Эмили К. Бернс1, Ариадна Перес-Санчес2, Раджани Катта3  

1Медицинский колледж Бэйлора, Хьюстон, Техас, США  

2Кафедра внутренней медицины, Центр медицинских наук Техасского университета, Сан-Антонио, Техас, США 

 3Кафедра дерматологии, Медицинская школа Макговерна, UT Health, Хьюстон, Техас, США  

Ключевые слова: БАДы, питание, диета, токсичность, побочные эффекты. 

Цитирование: Бернс Е.К., Перес-Санчес А., Катта Р. Риски, связанные с добавками для кожи, волос и ногтей. Концепция практики дерматола.2020;10(4):e2020089. DOI: https://doi.org/10.5826/dpc.1004a89.  

Соглашение: 28 мая 2020 г.;Опубликовано:26 октября 2020 г.  

Авторские права:© 2020 Бернс и др. Это статья с открытым доступом, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License BY-NC-4.0, которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания оригинального автора и источника.  

Финансирование: Никто.  

Конфликт интересов: Раджани Катта, доктор медицинских наук, входит в Консультативный совет лабораторий Vichy и является автором книги по дерматологии для широкой публики. 

 Авторство: Все авторы внесли значительный вклад в эту публикацию.  

Соответствующий автор: Раджани Катта, доктор медицинских наук, 6800 West Loop South Suite 180, Беллер, Техас 77401, США. Электронная почта: info@kattamd.com 

Абстракт. 

 Добавки для кожи, волос и ногтей, иногда называемые «косметическими добавками» или «пищевыми добавками для ухода за кожей», представляют собой крупную и растущую отрасль. Эти продукты могут содержать витамины и минералы, иногда в очень высоких дозах. Они также могут содержать травы, гормоны, микробы или производные животного происхождения, такие как рыбий жир и порошки коллагена. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регулирует пищевые добавки как продукты питания, а не как лекарства. Таким образом, производителям не нужно предоставлять какие-либо доказательства безопасности, эффективности или качества перед продажей. Это вызывает серьезную обеспокоенность, поскольку сообщалось о многих побочных эффектах, вызванных компонентами добавки.  

Потенциальные риски охватывают несколько категорий. К ним относятся острая токсичность, такая как удушье, а также хроническая токсичность, такая как повышенный риск развития диабета. Тератогенность и взаимодействие с лекарственными средствами и лабораторными исследованиями были документированы в научных исследованиях. Другие риски включают потенциально повышенный риск развития рака при длительном использовании, аллергические реакции и другие. Крайне важно, чтобы врачи информировали своих пациентов об этих рисках. Поскольку для добавок не требуется никаких программ постмаркетингового наблюдения, наше понимание рисков, связанных с добавками, является неполным. Врачам следует опасаться этих рисков и поощрять дальнейшие исследования и регулирование. 

Введение. 

 Добавки для кожи, волос и ногтей стали крупной и растущей отраслью в США и во всем мире. Популярность этих пищевых добавок, которые иногда называют «косметическими добавками» или «пищевым средством для ухода за кожей», продолжает расти. Их часто рекламируют в социальных сетях и знаменитости, иногда как «естественную» альтернативу косметическим процедурам. Эти продукты продаются через Интернет и в магазинах (рис. 1). Пищевые добавки в целом широко используются, причем отчеты показывают, что примерно половина взрослых в США сообщают об использовании пищевых добавок [1-4]. Согласно отчету Goldstein Research [5], мировой рынок косметических добавок в 2016 году оценивался в 3,5 миллиарда долларов и, по прогнозам, к концу 2024 года вырастет до 6,8 миллиарда долларов. Чем больше пациентов, например, с андрогенетической алопецией или ломкими ногтями (рис. 2 и 3), проявляют интерес к этим добавкам, крайне важно, чтобы дерматологи могли ответить на их вопросы и дать рекомендации, основанные на медицинской литературе. Обзор потенциальных рисков особенно важен. Категория добавок для кожи, волос и ногтей включает множество различных ингредиентов, и особенно важно информировать пациентов о потенциальных рисках, связанных с этими ингредиентами. Часто в состав входят витамины, такие как витамины А, С и несколько витаминов группы В, а также минералы, такие как цинк и селен. Некоторые из этих питательных веществ включены в добавки в очень высоких дозах (рис. 4 и 5). Растительные ингредиенты, такие как карликовая пальма, также распространены. В эту категорию включены пищевые компоненты, такие как коллагеновые порошки и рыбий жир. Даже гормоны и микробы продаются как оказывающие благотворное воздействие на кожу, включая мелатонин и пробиотики [5]. 

Индустрия пищевых добавок находится под минимальным контролем со стороны FDA США. Добавки регулируются как продукты питания, а не как лекарства, что имеет множество последствий с точки зрения безопасности и надзора [6,7]. По закону производители пищевых добавок не требуют одобрения FDA перед запуском нового продукта [8]. По сути, любая компания может вывести на рынок пищевую добавку без необходимости предварительного предоставления каких-либо доказательств эффективности или безопасности. Несколько витаминов, минералов, трав и других веществ можно комбинировать без необходимости предварительного тестирования на совместимость или взаимодействие.  

