играет решающую роль в фотостарении, дифференцировке эпидермиса и иммуномодуляции [2,3,5,6,7].

AHR, также называемый рецептором диоксина,  с высоким сродством связывается с полиароматическими углеводородами и диоксинами из окружающей среды и вызывает окислительный стресс, генерируя большое количество активных форм кислорода (от англ, reactive oxygen species, ROS) [5,6,7].

Кроме того, AHR активируется множеством экзогенных и эндогенных лигандов, таких как фотоиндуцированные хромофоры, фитохимические вещества и микробные биопродукты [8,9,10,11,12].

Многие лиганды AHR проявляют антиоксидантную активность, запуская антиоксидантный фактор транскрипции, связанный с ядерным 2-фактором-эритроидным-связанным фактором-2 (от англ. factor-erythroid 2-related factor-2, NRF2) [10,13].

Лечебная каменноугольная смола и деготь Glyteer активируют как AHR, так и NRF2, и раньше их использовали для лечения воспалительных заболеваний кожи, таких как атопический дерматит (AD, АД) и псориаз [14,15].

АД и псориаз - распространенные воспалительные заболевания кожи. Хороший терапевтический ответ на биопрепараты свидетельствует о ключевой патогенной роли при АД передачи сигналов интерлейкина (IL) -4 / IL-13 [16,17], а также фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) / IL-23 / IL-17A при псориазе [18,19].

Несмотря на то, что при АД и псориазе задействованы различные сигнальные пути, 81% нерегулируемых генов при AD являются общими с генами при псориазе в поражениях кожи [20].

Примечательно, что недавние рандомизированные исследования фазы II по подбору доз продемонстрировали, что местное применение природного агониста AHR тапинарофа эффективно и хорошо переносится пациентами с ДА и псориазом [21,22].

Целью данной статьи является обобщение данных о разнообразном действии передачи сигналов AHR в поддержании гомеостаза кожи, а также выяснение фундаментальных механизмов терапевтического потенциала AHR при лечении ДА и псориаза.

2. Передача сигналов AHR при модуляции окислительного и антиоксидантного баланса

AHR – лиганд-активируемый фактор транскрипции [7]. В отсутствие лигандов AHR находится в цитоплазме, где он образует белковый комплекс с белком теплового шока 90 (HSP90), X-ассоциированным белком-2 вируса гепатита B (от англ. hepatitis B virus X-associated protein 2 , XAP-2) и p23 [23,24].

После связывания лиганда AHR отделяется от цитоплазматического комплекса и подвергается воздействию сайта ядерной транслокации AHR. Затем AHR транслоцируется в ядро, где димеризуется с AHR-ядерным транслокатором (ARNT), связывает ДНК-чувствительные элементы, называемые ксенобиотическими чувствительными элементами (XRE), и активирует транскрипцию генов-мишеней, таких как метаболизирующий фермент цитохрома P450 фазы I (CYP ) (т. е. CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1) [7,25,26,27,28,29].

Опасные диоксины, такие как 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин (от англ. tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD), активируют AHR и повышают экспрессию CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1 [5,30,31].

Кератиноциты человека обильно экспрессируют CYP1A1 и в меньшей степени CYP1B1, но не CYP1A2 [32]. CYP1A1 пытается метаболизировать TCDD, но этого не происходит, поскольку TCDD структурно стабилен [33].

В процессе метаболизма CYP1A1 генерируется чрезмерное количество ROS, что вызывает окислительное повреждение в клетке [5,30,31] (Рисунок 1).

Чтобы подтвердить эти данные, TCDD-индуцированная продукция ROS была ингибирована в AHR-молчащих или CYP1A1-молчащих клетках [30].

Поскольку сайленсинг CYP1B1 не влияет на TCDD-индуцированную генерацию ROS, то AHR-CYP1A1, вероятно, имеет решающее значение при генерации клеточного окислительного стресса опасными диоксинами [30].

Химический канцероген β-нафтофлавон также активирует CYP1A1 и CYP1A2 через активацию AHR у мышей [34]. β-Нафтофлавон вызывает выработку митохондриальных ROS.

Однако эта активация ослабляется ингибитором AHR или подавлением CYP1A1 / 1A2 [34]. Окислительный стресс, опосредованный AHR-CYP1A1, по крайней мере частично «отвечает» за продукцию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL) -1, IL-6 и IL-8 [35, 36].

Чтобы приспособиться во время окислительного стресса, антиоксидантный аппарат одновременно запускается после активации AHR в клетках. Лигирование AHR также активирует антиоксидантный фактор транскрипции NRF2 и усиливает экспрессию антиоксидантных ферментов фазы II (Глутатион-S-трансферазы, гемоксигеназы 1 (HMOX1), NAD (P) H-дегидрогеназы, хинона 1 (NQO1), глутатион-S-трансфераз и уридин-5'-дифосфоглюкуронозилтрансферазы) [13,14,25,26,37,38,39,40].

