Растворимые биомаркеры при псориазе

Псориаз является распространенным, хроническим, рецидивирующим кожным заболеванием, которое характеризуется пролиферацией кератиноцитов, активацией Т-клеток и ангиогенезом. Результаты различных клинических и экспериментальных исследований показывают, что псориаз является комплексным, мультифакториальным заболеванием с генетической предрасположенностью. За последние несколько лет было проведено множество исследований, связанных с биомаркерами псориаза. Биомаркеры могут относиться к диагностике, патогенезу, прогнозу, или терапевтическому ответу. Они могут пролить свет на понимание болезни – предрасположенность и происхождение. Идентификация биомаркеров, относящихся к сопутствующим заболеваниям при псориазе, таких как артрит, сердечно-сосудистые заболевания и метаболический синдром, привлекла особый интерес. В обзоре представлены современные знания о растворимых биомаркерах при псориазе, включая цитокины, хемокины, проангиогенные медиаторы, факторы роста, антимикробные белки, нейропептиды и маркеры оксидантного стресса.

Псориаз является распространенным заболеванием кожи, поражающим около 3% мирового населения. Он характеризуется рецидивирующими кожными повреждениями, отображающими эпидермальную гиперплазию, воспалительный инфильтрат и ангиогенез. Воспалительная реакция в настоящее время в значительной степени считается результатом взаимодействия между врожденным иммунитетом (опосредованным антиген-презентирующими клетками и естественными киллерами Т-лимфоцитами) и приобретенным иммунитетом (опосредованным Т-лимфоцитами ). Псориаз является хроническим воспалительным системным заболеванием, которое поражает кожу, ногти и суставы. Кроме того, пациенты имеют повышенный риск приобретения определенных системных состояний, таких как сахарный диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца, метаболический синдром и депрессия. При псориазе были отмечены кожные и системные повышенные экспрессии различных провоспалительных цитокинов. Клеточный состав воспалительного инфильтрата в псориатических бляшках, также как гиперпролиферация кератиноцитов, по-видимому, возникают опосредованно этими цитокинами. Несколько недавних исследований было посвящено отношению между сывороточными уровнями воспалительных цитокинов у больных псориазом и клиническими параметрами, такими как тяжесть заболевания и ответ на лечение, то есть оценки их роли в качестве биомаркеров. Биомаркер, по определению американского Национального института здоровья (рабочая группа по Биомаркерам), является одним из факторов, который объективно измеряем и служит косвенным параметром маркера физиологии или патологии биологических процессов, или фармакологических ответов на терапевтическое вмешательство. Биомаркеры могут иметь ценные клинические применения в диагностике, стадировании, или классификации болезней, а также в мониторинге ответа на лечение. Несколько биомаркеров хорошо известны в качестве диагностических средств (например, ревматоидный фактор при ревматоидном артрите (РА)), в оценке активности заболевания (например, С-реактивный белок (СРБ)) и в прогнозе (например, человеческий лейкоцитарный антиген Б27 при ревматических заболеваниях). Биомаркеры могут быть классифицированы на несколько групп, такие как генетические, растворимые и клеточные. Биомаркеры, которые обнаруживаются в сыворотке или плазме, имеют возможность быть особенно полезными в качестве средств диагностики. Этот обзор посвящен растворимым биомаркерам при псориазе. Все упомянутые исследования включают больных псориазом в активной фазе заболевания. Исследования включали хронический, бляшечный тип псориаза, если не указано иное.