Кроме того, требования FDA к предупреждающим надписям минимальны [6]. Добавки с железом должны предупреждать о передозировке и отравлении у детей [9]. Если производитель включает заявление о структуре/функции на этикетке добавки, он также должен включить заявление или «отказ от ответственности». Этот отказ от ответственности указывает, что заявление о структуре/функции не было оценено FDA и что «этот продукт не предназначен для диагностики, лечения или предотвращения каких-либо заболеваний» [8]. Другие требования к предупреждению отсутствуют. Здесь нет требуется предупреждающая этикетка, указывающая на риск тератогенности, даже если это продемонстрировано в научных исследованиях. То же самое относится к взаимодействию с лекарствами и лабораторными тестами, даже если это подтверждено исследованиями.  

В этом обзоре мы описываем несколько категорий потенциальных рисков, связанных с добавками для кожи, волос и ногтей. Обсуждая эти риски, врачи должны подчеркивать своим пациентам важность множества переменных, которые влияют на то, как человек может реагировать на конкретную добавку. Эти переменные включают возраст, использование других лекарств, основные заболевания, различия в метаболизме и другие.  

Подчеркиваем, что существует ряд других рисков, не обсуждаемых здесь. Особую озабоченность вызывают те риски, которые могут быть серьезными, но не частыми. Такие риски могут быть обнаружены только в рамках программ постмаркетингового наблюдения. Производитель добавки несет единоличную ответственность и не имеет надзора за обеспечением безопасности и эффективности на предмаркетинговой стадии. Исследование и документирование этих параметров совершенно необязательно. Аналогично, постмаркетинговый надзор со стороны производителя не требуется. Вместо этого он опирается на отчеты потребителей, специалистов здравоохранения и представителей отрасли. Другими словами, FDA не осуществляет активный мониторинг новых пищевых добавок, что приводит к большому пробелу в наших знаниях о безопасности пищевых добавок. 

Острая токсичность. 

Сообщалось о ряде случаев острой токсичности (таблица 1). Отчеты указывают на более чем 23 000 посещений отделений неотложной помощи в США ежегодно по поводу побочных эффектов добавок [10]. Среди взрослых≥65, дисфагия или удушье, вызванные приемом таблеток, были связаны с 37,6% всех посещений отделений неотложной помощи по поводу побочных эффектов приема добавок, при этом микроэлементы были вовлечены в более чем 80% случаев.[10]. FDA рекомендует размер фармацевтических таблеток менее 22 мм и требует сообщать о размере таблеток при всех новых заявках на лекарства. Напротив, добавки не имеют требований к отчетности или рекомендаций по размеру. Многие продукты, доступные в магазинах, превышают 22 мм [10,11].  

Мелатонин, гормон, который иногда продается для «красивого» сна, несет в себе риск седативного эффекта и может увеличить риск падения. В одном исследовании однократная доза 3 мг привела к нарушению постурального контроля у пожилых людей.[12].  

Что касается физиологических эффектов, высокие дозы витамина С были связаны с образованием камней в почках из оксалата кальция, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек [13,14]. Высокие дозы также были связаны с острым гемолизом у пациентов с дефицитом G6PD.[15]. Высокие дозы B6 и B12 связаны с развитием молниеносной розацеа.[16]. 

Хроническая токсичность. 

Добавки от выпадения волос могут содержать ряд различных ингредиентов, включая минералы железо и селен. Хотя добавки железа не показали пользы при выпадении волос у людей с нормальным уровнем, железо часто содержится в пищевых добавках, рекламируемых против выпадения волос.[17]. Длительное применение железа у тех, у кого нет дефицита, даже в низких дозах, привело к появлению симптомов перегрузки железом.[18]. Распространенными побочными эффектами передозировки железа являются запор, желудочно-кишечные расстройства, снижение поглощения цинка и перегрузка железом при гемохроматозе[19].  

Длительное употребление селена также вызывает беспокойство.  Хотя верхняя допустимая доза составляет 400 мкг в день, были высказаны опасения по поводу дозы 200 мкг в день — дозы, которая содержится в некоторых добавках от выпадения волос.[20].В одном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) изучались эффекты различных доз селена по сравнению с плацебо в стране с умеренно низким статусом селена на исходном уровне. Исследователи обнаружили, что 300 мкг дневная доза селена, принимаемая ежедневно в течение 5 лет, увеличивала смертность от всех причин, как было установлено 10 лет спустя [21]. Эпидемиологические исследования также вызывают обеспокоенность. Многочисленные исследования показали, что высокие уровни селена в плазме могут быть связаны с увеличением распространенности диабета 2 типа, гипергликемии и дислипидемии.[22-24]. Селен также может увеличить заболеваемость диабетом 2 типа. Одно РКИ показало, что прием 200 мкг в день у пациентов, не страдающих диабетом (средний возраст 63 года и средний срок наблюдения 7,7 лет), значительно увеличивает риск развития диабета 2 типа по сравнению с плацебо.[25]. Важно отметить, что градиент воздействия реакции был обнаружен в подгруппах уровней селена в плазме [25]. У пациентов с ранее существовавшим диабетом 2 типа прием селена в течение 3 месяцев приводил к статистически значимому повышению уровня гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c) в сыворотке крови, а также уровня глюкозы в плазме натощак.[26]. 