В отличие от провоспалительных путей после индукции AHR-CYP1A1-ROS,  AHR-NRF2, вероятно, будет иметь противовоспалительную роль и снижать выработку провоспалительных цитокинов [13,39,41].

Многие антиоксидантные фитохимические экстракты (например, артишок (Cynara scolymus) в регионах Средиземноморья, Opuntia ficus indica в Латинской Америке и Houttuynia cordata в Азии) активируют систему AHR-NRF2 и экспрессию антиоксидантных ферментов [13,37,38].

Диоксины активируют AHR-NRF2 [40,42,43], однако также их мощная активация AHR-CYP1A1 может вызвать гораздо больший окислительный стресс, который не может быть снижен за счет AHR-NRF2 системы. С другой стороны, фитохимические лиганды AHR активируют путь AHR-NRF2 сильнее, чем путь AHR-CYP1A1-ROS, и поэтому в большей степени оказывают антиоксидантное действие [10].

3. AHR и процесс терминальной дифференцировки эпидермиса

Эпидермис млекопитающих защищает тело от повреждений, вызванных внешними факторами и факторами окружающей среды, благодаря тому, что роговой слой формирует барьер.

Терминальная дифференцировка эпидермиса или созревание рогового слоя достигается последовательным перекрестным связыванием церамидов и различных белков терминальной дифференцировки, таких как инволюкрин (IVL), лорикрин (LOR) и филаггрин (FLG) трансглутаминазой. Большинство генов этих белков, формирующих кожный барьер, располагаются на хромосоме 1q21 [44,45].

Примечательно, что активация пути AHR-ARNT ускоряет терминальную дифференцировку эпидермиса за счет скоординированного действия продукции ряда белков, формирующих кожный барьер, in vivo [46] и in vitro [3,44,47,48].

Обнаруживают различные аномалии кератинизации как в Ahr-дефицитных, так и Ahr-трансгенных мышах [49,50]. Серьезные нарушения ороговения также наблюдаются у мышей с дефицитом Arnt [51,52].

Как окислительные, так и антиоксидантные лиганды для AHR могут ускорять терминальную дифференцировку эпидермиса [3,12,44,47,48].

Медленно метаболизирующиеся диоксины вызывают сильную и длительную активацию AHR, что приводит к чрезмерному ороговению кератиноцитов и себоцитов и развитию хлоракне (от англ. chloracne) [2,53].

Напротив, легкая и временная активация AHR антиоксидантными фитохимическими или эндогенными лигандами AHR эффективна для поддержания барьерной функции здоровой кожи [3,10,54].

Солнечный свет, особенно UVB, генерирует фотопроизводные триптофана, такие как формилиндоло[3,2-b]карбазол (от англ. formylindolo[3,2-b]carbazole, FICZ), который является лигандом с высоким сродством к AHR. Следовательно, он усиливает экспрессию CYP1A1 [8,55,56,57].

По сравнению с медленно-метаболизирующимся TCDD, FICZ быстро метаболизируется CYP1A1 [8,55,56]. Подобно другим лигандам AHR, FICZ активирует филаггрин посредством передачи сигналов AHR [57,58,59].

Хотя эритематогенная доза UVBвредна по разным причинам, воздействие суберитематозной дозы UVBприводит к значительному ускорению процессов восстановления кожного барьера [60]. Физиологическое воздействие низких доз UVB могло бы служить защитой кожного барьера за счет FICZ-AHR / ARNT-опосредованной активации филаггрина и других белков [57,58,59] (Рисунок 1).

В этом контексте местное применение FICZ значительно снижало трансэпидермальную потерю воды и количество дерматитов на модели дерматита, индуцированного мышиным клещом [58].

Механизмы, касающиеся того, как передача сигналов AHR ускоряет дифференцировку кератиноцитов, полностью не изучены. Kennedy и соавторы указывают на важную роль продукции ROS в этой регуляции [47].

Мы продемонстрировали, что передача сигналов AHR усиливает экспрессию OVO-1-подобного фактора транскрипции (OVOL1) и активирует его цитоплазматическую транслокацию в ядро ??[3,59,61,62].

И филаггрин, и лорикрин находятся под контролем пути AHR-OVOL1, тогда как AHR-опосредованная активация инволюкрина не зависит от OVOL1 [63].

Передача сигналов IL-4 / IL-13 подавляет экспрессию филаггрина, лорикрина и инволюкрина через сигнальные пути STAT6, нарушая терминальную дифференцировку эпидермиса и дисфункцию барьера [14,15,37,44,61, 64,65].