Риск чрезмерного потребления питательных веществ из добавок с пищевыми источниками. 

Еще одной проблемой при использовании БАД является параллельное потребление пищи (табл. 2). Питательные вещества получают как из добавок, так и из продуктов питания, и это касается некоторых питательных веществ. Совет по продовольствию и питанию США опубликовал верхние допустимые пределы для 24 питательных веществ [27]. Эти питательные вещества следует поддерживать на оптимальном уровне потребления: не слишком низком, но и не слишком высоком. Что касается конкретных питательных веществ, некоторые продукты могут уже содержать их в высоких количествах. Добавление добавки в этих случаях может быстро привести к превышению верхних допустимых пределов потребления и вызвать множественные побочные эффекты.[28]. Например, рекомендуемая дневная норма (ДВ) селена для здорового взрослого человека составляет 200 мкг, а верхний допустимый уровень потребления (UL) составляет 400 мкг [27]. В одном бразильском орехе может содержаться до 90 мкг селена [29]. Эти значения демонстрируют риск употребления добавки, содержащей рекомендуемую дневную дозу, в сочетании всего с 3 бразильскими орехами (270мкг). Эта комбинация превышает установленную UL, увеличивая риск нежелательных явлений. 

Перегрузка железом может возникнуть даже при низких дозах [18], что вызывает обеспокоенность по поводу рисков приема добавок железа в сочетании с употреблением продуктов с высоким содержанием железа. 

Таблица 1.Острая и хроническая токсичность из-за добавок для кожи, волос и ногтей (отдельные примеры) 

Таблица 2.Побочные эффекты, вызванные добавками для кожи, волос и ногтей (отдельные примеры) 

Тератогенность и воздействие на репродуктивную систему. 

Поскольку действующие законы о маркировке в Соединенных Штатах не требуют предупреждения о категории беременности на любых добавках, врачи должны информировать своих пациентов о любых потенциальных рисках тератогенности. Это касается добавок с карликовой пальмой (Сереноа репенс). Это растение имеет долгую историю использования в Азии и среди коренных американцев, особенно для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ДГПЖ), и его часто можно найти в добавках, рекламируемых для этого заболевания [38]. Он ингибирует 5-альфа-редуктазу, которая предотвращает превращение тестостерона в дигидротестостерон [39,40]. Из-за этой способности пальметто также используется в ряде добавок против выпадения волос, рекламируемых при выпадении волос как у мужчин, так и у женщин [20]. Пальметто, как ингибитор 5-альфа-редуктазы, представляет серьезный риск тератогенности. Введение ингибиторов 5- альфа-редуктазы беременным животным связано с появлением у потомства мужского пола аномальных мужских гениталий. Поэтому фармацевтические компании относят эти препараты к категории беременности X, категории наибольшего беспокойства для беременных женщин [38]. Из-за отсутствия правил маркировки такое предупреждение не требуется для добавок, несмотря на аналогичный продемонстрированный механизм действия. 

Высокие дозы витамина А также тератогенны, причем риск особенно высок до седьмой недели беременности, когда некоторые женщины могут не подозревать о своей беременности. Среди беременных женщин, которые перорально принимали более 10 000 МЕ витамина А в день (в форме ретиноидных соединений), примерно у 1 из 57 были пороки развития из-за добавки [42]. Аналогичные высокие дозы можно найти в некоторых пищевых добавках, рекламируемых для улучшения кожи, например, в некоторых добавках от прыщей [44].  

Для многих питательных веществ риски, связанные с приемом высоких доз, неизвестны и не изучались систематически. Цинк часто используется в добавках от прыщей и является одним из таких питательных веществ, которое требует дальнейшего изучения. В одном исследовании повышенные уровни цинка в пуповинной крови были связаны с неблагоприятным нейроповеденческим развитием новорожденных [45].  

Мелатонин – еще одна интересная добавка. Хотя мелатонин продается как пищевая добавка, на самом деле он является гормоном, который оказывает важное влияние на циркадные ритмы. Исследования на животных показали, что мелатонин оказывает глубокое воздействие на репродуктивные органы, что вызывает опасения по поводу его длительного использования в педиатрической популяции [46].  

Аллергия. 

 Из-за отсутствия федерального регулирования мало что известно о реакциях гиперчувствительности на добавки. Несколько ингредиентов добавок были связаны как с синдромом Стивенса - Джонсона, так и с токсическим эпидермальным некролизом, включая аскорбиновую кислоту и китайские травяные добавки [47]. Дииндолилметан, иногда используемый в добавках от прыщей, был связан с тяжелой системной аллергической реакцией DRESS (реакция на лекарство с эозинофилией и системными симптомами) [48]. Кожные реакции на лекарства и крапивница были описаны при использовании трав, используемых для лечения кожных заболеваний [49,50].  