Передача сигналов IL-4 / IL-13, вероятно, нарушает транслокацию OVOL1 из цитоплазмы в ядро, что нарушает путь AHR-OVOL1-филаггрин [59,61]. Примечательно, что передача сигналов IL-4 / IL-13 реципрокно усиливает экспрессию белка AHR и, в меньшей степени, ARNT в кератиноцитах (рис. 2). Сходные результаты наблюдались на B-клетках мышей [66].

Значение IL-4 / IL-13-опосредованной активации AHR остается неясным. Кроме того, активация STAT6, опосредованная IL-4 / IL-13, стимулирует кератиноциты продуцировать периостин, который индуцирует продукцию IL-24 в кератиноцитах [67].

IL-24 снижает экспрессию филаггрина за счет активации STAT3 [67]. Лиганды AHR, такие как каменноугольная смола, Glyteer и FICZ, активируют путь AHR / ARNT, блокируют опосредованную IL-4 / IL-13 активацию STAT6, индуцируют проникновение OVOL1 в ядро и восстанавливают дисфункцию кожного барьера [15,59, 61,68].

4. AHR и иммунная модуляция

Как важный хемосенсор (хеморецептор) AHR модулирует иммунную функцию. AHR и его иммунологическое значение лучше всего охарактеризованы в кишечной иммунологии [28,29,69,70].

Мыши с дефицитом Ahr обладают слабым кишечным барьером [71,72,73]. В этом контексте полногеномные исследования ассоциации идентифицировали AHR как локус восприимчивости при воспалительных заболеваниях кишечника [74].

Действительно, экспрессия AHR снижается в пораженном кишечнике при воспалительных заболеваниях кишечника [75]. Это открытие может быть тесно связано с тем фактом, что кишечник является богатым источником лигандов AHR, полученных из пищевых продуктов и микробных биопродуктов [69,76].

Ранние исследования в области иммунной модуляции, опосредованной AHR, основывались на токсикологических подходах с использованием диоксинов [77].

У грызунов, подвергшихся воздействию диоксина, наблюдается дозозависимая инволюция тимуса, истощение других лимфоидных органов и снижение количества циркулирующих лимфоцитов [77].

Продукция антител В-клетками также подавляется токсичными дозами диоксинов [77]. Однако в последнее время большое внимание иммунологов было сосредоточено на физиологической функции AHR в иммунной регуляции [29,69,70,76].

Активация AHR с помощью TCDD и эндогенных или природных соединений преимущественно влияет на дифференцировку и размножение Т-хелперов 17 типа (Th17) и регуляторных Т лимфоцитов (Treg) [29,69,70].

Триптофан является незаменимой аминокислотой и, как считается, участвует в синтезе различных эндогенных лигандов AHR посредством различных метаболических процессов. Эти метаболические пути включают производство кинуренина индоламин-2,3-диоксигеназы, триптофан-2,3-диоксигеназы, FICZ под воздействием УФ-В излучения и производные индола за счет бактериальной деградации [29,69,70].

Пищевые продукты, такие как Brasicca, содержат глюкозинолат-глюкобрассицин, который метаболизируется с образованием индоло- [3,2-b] -карбазола (ICZ) [29]. Основным метаболическим путем триптофана является кинурениновый путь, однако способность кинуренина связывать AHR очень низка по сравнению с FICZ и ICZ [29].

В клетках CD4 + у мышей AHR высоко экспрессируется особенно в таких клетках как Th17, не обнаруживается в клетках Th1 и Th2 и незначительно экспрессируется в клетках Treg [78].

Кроме того, клетки-предшественники Lin-Sca + и Sca- в костном мозге, дважды отрицательные (CD4- и CD8-) клетки в тимусе, лимфоидные клетки типа 3 (ILC3), дендритные клетки, γδ Т-клетки и клетки Лангерганса экспрессируют высокие уровни AHR [28,29].

У мышей с дефицитом Ahr экспрессия T-bet и Ifng в Th1, экспрессия Gata3 и Il4 в Th2, а также экспрессия RORγt (Rorc) и Il17a / Il17f в клетках Th17 существенно не затрагивается. Однако экспрессия Il22 в клетках Th17 почти полностью прекращается у мышей с дефицитом Ahr [78]. FICZ усиливает экспрессию Il17a, Il17f и Il22 в клетках Th17. Экспрессия AHR обнаруживается в клетках Th17 человека на более высоких уровнях, чем в клетках Th1, а FICZ усиливает экспрессию IL17A, IL17F и IL22 в клетках Th17 [78].

Проточно-цитометрический анализ также показал, что FICZ усиливает дифференцировку Th17 и продукцию IL-22 [69]. В модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, опосредованного Th17 у мышей, инъекция FICZ ускоряла начало заболевания, тогда как у мышей с дефицитом Ahr она тормозило прогрессирование заболевания. Treg клетки не были затронуты в этой модели [78].

Более того, обработка TCDD увеличивала количество Treg-клеток, которые проявляли иммуносупрессивную функцию в мышиной модели болезни «трансплантат против хозяина» [79]. Вызванное TCDD увеличение количества Treg не отмечалось у мышей с дефицитом Ahr [79].

Эти исследования показывают, что длительная активация AHR с помощью TCDD может вызывать отклонения Treg-клеток. А вот временная активация AHR может сдвигать иммунный ответ в сторону Th17 и, в большей степени, в сторону дифференцировки Th22 (Рисунок 1).

Клетки Th17 и ILC3 экспрессируют высокие уровни AHR, IL-17 и IL-22 и имеют решающее значение в защитном иммунитете кишечника против комменсальной и патогенной микробиоты [80].

В отличие от вышеупомянутой экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита, в которой лигирование AHR усиливает продукцию IL-17 и IL-22, дефицит Ahr в кишечном тракте, где присутствуют большие количества лигандов AHR, полученных из пищи и микробиоты увеличивает дифференцировку клеток Th17 [80 ].

У мышей с дефицитом Ahr количество микробиоты значительно увеличивается, что, вероятно, способствует дифференцировке Th17. Альтернативно, мыши с дефицитом Ahr демонстрируют снижение уровня IL-22, которое постоянно обнаруживается в экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита. Примечательно, что добавление IL-22 мышам с дефицитом Ahr нормализует рост микробиоты и снижает отклонение Th17, демонстрируя, что IL-22 защищает от кишечной инфекции [80].

Кроме того, ILC3 продуцируют большее количество IL-22, чем клетки Th17 после лигирования AHR [80]. 

В кишечнике гетерогенные клеточные популяции существуют в Foxp3 + Treg-клетках в зависимости от экспрессии нейропилина (Nrp1) и RORγt. Nrp1 является поверхностным маркером для различения Tregs, происходящих из тимуса (Nrp1 + tTregs), и Tregs периферического происхождения (Nrp1-pTregs) [70].

В тонком и толстом кишечнике все субпопуляции Nrp1 + RORγt -, Nrp1− RORγt + и Nrp1− RORγt− Treg экспрессируют высокие уровни AHR [70]. Дефицит Ahr в этих Treg-клетках вызывает значительное снижение Nrp1- RORγt + и Nrp1- RORγt-, но не Nrp1 + RORγt-, субпопуляции Treg в кишечнике, тогда как субпопуляции Treg в селезенке и мезентериальных лимфатических узлах не затрагиваются [70].

И наоборот, активация AHR посредством инъекции FICZ преимущественно усиливает субпопуляцию Nrp1- RORγt- Treg. Высокопроизводительное секвенирование РНК показало, что гены Ccr6, Gpr15, Itgae, Rgs9 и Gzma, важные для хоминга Treg и функционирования в кишечнике, подавляются в Ahr-дефицитных Treg, тогда как Th1-ассоциированные гены Ifng, Ccl5 и Tbx21 активируются. Более того, эти AHR-экспрессирующие Treg-клетки ингибируют индуцированное Т-клетками истощение [70]. 

Как описано выше, лигирование AHR индуцирует продукцию CYP1A1, которая эффективно разрушает лиганды AHR [28,29]. Следовательно, конститутивная сверхэкспрессия CYP1A1 у мышей истощает запас естественных лигандов AHR, создавая квази-Ahr-дефицитное состояние [76].

Клетки Th17 мышей с дефицитом Ahr не продуцируют IL-22. Параллельно с этим, Cyp1a1-сверхэкспрессированные клетки Th17 обнаруживают сниженную продукцию IL-22 [76].

И у мышей с дефицитом Ahr, и у мышей с избыточной экспрессией Cyp1a1 наблюдается потеря ILC3 в тонком и толстом кишечнике. IL-22, полученный из клеток ILC3 и Th17, необходим для защиты от Citrobacter rodentium. Таким образом, колит, вызванный C. rodentium, становится опасным для жизни как у мышей с дефицитом Ahr, так и у мышей с избыточной экспрессией Cyp1a1 [76].

Хотя лигирование AHR усиливает экспрессию CYP1A1, CYP1B1 и CYP1A2, CYP1B1 и CYP1A2 не являются решающими для деградации лигандов AHR [76]. Опосредованная FICZ дифференцировка Th17 и продукция IL-22 достигается за счет чрезвычайно низких концентраций FICZ в Cyp1a1-дефицитных CD4 + клетках [69]. Более того, FICZ способствует дифференцировке клеток IL-17A + IL-22 +, но не IL-17 + IL-22- [69].