Компоненты, используемые во многих добавках, включая красители и консерванты, являются хорошо известными провоцирующими факторами аллергических реакций. К таким реакциям относятся уртикарные реакции, фиксированные лекарственные реакции, генерализованный дерматит и даже анафилаксия [50,51].  

Хотя аллергенность порошков коллагена, полученных из таких источников, как морепродукты, неизвестна, гидролизованный рыбный коллаген связан с анафилаксией [52]. 

Потенциальный риск рака. 

 Роль микроэлементов в химиопрофилактике и канцерогенезе до конца не изучена. Исследования на животных показали, что антиоксиданты, в том числе бета-каротин, витамин Е, витамин С и другие, могут оказывать химиопротекторное действие. Наблюдательные исследования показали, что люди, которые потребляли в пищу фрукты и овощи, содержащие антиоксиданты, имели меньший риск развития множественного рака [53,54]. Эти многообещающие результаты не наблюдались при оценке дополнительных доз антиоксидантов (в отличие от диетических доз) в крупных популяционных РКИ. Фактически, в некоторых случаях добавки могут увеличить риск рака.  

Многие добавки, продаваемые как добавки для кожи, волос и ногтей, содержат высокий уровень микроэлементов. Некоторые из них содержат высокий уровень витаминов А, В6, В12, Е и селена, каждый из которых связан с более высоким риском развития рака в различных группах.  

УФ-излучение усиливает образование свободных радикалов в коже, которые играют решающую роль в развитии рака кожи (РК). Диетические антиоксиданты (АО) играют важную роль в нейтрализации свободных радикалов, но доза (диетическая, а не дополнительная) и время приема имеют решающее значение [55]. Исследования на моделях мелких животных показали, что добавление АО может предотвратить развитие SC [56]. Однако в в большинстве этих исследований добавление АО имело место до воздействие УФ-излучения. В исследованиях на людях, напротив, добавление АО часто происходит после многих лет воздействия УФ - излучения [57].  

Фактически, добавление высоких доз АО может оказаться вредным. В одном исследовании исследователи оценили эффекты комбинированной добавки, содержащей многообещающие микроэлементы, в надежде, что она снизит риск развития SC у женщин в возрасте 35-60 лет. Эта добавка содержала витамин С, витамин Е, бета-каротин, селен и цинк. К сожалению, уровень заболеваемости СК у женщин, принимавших эту добавку, был значительно выше, чем у тех, кто принимал плацебо [57]. Другое исследование изучало влияние воздействия селена. В этом эпидемиологическом исследовании заболеваемость меланомой была в 4 раза выше у лиц, подвергшихся воздействию высоких уровней селена из окружающей среды, чем у лиц, не подвергавшихся воздействию [58].  

Эта связь между приемом высоких доз микроэлементов и повышенным риском развития рака была отмечена и для других видов рака, включая рак легких. Курильщики мужского пола, принимавшие бета-каротин, предшественник витамина А, подвергались повышенному риску рака легких и сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с группой плацебо. Фактически, исследование было остановлено досрочно, поскольку уровень смертности в группе лечения был на 17% выше [59,60]. Другое исследование изучало влияние добавок витаминов B6 и B12 и обнаружило повышение риска рака легких на 30–40% среди курильщиков мужского пола [61]. Что касается других видов рака, альфа-токоферол (витамин Д) прием добавок у здоровых мужчин увеличивал риск рака простаты на 17% [62]. Прием фолиевой кислоты здоровыми мужчинами также увеличивает риск рака простаты [63]. 

Прочие риски. 

 Описано множество других рисков, связанных с добавками для кожи, волос и ногтей. Некоторые из них включают хорошо известные риски, такие как седативный эффект мелатонина. Менее известные риски включают выпадение волос, которое может быть результатом высокого уровня селена, витамина А и витамина Е [17]. По иронии судьбы, они часто встречаются в добавках, продаваемых для лечения выпадения волос [64].  

Другие зарегистрированные реакции связаны не с побочными эффектами активных ингредиентов, а с качеством препарата. Проблемы с качеством являются серьезной проблемой для пищевых добавок, поскольку FDA не требует каких-либо доказательств качества перед продажей. Хотя производители обязаны следовать действующим нормам надлежащей производственной практики FDA, FDA может проверять лишь небольшую часть предприятий каждый год. В 2019 финансовом году 51% предприятий по производству пищевых добавок в США и за рубежом были обвинены в несоблюдении этой практики [65]. Проблемы с качеством являются серьезной проблемой, поскольку многочисленные отчеты описали микробное загрязнение бактериями [66], а также грибами [66,67]. В многочисленных исследованиях также сообщалось о фальсификации тяжелыми металлами, например, аюрведических лекарствах, загрязненных свинцом, ртутью и мышьяком [68], а также порошках коллагена, загрязненных кадмием. [69]. Фальсификация рецептурных лекарств также была описана для нескольких добавок [70]. 