Хотя лигирование AHR имеет тенденцию влиять на дифференцировку клеток Th17 и Treg, результаты неодинаковы в разных экспериментальных системах. Доза и продолжительность активации AHR высокоаффинными лигандами AHR, вероятно, являются основными факторами, объясняющими судьбу дифференцировки Т-клеток [81].

С этой целью  Ehrlichи др. исследовали эффекты низких и высоких доз лигандов AHR с высоким сродством (TCDD, FICZ, 2- (1H-индол-3-илкарбонил) -4-тиазолкарбоновой кислоты (ITE) и 11-хлор-7H-бензо [de ] бензо [4,5] имидазо [2,1-a] изохинолин-7-он (11-Cl-BBQ)) на дифференцировку CD4 + Т-клеток на модели мыши.

Внутрибрюшинная инъекция высоких доз всех агентов индуцировала синтез продуцирующих IL-10 регуляторных Т-клеток Foxp3 + типа 1 (клетки Tr1) на 2-й день и увеличивала количество Foxp3 + Tregs, а на 10-й день в сочетании с подавлением аллоответа. Альтернативно, низкие дозы лигандов, даже при ежедневном введении, не индуцируют Treg и не изменяют аллоответ, а вместо этого увеличивают процент клеток CD4 +, продуцирующих IL-17 [81].

Таким образом, накопление данных свидетельствует о том, что лигирование AHR стимулирует дифференцировку клеток Th17 в клетки Th17 / 22. Лиганды AHR могут также увеличивать популяцию регуляторных клеток, особенно в высоких дозах.

5. AHR и атопический дерматит

АД - распространенное и гетерогенное экзематозное заболевание кожи, характеризующееся Th2-отклонением кожного воспаления, нарушением барьера и хроническим зудом [17,82,83].

Частые рецидивы с сильным зудом ухудшают качество жизни пациентов и их удовлетворенность лечением [84,85,86,87,88]. Заболеваемость АД в течение жизни достигает 20% в общей популяции [89].

Дисфункция кожного барьера связана со сниженным образованием молекул терминальной дифференцировки, таких как филаггрин [15,51]. Нарушение целостности кожного барьера также вызывает повышенную колонизацию микробов, таких как Staphylococcus aureus, которые еще больше обостряют Th2-отклоненное воспаление кожи [90,91].

Кроме того, с АД сочетаются некоторые аутоиммунные заболевания[92].

Исследование полиморфизма гена AHR показывает, что полиморфизмы AHR rs10249788 и rs2066853 обнаруживаются у пациентов с АД, псориазом и у здоровых людей в контрольной группе, но значительных различий в частотах генотипов или аллелей между тремя группами не было обнаружено [93].

Однако генотипы AHR rs2066853 (AG + AA) или rs10249788 (CT + TT) являются фактором риска тяжелого ксероза кожи, а комбинированные генотипы rs10249788 (CT + TT) и rs2066853 (AG + AA) приводят к более высокому риску ксероза кожи у китайских пациентов с АД [93].

rs10249788 существует в области промотора AHR, где ядерный фактор 1C (NF1C) связывается и подавляет транскрипцию и экспрессию белка AHR [94]. Примечательно, что NF1C предпочитает ассоциировать с аллелем C по сравнению с аллелем T по rs10249788. Таким образом, субъекты с аллелем rs10249788 (CC) экспрессируют меньше AHR, чем пациенты с аллелем rs10249788 (TT) [94].

Фактически, уровни мРНК AHR для генотипа TT в 1,7 раза выше, чем для генотипа CC [95].

Не было получено значительных различий в продукции AHR между генотипами CC и CT [95]. Параллельно с повышенным уровнем AHR клетки с генотипом TT экспрессируют значительно более высокие уровни CYP1A1, IL-24 и IL-1β [95]. Интересно, что IL-24 подавляет экспрессию филаггрина посредством активации STAT3 [67].

Сообщалось об иммуногистологических исследованиях и ПЦР в реальном времени для определения AHR при АД [96,97]. Hong и соавторы показали повышенную экспрессию как AHR, так и ARNT без индукции CYP1A1 в коже АД по сравнению с нормальной кожей у контрольной группы [96].

В качестве альтернативы Kim и соавторы продемонстрировали повышенную экспрессию ARNT и CYP1A1, но не AHR в пораженной АД коже [97].

Недавнее исследование Yu и соавт. продемонстрировали возможность того, что среда с «отклонением» Th2 снижает продукцию эндогенного лиганда AHR, такого как индол-3-альдегид, комменсальной микробиотой кожи [98].

Эти данные в совокупности предполагают, что у большинства AHR, вероятно, отсутствуют физиологические лиганды в Th2-предрасположенной среде при AД. Следовательно, лиганды AHR с быстрым метаболизмом, такие как FICZ и индол-3-альдегид, соответствующим образом активируют путь AHR / ARNT / FLG и могут быть полезны при лечении AД [58,98].

Однако сильная и продолжительная активация пути AHR / ARNT / FLG медленными метаболизирующимися диоксинами и загрязнителями окружающей среды может усугубить дисфункцию барьера и усугубить течение АД [96,99].

Хотя патогенетическое значение AHR и полиморфизма его гена при АД остается неизвестным, недавние клинические испытания с использованием местного лиганда AHR тапинарофа показали его эффективность при АД [100,101,102].

Тапинароф (5 - [(E) -2-фенилэтенил] -2- [пропан-2-ил] бензол-1,3-диол, WBI-1001, GSK2894512 или бентивимод) является природным производным, который продуцируют бактериальные симбионты энтомопатогенных нематод [100,101,102,103].

Тапинароф - это высокоаффинный лиганд AHR с антиоксидантной активностью за счет активации NRF2 и структуры, улавливающей АФК [102] (Рисунок 1). Тапинароф активно изучается в последнее время и привлекает внимание, поскольку его местное применение эффективно клинических испытаниях у пациентов с АД в [21,100,104].

Тапинароф активирует путь AHR / CYP1A1 и увеличивает экспрессию филаггрина и инволюкрина [102]. Даже у пациентов с АД и нарушенным кожным барьером системная абсорбция тапинарофа при местном применении ограничена и, вероятно, снижается во время курса лечения параллельно с повышением эффективности лечения, восстанавливающего дисфункцию кожного барьера [104].

В целом тапинароф при наружном применении хорошо переносится, частые побочные эффекты включают головные боли и фолликулит [104].

В раннем клиническом исследовании пациенты с АД с 3–20% пораженной площадью их поверхности тела (ППТ), и с глобальной оценкой исследователя (IGA; 0: ясно, 1: почти ясно, 2: умеренно, 3: умеренно, 4: тяжелая, 5: очень тяжелая) равной 2–4 были рандомизированы (1: 1: 1) как получающие плацебо (n = 51), местный тапинароф 0,5% (n = 50) или 1% (n = 47) в составе крема. Состав применялся дважды в день в течение шести недель [100].

Отмечено снижение IGA на 1,3 (43%; p <0,001; 95% доверительный интервал (ДИ) от -1,2 до -0,5) и 1,8 (56,3%; p <0,001; 95% ДИ от -1,6 до -0,9) н 42 день в группах местного тапинароф 0,5% и 1%, соответственно, по сравнению со снижением на 0,5 (14,7%) в группе плацебо.

На 42 день были лучше показатели площади и индекса тяжести экземы (EASI) , которые составили 68,9% (p <0,001) и 76,3% (p <0,001) для тапинарофа 0,5% и 1%, соответственно, по сравнению с 23,3% для плацебо. Улучшение оценки тяжести зуда на 42-й день составило 29,8% (p <0,001) и 66,9% (p <0,001) для тапинарофа 0,5% и 1%, соответственно, по сравнению с 9,5% для плацебо [100].

Побочные эффекты включали головные боли (плацебо: 0%; 0,5% тапинароф: 8%; 1% тапинароф: 14%), мигрень (плацебо: 0%; 0,5% тапинароф: 4%; 1% тапинароф: 3%), фолликулит (плацебо). : 0%; 0,5% тапинарофа: 6%; 1% тапинарофа: 8%) и контактного дерматита (плацебо: 0%; 0,5% тапинарофа: 3%: 1% тапинарофа: 5%) [100].

Недавно были представлены результаты второй фазы двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования «six-arm trial» (1: 1: 1: 1: 1: 1) на пациентах в возрасте от 12 до 65 лет, с вовлечением BSA не менее 5-35% и оценка IGA 3 или выше (от умеренной до тяжелой).

Первичные конечные точки включали IGA (0 или 1) и минимальное ответ на лечение на 12 неделе [21]. Показатели успеха лечения топическим кремом тапинароф на 12 неделе составили 53% (1% два раза в день, n = 40), 46% (1% один раз в день, n = 41), 37% (0,5% два раза в день, n = 43. ), 34% (0,5% один раз в день, n = 41), 24% (два раза в день, n = 42) и 28% (один раз в день, n = 40).

При частоте приема тапинарофа 1% два раза в день (53%) эффект был статистически значимо выше, чем частота приема два раза в день (24%). Примечательно, что успех лечения сохранялся в течение четырех недель после окончания лечения тапинарофом.

Доля пациентов, достигших снижения баллов EASI75 (75% или более улучшение EASI) на 12 неделе, была значительно выше в группах, получавших 1% тапинароф (60% и 51% дважды в день и один раз в день, соответственно), чем в группе контроля («носитель» АД) ( 26% и 25% в группах, получавших средство два раза в день и один раз в день, соответственно) [21].