 Кроме того, ошибки в маркировке и производстве привели к серьезным побочным эффектам. Производственная ошибка привела к тому, что добавки селена содержали концентрацию, в 200 раз превышающую указанную на этикетке, что привело к многочисленным случаям острой токсичности селена. [71], в то время как неправильно маркированная и неправильно составленная добавка витамина D привела к тому, что пациент принял дозу, более чем в 1000 раз превышающую рекомендуемую [72].  

Выводы. 

 В соответствии с постановлением FDA все отпускаемые по рецепту лекарства должны включать вкладыш в упаковку с подробным описанием предупреждений «черного ящика», потенциальных рисков и предупреждений о категориях беременности. В добавках отсутствуют все эти предупреждения. Кроме того, не требуется никаких программ постмаркетингового наблюдения. Результаты этих программ с использованием рецептурных лекарств демонстрируют их важность для выявления нечастых, но серьезных побочных эффектов. Такие программы привели к отзыву нескольких многообещающих рецептурных лекарств, таких как антигистаминный терфенадин, который связан с серьезными сердечными аритмиями из-за взаимодействия лекарств [73] и препаратов против ожирения фенфлурамин и дексфенфлурамин, отозванных из-за сообщений о повреждении сердечного клапана [74]. . 

Обсуждая риски пищевых добавок, мы подчеркиваем, что наше понимание их безопасности и профиля риска является неполным. Врачам следует с осторожностью относиться к постоянно растущей индустрии пищевых добавок и поощрять дальнейшие исследования и регулирование. 

References. 

 1. Bailey RL, Gahche JJ, Miller PE, Thomas PR, Dwyer JT. Why US adults use dietary supplements. JAMA Intern Med. 2013;173(5):355-361. DOI: 10.1001/ jamainternmed.2013.2299. PMID: 23381623. 

 2. Chen F, Du M, Blumberg JB, et al. Association among dietary supplement use, nutrient intake, and mortality among U.S. adults: a cohort study. Ann Intern Med. 2019;170(9):604-613. PMID: 30959527.  

3. Kantor ED, Rehm CD, Du M, White E, Giovannucci EL. Trends in dietary supplement use among US adults from 1999-2012. JAMA. 2016;316(14):1464-1474. DOI: 10.1001/ jama.2016.14403. PMID: 27727382.  

4. Bailey RL, Gahche JJ, Lentino CV, et al. Dietary supplement use in the United States, 2003-2006. J Nutr. 2011;141(2):261-266. DOI: 10.3945/jn.110.133025. PMID: 21178089.  

5. Katta R, Huang S. Skin, Hair and nail supplements: an evidence-based approach. Skin Therapy Lett. 2019;24(5):7-13. PMID: 31584785.  

6. U.S. Food and Drug Administration. Dietary Supplement Labeling Guide: Chapter IV. Nutrition Labeling. April 2005. Accessed March 27, 2020. http://www.fda.gov/food/dietarysupplements-guidance-documents-regulatory... dietary-supplement-labeling-guide-chapter-iv-nutritionlabeling  

7. U.S. Food and Drug Administration. CFR - Code of Federal Regulations Title 21. Updated April 1, 2019. Accessed March 27, 2020. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/ cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=101.9 

 8. U.S. Food and Drug Administration. Questions and Answers on Dietary Supplements. Accessed April 20, 2020. https:// www.fda.gov/food/information-consumers-using-dietarysupplements/questions-and-answers-dietary-supplements 

 9. U.S. Food and Drug Administration. Small Entity Compliance Guide: Label Warning Statements for Iron-Containing Supplements and Drugs. October 2003. Accessed April 19, 2020. https://www.fda.gov/regulatory-information/searchfda-guidance-documents/small-entity-compliance-guide-labelwarning-statements-iron-containing-supplements-and-drugs  

10. Geller AI, Shehab N, Weidle NJ, et al. Emergency department visits for adverse events related to dietary supplements. N Engl J Med. 2015;373(16):1531-1540. DOI: 10.1056/ NEJMsa1504267. .  

11. Punzalan C, Budnitz DS, Chirtel SJ, et al. Swallowing problems and dietary supplements: data from U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reports, 2006–2015. Ann Intern Med. 2019;171(10):771. DOI: 10.7326/M19-0947. PMID: 31426091..  

12. Lui MFG, Chow HKD, Wong WMK, Tsang WNW. Melatonin affects postural control in community-dwelling older adults while dual tasking: a randomized observation study. J Aging Phys Act. 2018:1-6. DOI: 10.1123/japa.2017-0312. PMID: 29809094.  

13. Knight J, Madduma-Liyanage K, Mobley JA, Assimos DG, Holmes RP. Ascorbic acid intake and oxalate synthesis. Urolithiasis. 2016;44:289–97. DOI: 10.1007/s00240-016- 0868-7. PMID: 27002809.  

14. Baxmann AC, de O.G. Mendonça C, Heilberg IP. Effect of vitamin C supplements on urinary oxalate and pH in calcium stone-forming patients. Kidney Int. 2003;63(3):1066-1071. DOI: 10.1046/j.1523-1755.2003.00815.x. PMID: 12631089.  

15. Rees DC, Kelsey H, Richards JD. Acute haemolysis induced by high dose ascorbic acid in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. BMJ. 1993;306:841-842. DOI: 10.1136/ bmj.306.6881.841. PMID: 8490379.  