Головные боли (например, 10% (1% дважды в день), 2% (0,5% дважды в день) и 0% (0,5% дважды в день)), фолликулит (например, 10% (1% дважды в день), 7% (0,5% дважды в день)) и 0% (0,5% дважды в день)) снова были частыми нежелательными явлениями [21].

При АД у мышей местное применение FICZ активировало AHR и значительно снижало количество дерматитов, улучшало гистологические показатели (гистологическое воспаление) за счет снижения экспрессии гена Il22 [58].

Кроме того, местное применение FICZ восстанавливало процессы, связанные с филаггрином, которые нарушаются при АД. [58]. CCL17 и CCL22 являются важными хемокинами для рекрутирования клеток Th2 [68].

IL-4 / IL-13 стимулирует дендритные клетки к продукции CCL17 и CCL22 посредством активации STAT6 и способствует привлечению Th2-клеток в пораженную кожу при AD [68].

Деготь Glyteer ингибирует опосредованную IL-4 / IL-13 активацию STAT6 и последующую продукцию CCL17 и CCL22 в дендритных клетках [68].

Кроме того, цитокин Th2 IL-31 синергетически активирует опосредованную IL-4 / IL-13 продукцию CCL17 и CCL22 в дендритных клетках, поскольку IL-4 / IL-13 увеличивает экспрессию рецептора A IL-31 (IL31RA) [105].

Glyteer также ослабляет опосредованную IL-4 / IL-13 активацию IL31RA и последующую продукцию CCL17 и CCL22 путем ингибирования активации STAT6 [105]. Известно, что каменноугольная смола ингибирует активацию STAT6 через антиоксидантный путь NRF2 [15]. Лигирование AHR с помощью FICZ также снижает экспрессию рецептора Fc IgE типа 1 в клетках Лангерганса [106].

Хотя антиоксидантные лиганды AHR являются терапевтическими при дерматите, чрезмерная активация AHR путем генетических манипуляций у трансгенных мышей или лечения диоксином вызывает зудящий дерматит, скорее всего, из-за аномально ускоренного процесса кератинизации, эпидермального акантоза, раздражения нервных волокон и выработки артемина [47,99,107].

Следовательно, чрезмерная активация AHR также вредна для кожи. Параллельно, индуцированная овальбумином замедленная гиперчувствительность, усиливается местным бензопиреном с усилением экспрессии IL-5, IL-13 и IL-17 в клетках лимфатических узлов [96].

Поскольку FICZ является эндогенным фотопродуктом UVB [8], барьерные эффекты FICZ могут объяснить, по крайней мере частично, почему фототерапия UVB эффективна при лечении АД и псориаза [108,109].

6. AHR и псориаз 

Псориаз - это (ауто) иммуноопосредованное заболевание, которое проявляется распространенной десквамативной эритемой [110,111]. Мужчины подвержены заболеванию в два раза чаще, чем женщины [112,113].

Косметические деффекты, связанные с псориазом, серьезно ухудшают качество жизни пациентов, удовлетворенность лечением и приверженность лечению, а также нарушают социальные аспекты жизни и несут экономические траты [114, 115].

Аутоиммунная природа псориаза подтверждается его высокой коморбидностью с псориатическим артритом [110,116,117,118] и другими аутоиммунными заболеваниями, включая аутоиммунные буллезные заболевания [119,120,121,122,123,124].

Псориаз также сочетается с сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушениями обмена веществ, заболеваниями почек, которые представляют собой состояние, называемое воспалительным кожным маршем [111,125,126,127,128,129].

Хорошая терапевтическая эффективность биопрепаратов против TNF-α / IL-23 / IL-17A при псориазе указывает на центральную роль пути TNF-α / IL-23 / IL-17A в его патогенезе [18,19,130,131,132,133,134]. Также известно, что в патогенез псориаза вовлечены генетические факторы и факторы окружающей среды [135, 136].

Поскольку AHR преимущественно регулирует иммунный баланс клеток Th17 / 22 и Treg [28,29,69,70], предполагают, что AHR может играть важную роль при псориазе [102].

В модели псориаза, индуцированного имиквимодом, дефицит AhR усугубляет воспаление кожи с усиленной экспрессией генов Il22, Il17a и Il23 [137]. Интенсивность гиперчувствительности замедленного типа также увеличивается у мышей с дефицитом Ahr [137].

Однако дальнейшие эксперименты продемонстрировали, что дефицит Ahr в негематопоэтических клетках, включая кератиноциты, вероятно, ответственен за обострение воспаления [137].

Примечательно, что внутрибрюшинная инъекция FICZ уменьшала вызванное имиквимодом псориазиподобное воспаление. Тапинароф и FICZ также уменьшали вызванное имиквимодом псориазиформное воспаление кожи, подавляя экспрессию генов Il17a, Il17f, Il19, Il22, Il23a и Il1b [102]. Терапевтическое действие тапинарофа и FICZ было AHR-зависимым, поскольку оно не наблюдалось у мышей с дефицитом Ahr [102].