16. Jansen T, Romiti R, Kreuter A, Altmeyer P. Rosacea fulminans triggered by high-dose vitamins B6 and B12. J Eur Acad Dermatol Venerol. 2001;15(5):484-485. DOI: 10.1046/j.1468- 3083.2001.00308.x.  

17. Guo EL, Katta R. Diet and hair loss: effects of nutrient deficiency and supplement use. Dermatol Pract Concept. 2017;7(1):1–10. DOI: 10.5826/dpc.0701a01. PMID: 28243487.  

18. Coates TD, Carson S, Wood JC, Berdoukas V. Management of iron overload in hemoglobinopathies: what is the appropriate target iron level? Ann N Y Acad Sci. 2016;1368:95-106. DOI: 10.1111/nyas.13060. PMID: 27186942.  

19. Wooltorton E. Too much of a good thing? Toxic effects of vitamin and mineral supplements. CMAJ. 2003;169(1):47-48. PMID: 12847042.  

20. Nutrafol Core for Women | Nutrafol. Accessed March 20, 2020. https://nutrafol.com/nutrafol-core-for-women  

21. Rayman MP, Winther KH, Pastor-Barriuso R, et al. Effect of long-term selenium supplementation on mortality: Results from a multiple-dose, randomised controlled trial. Free Radic Biol Med. 2018;127:46-54. DOI: 10.1016/j. freeradbiomed.2018.02.015. PMID: 29454039.  

22. Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum selenium and diabetes in U.S. adults. Diabetes Care. 2007;30(4):829-834. DOI: 10.2337/dc06-1726. PMID: 17392543.  

23. Bleys J, Navas-Acien A, Stranges S, et al. Serum selenium and serum lipids in US adults. Am J Clin Nutr. 2008;88(2):416-423. DOI: 10.1093/ajcn/88.2.416. PMID: 18689378.  

24. Stranges S, Laclaustra M, Ji C, et al. Higher selenium status is associated with adverse blood lipid profile in British adults. J Nutr. 2010;140:81-87. DOI: 10.3945/jn.109.111252. PMID: 19906812.  

25. Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, et al. Effects of longterm selenium supplementation on the incidence of type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;147:217. DOI: 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00175. PMID: 17620655.  

26. Faghihi T, Radfar M, Barmal M, et al. A randomized, placebocontrolled trial of selenium supplementation in patients with type 2 diabetes: effects on glucose homeostasis, oxidative stress, and lipid profile. Am J Ther. 2014;21(6):491-495. DOI: 10.1097/MJT.0b013e318269175f. PMID: 23633679.  

27. Nutrient Recommendations: Dietary Reference Intakes (DRI). n.d. Accessed April 19, 2020. https://ods.od.nih.gov/Health_ Information/Dietary_Reference_Intakes.aspx  

28. Institute of Medicine (US) Subcommittee on Interpretation and Uses of Dietary Reference. Using the Tolerable Upper Intake Level for Nutrient Assessment of Groups. DRI Dietary Reference Intakes: Applications in Dietary Assessment. National Academies Press (US); 2000. https://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK222879/  

29. Parekh PP, Khan AR, Torres MA, Kitto ME. Concentrations of selenium, barium, and radium in Brazil nuts. Journal of Food Composition and Analysis. 2008;21(4):332-335. DOI: 10.1016/j.jfca.2007.12.001. 

 30. Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. Lancet. 2000;355:134-138. DOI: 10.1016/S0140-6736(99)06457-0. PMID: 10675182.  

31. The FDA Warns that Biotin May Interfere with Lab Tests: FDA Safety Communication. FDA. November 28, 2017. Accessed April 16, 2020. https://www.fda.gov/medical-devices/safetycommunications/fda-warns-biotin-may-interfere-lab-tests-fdasafety-communication 

32. Li D, Radulescu A, Shrestha RT, et al. Association of biotin ingestion with performance of hormone and nonhormone assays in healthy adults. JAMA. 2017;318(12):1150-1160. DOI: 10.1001/jama.2017.13705. PMID: 28973622.  

33. Williams GR, Cervinski MA, Nerenz RD. Assessment of biotin interference with qualitative point-of-care hCG test devices. Clin Biochem. 2018;53:168-170. DOI: 10.1016/j. clinbiochem.2018.01.018. PMID: 29395091].  

34. Cheema P, El-Mefty O, Jazieh AR. Intraoperative haemorrhage associated with the use of extract of Saw Palmetto herb: a case report and review of literature. J Intern Med. 2001;250:167–9. DOI: 10.1046/j.1365-2796.2001.00851.x. PMID: 29395091.  

35. Yeu E, Grostern R. Saw palmetto and intraoperative floppyiris syndrome. J Cataract Refract Surg. 2007;33(5):927-928. 10.1016/j.jcrs.2006.12.032. PMID: 17466877.  

36. Villanueva S, González J. Coagulopathy induced by saw palmetto: a case report. Bol Asoc Med P R. 2009;101:48–50. PMID: 20120986.  

37. Beckert BW, Concannon MJ, Henry SL, Smith DS, Puckett CL. The effect of herbal medicines on platelet function: an in vivo experiment and review of the literature. Plast Reconstr Surg. 2007;120(7):2044-2050. 10.1097/01. prs.0000295972.18570.0b. PMID: 18090773.  

38. Appendix K. Prototype Focused Monograph: Review of Antiandrogenic Risks of Saw Palmetto Ingestion by Women. In: Dietary Supplements: A Framework for Evaluating Safety. Institute of Medicine (US) and National Research Council (US) Committee on the Framework for Evaluating the Safety of Dietary Supplements. National Academies Press; 2005. Accessed December 13, 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK216069/  

39. Veltri RW, Marks LS, Miller MC, et al. Saw palmetto alters nuclear measurements reflecting DNA content in men with symptomatic BPH: evidence for a possible molecular mechanism. Urology. 2002;60(4):617-622. DOI: 10.1016/ S0090-4295(02)01838-1. PMID: 12385921. 

40. Di Silverio F, Monti S, Sciarra A, et al. Effects of longterm treatment with Serenoa repens (Permixon®) on the concentrations and regional distribution of androgens and epidermal growth factor in benign prostatic hyperplasia. Prostate. 1998;37(2):77-83. DOI: 10.1002/(SICI)1097- 0045(19981001)37:2<77::AID-PROS3>3.0.CO;2-I. PMID: 9759701.  

41. Miller RK, Hendrickx AG, Mills JL, Hummler H, Wiegand U. Periconceptional vitamin A use: how much is teratogenic? Reprod Toxicol. 1998;12(1):75-88. DOI: 10.1016/S0890- 6238(97)00102-0. PMID: 9431575. 

 42. Rothman KJ, Moore LL, Singer MR, et al. Teratogenicity of high vitamin A intake. N Engl J Med. 1995;333:1369-1173. DOI: 10.1056/NEJM199511233332101. PMID: 7477116.  

43. Martínez-Frías ML, Salvador J. Epidemiological aspects of prenatal exposure to high doses of vitamin A in Spain. Eur J Epidemiol. 1990;6(2):118-123. DOI: 10.1007/BF00145783. PMID: 2361535.  

44. Derma Drink. Accessed March 30, 2020. https://dermadrink. com/products/derma-drink 

45. Yang X, Yu X, Fu H, Li L, Ren T. Different levels of prenatal zinc and selenium had different effects on neonatal neurobehavioral development. Neurotoxicology. 2013;37:35- 39. DOI: 10.1016/j.neuro.2013.04.001. PMID: 23570748.  

46. Kennaway DJ. Potential safety issues in the use of the hormone melatonin in paediatrics. J Paediatr Child Health. 2015;51(6):584-589. DOI: 10.1111/jpc.12840. PMID: 25643981.  

47. Blumenthal KG, Wickner PG, Lau JJ, Zhou L. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: A cross-sectional analysis of patients in an integrated allergy repository of a large health care system. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3(2):277-280.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2014.10.002. PMID: 25609329. 

48. Le T-M, Sanders CJG, van de Corput L, van Erpecum KJ, Röckmann H. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms caused by the dietary supplement diindolylmethane. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(1):175-176. DOI: 10.1016/j.jaip.2015.07.007. PMID: 26298826.  

49. Witkowski JA, Parish LC. Dermatologic manifestations of complementary therapy. Skinmed. 2003;2(3):175-180. DOI: 10.1111/j.1540-9740.2003.02166.x. PMID: 14673295.  

50. Andreozzi L, Giannetti A, Cipriani F, Caffarelli C, Mastrorilli C, Ricci G. Hypersensitivity reactions to food and drug additives: problem or myth? Acta Biomed. 2019;90(3-S):80-90. DOI: 10.23750/abm.v90i3-S.8168. PMID: 30830065.  

51. Swerlick RA, Campbell CF. Medication dyes as a source of drug allergy. J Drugs Dermatol. 2013;12(1):99-102. PMID: 23377335.  

52. Fujimoto W, Fukuda M, Yokooji T, Yamamoto T, Tanaka A, Matsuo H. Anaphylaxis provoked by ingestion of hydrolyzed fish collagen probably induced by epicutaneous sensitization. Allergol Int. 2016;65(4):474-476. DOI: 10.1016/j. alit.2016.03.012. PMID: 27569115.  

53. Byers T, Perry G. Dietary carotenes, vitamin C, and vitamin E as protective antioxidants in human cancers. Annu Rev Nutr. 1992;12:139-159. DOI: 10.1146/annurev. nu.12.070192.001035. PMID: 1503801.  

54. Martínez ME, Jacobs ET, Baron JA, Marshall JR, Byers T. Dietary supplements and cancer prevention: balancing potential benefits against proven harms. J Natl Cancer Inst. 2012;104:732–9. DOI: 10.1093/jnci/djs195. PMID: 22534785. 

 55. Katta R, Brown DN. Diet and skin cancer: The potential role of dietary antioxidants in nonmelanoma skin cancer prevention. J Skin Cancer. 2015;2015:8933149. DOI: 10.1155/2015/893149. PMID: 26583073.  