При активации ex vivo иммунокомпетентных клеток с использованием нормальной кожи человека тапинароф ингибировал экспрессию пути IL17A примерно на 50%, но увеличивал экспрессию IL22 [102,138] (рис. 1).

У мышей IL-22 продуцируется из клеток Th17, γδT, ILC3 и CD4-CD8-TCRβ + [139]. AHR был необходим для продукции IL-22 Th17, но не тремя другими типами клеток, обработанных имиквимодом [139].

Хотя воспаление кожи, вызванное имиквимодом, популярно в качестве модели псориаза, следует обратить внимание на то, что имиквимод расщепляется CYP1A1, поэтому эффективность агонистов AHR может частично зависеть от этого эффекта в модели использования имиквимода [140]. 

Иммуногистологические исследования и ПЦР в реальном времени показали, что экспрессия AHR и ARNT повышается в коже с псориазом, тогда как экспрессия CYP1A1 была значительно снижена по сравнению с нормальным контролем [97].

И наоборот, сывороточные уровни как AHR, так и CYP1A1 повышены у пациентов с псориазом по сравнению с нормальным контролем [141]. Необходимы дальнейшие исследования для изучения этих противоречивых данных.

По данным исследований (кроме доклинических) тапинароф для местного применения был эффективен при лечении псориаза. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II 61 пациент с бляшечным псриазом и BSA1–10%, PGA 2–4 были рандомизированы (2: 1) для использования 1% крема тапинарофа или плацебо.

Режим применения был дважды в день в течение 12 недель [142]. На 12 неделе улучшение PGA составило 62,8% для пациентов, получавших тапинароф, по сравнению с 13,0% для пациентов, рандомизированных в группу плацебо (p <0,0001).

Доля пациентов, у которых был чистый или почти чистый PGA, была значительно выше при лечении тапинарофом (67,5%) по сравнению с плацебо (4,8%, p <0,0001) [142].

В другом двойном слепом рандомизированном исследовании у взрослых пациентов с псориазом с поражением поверхности тела ≥ 1% и ≤ 15% и баллом PGA ≥ 2 на исходном уровне. Эффект от терапии, определяемый PGA 0 или 1, на 12 неделе был значительно выше в группах тапинарофа (65% (1% дважды в день), 56% (1% один раз в день), 46% (0,5% дважды в день). ежедневно) и 36% (0,5% один раз в день)), чем группы контроля (11% (два раза в день) и 5% (один раз в день)). Эффект от терапии сохранялся в течение четырех недель после лечения [22].

Наиболее частыми (≥5%) нежелательными явлениями, которые возникли после лечения, были фолликулит (19/152, 13% в группе тапинарофа и 1/75, 1% в группе контроля) и контактный дерматит (12/152, 8% только в группе тапинарофа) [22].

Данные доклинические и клинические исследования подтверждают, что тапинароф как лиганд AHR эффективен при лечении псориаза и атопического дерматита. В 2019 году тапинароф (1% крем бенвитимода) после успешных клинических испытаний в Китае был официально одобрен правительством Китая для медицинского применения при терапии псориаза [103].

В целом, все еще неизвестно, почему местные и системные лиганды AHR уменьшают псориатическое воспаление путем ингибирования IL-17 и IL-22 in vivo, в то время как те же лиганды повышают экспрессию IL-17 и IL-22 in vitro.

7. Выводы

Для поддержания здорового состояния кожи люди эмпирически используют природные антиоксидантные ресурсы, включая каменноугольный деготь, Galactomyces, Opuntia ficus-indica в Латинской Америке, артишок в регионах Средиземноморья, а также Houttuynia cordata и Artemisia princeps в Азии [12,13,15,37, 38,62].

Эти агенты являются мощными лигандами AHR, которые активируют систему AHR-ARNT и усиливают терминальную дифференцировку эпидермальных кератиноцитов [12,13,15,37,38,62].

Они также обладают антиоксидантным действием за счет активации AHR-NRF2 [12,13,15,37,38]. Изучение механизмов передачи сигнала в системе AHR / ARNT показало, что эта система также глубоко вовлечена в иммунную регуляцию, особенно в созревании Th17 / 22 и Treg [28,29].

Селективный агонист AHR, тапинароф, в настоящее время изучается, поскольку это лекарственное средство улучшает течение как псориаза, так и АД, при которых действуют различные патомеханизмы (путь TNF-α / IL-23 / IL-17 при псориазе и передача сигналов IL-4 / IL-13 при АД).  Необходимы дальнейшие подходы для разработки новых лекарств, направленных на систему AHR.