56. Sander CS, Chang H, Hamm F, Elsner P, Thiele JJ. Role of oxidative stress and the antioxidant network in cutaneous carcinogenesis. Int J Dermatol. 2004;43(5):326-335. DOI: 10.1111/j.1365-4632.2004.02222.x. PMID: 15117361.  

57. Hercberg S, Ezzedine K, Guinot C, et al. Antioxidant supplementation increases the risk of skin cancers in women but not in men. J Nutr. 2007;137(9):2098–2105. DOI: 10.1093/ jn/137.9.2098. PMID: 17709449.  

58. Vinceti M, Rothman KJ, Bergomi M, Borciani N, Serra L, Vivoli G. Excess melanoma incidence in a cohort exposed to high levels of environmental selenium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998;7(10):853-856. PMID: 9796628.  

59. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1996;334:1150-11155. DOI: 10.1056/NEJM199605023341802. PMID: 8602180.  

60. Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, et al. The betacarotene and retinol efficacy trial: incidence of lung cancer and cardiovascular disease mortality during 6-year follow-up after stopping β-carotene and retinol supplements. J Natl Cancer Inst. 2004;96(23):1743–1750. DOI: 10.1093/jnci/djh320. PMID: 15572756.  

61. Brasky TM, White E, Chen C-L. Long-term, supplemental, one-carbon metabolism-related vitamin b use in relation to lung cancer risk in the Vitamins and Lifestyle (VITAL) Cohort. J Clin Oncol. 2017;35(30):3440-3448. DOI: 10.1200/ JCO.2017.72.7735. PMID: 28829668.  

62. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011;306(14):1549. DOI: 10.1001/jama.2011.1437. PMID: 21990298.  

63. Wien TN, Pike E, Wisløff T, Staff A, Smeland S, Klemp M. Cancer risk with folic acid supplements: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2012;12(1):e000653. DOI: 10.1136/bmjopen-2011-000653. PMID: 22240654.  

64. Nutrafol Ingredients. Accessed April 15, 2020. https://nutrafol. com/ingredients/.  

65. FDA Finds Problems at 52% of Supplement Manufacturing Sites in U.S. and 42% Abroad. ConsumerLabCom. March 13, 2020. Accessed March 30, 2020. https://www. consumerlab.com/recall_detail.asp?recallid=14344&j=131 0544&sfmc_sub=119745391&l=529_HTML&u=18020488&mid=7276525&jb=372&utm_medium=e ail&utm_ source=exacttarget&utm_campaign=newsletter&utm_ term=&utm_content=holy_basil_non_member_de_send  

66. Dlugaszewska J, Ratajczak M, Kamińska D, Gajecka M. Are dietary supplements containing plant-derived ingredients safe microbiologically? Saudi Pharm J. 2019;27(2):240–245. DOI: 10.1016/j.jsps.2018.11.005. PMID: 30766436.  

67. Fatal Gastrointestinal Mucormycosis in an Infant Following Use of Contaminated ABC Dophilus Powder From Solgar Inc. Fungal Diseases. CDC.gov. February 20, 2015. Accessed April 13, 2020. https://www.cdc.gov/fungal/outbreaks/rhizopusinvestigation.html  

68. Saper RB, Phillips RS, Sehgal A, et al. Lead, mercury, and arsenic in US- and Indian-manufactured Ayurvedic medicines sold via the Internet. JAMA. 2008;300:915–23. DOI: 10.1001/ jama.300.8.915. PMID: 18728265. 

 69. ConsumerLab Reveals Best Collagen Supplements. ConsumerLabCom. October 4, 2019. Accessed April 13, 2020. https://www.consumerlab.com/news/consumerlab-tests-revealbest-collagen-supplements/10-04-2019/  

70. Tucker J, Fischer T, Upjohn L, Mazzera D, Kumar M. Unapproved pharmaceutical ingredients included in dietary supplements associated with US Food and Drug Administration warnings. JAMA Netw Open. 2018;1(6):e183337. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2018.3337. PMID: 30646238.  

71. MacFarquhar JK, Broussard DL, Melstrom P, et al. Acute selenium toxicity associated with a dietary supplement. Arch Intern Med. 2010;170(3):256-261. DOI: 10.1001/ archinternmed.2009.495. PMID: 20142570.  

72. Araki T, Holick MF, Alfonso BD, et al. Vitamin D intoxication with severe hypercalcemia due to manufacturing and labeling errors of two dietary supplements made in the United States. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(12):3603-3608. DOI: 10.1210/jc.2011-1443. PMID: 21917864. 

 73. US Food and Drug Administration. Ventricular Arrhythmia (Torsades de Pointes) Occurring in Association with Terfenadine Use. April 6, 2016. Accessed April 13, 2020. https://www.fda. gov/drugs/drug-interactions-labeling/ventricular-arrhythmiatorsades-de-pointes-occurring-association-terfenadine-use 

 74. Anti-obesity drugs recalled from global market. The Lancet. 1997;350:867. DOI: 10.1016/S0140-6736(97)23038-2.