Циркулирующие цитокины

Лимфоциты в коже взаимодействуют с близлежащими, внекостномозговыми клетками, такими как эндотелиальные клетки, фибробласты и кератиноциты, посредством продукции цитокинов и хемокинов. Цитокины функционируют как в аутокринной, так и в паракринной системах для того, чтобы изменить псориатическую микросреду. Они могут влиять на клеточную пролиферацию или дифференцировку, так же как и на секрецию провоспалительных или противовоспалительных факторов посредством резидентных и призванных клеточных видов. Постоянные увеличения циркулирующих цитокинов были связаны с сосудистой дисфункцией, атеросклерозом и гипертонией, тем самым обеспечивая связь между псориазом и его сердечно-сосудистыми осложнениями. Имеется большое количество исследований, посвященных анализу сывороточных уровней цитокинов при псориазе. Многие из этих предыдущих исследований сообщали противоречивые результаты и обширный обзор не может быть значимым. Поэтому я с особым интересом сосредоточен на наборе цитокинов при псориазе, в связи с их предполагаемой причастностью к его патогенезу. Интерлейкин-12 (ИЛ-12) стимулирует пролиферацию, функциональную и цитотоксическую активность Т-клеток и естественных клеток-киллеров и стимулирует выработку интерферона-гамма (ИФН-γ) и фактора некроза опухоли альфа ( ТНФ-а) из этих клеток. ИЛ- 12 повышает устойчивость к бактериальным инфекциям и обладает мощной противоопухолевой и антиангиогенной активностью. Предыдущие доклады о сывороточных уровнях ИЛ-12 при псориазе являются противоречивыми. Отмеченные сывороточные уровни либо без изменений, либо показывают сниженные уровни при псориазе, в сравнении с контрольной группой. Сывороточные уровни ИЛ-12 связаны с тяжестью заболевания, и было показано их уменьшение после лечения по схеме Гёкермана. ИФН-γ выполняет очень важную функцию в врожденном и приобретенном иммунитете к вирусным и внутриклеточных бактериальным инфекциям. Это имеет важные иммуномодулирующие эффекты. Изменение экспрессии ИФН-γ ассоциируется с рядом воспалительных и аутоиммунных заболеваний . Предыдущие исследования сывороточных уровней ИФН-γ при псориазе противоречивы. Эти уровни, как сообщается, не изменяются, повышены или даже снижены при псориазе в сравнении с контрольной группой. Кроме того, ИФН-γ, как сообщается, положительно коррелирует с тяжестью клинических проявлений псориаза, выражаемой как Площадь поражения псориазом и Индекс тяжести (PASI). Также сообщалось об уменьшении ИФН-γ в сыворотке крови после лечения циклоспорином А, метотрексатом и биологической терапии после 1 года наблюдения. ТНФ–α представляет собой плейотропный воспалительный цитокин, который играет важную роль в иммунном ответе к бактериальным, вирусным и паразитарным инфекциям. ТНФ–α-инициирует каскад цитокинов и увеличивает проницаемость сосудов. Большинство предыдущих исследований свидетельствуют об увеличении плазменного уровня ТНФ–α у больных псориазом. Мононуклеарные клетки периферической крови (ПМК), полученные от пациентов с активным псориазом, синтезировали более высокие уровни ТНФ–α в сравнении с ПМК, полученными как от группы больных хроническим псориазом, так и от контрольной группы. Кроме того, была продемонстрирована положительная корреляция между сывороточными уровнями ТНФ–α и индексом PASI. Было отмечено уменьшение уровней ТНФ–α после успешного антипсориатического лечения с использованием различных методов, включая псорален в сочетании с ПУВА , лечение УФО спектра В, а также топических кортикостероидов и дитранола. В отличие от этого, в одном из исследований не показано никакого влияния на уровни ТНФ–α после лечения циклоспорином А, ацитретином или Гёкерманом. Недавние исследования показали, что клетки Т-хелперы 17 (Th17) играют важную роль в патогенезе псориаза. Оба интерлейкина: интерлейкин- 17 (ИЛ-17) и интерлейкин- 22 (ИЛ-22) стимулируют кератиноциты к производству хемокинов, антимикробных пептидов и S100 белков острой фазы, приводящих к нейтрофильному хемотаксису. Интерлейкин- 23 (ИЛ- 23) является индуктором клеток Th17 и Th17 клеток и относящихся к ним цитокинов ИЛ-17 и ИЛ-22. ИЛ-17, ИЛ-22 и ИЛ-23 , как было показано, чрезвычайно выражены в поврежденной коже. Совсем недавно были описаны сывороточные уровни этих цитокинов. Были продемонстрированы высокие уровни циркулирующих ИЛ-22. В противоположность этому, сывороточные уровни ИЛ- 17 не были увеличены в сравнении с контролем. Более ограниченная информация о сывороточных уровнях ИЛ-23 при псориазе. Капрони и другие сообщили о более высоких уровнях ИЛ-17 и ИЛ- 22 у пациентов в сравнении с контролем, в то время как уровни ИЛ- 17 коррелируют с тяжестью заболевания. В противоположность этому, ИЛ-23 не был обнаружен в сыворотке ни у кого из пациентов или в группе контроля. Интересно, что этанерцепт снижает уровни ИЛ-17 и ИЛ- 22. Совсем недавно было показано, что ИЛ- 23 определяется в сыворотке крови у больных псориазом и снижается после 12 недель лечения УФО спектра В. .

Факторы роста

В одном исследовании Трансформирующий фактор роста-бета 1 (ТФР бета1) не был увеличен в сыворотке у больных псориазом; однако, он коррелирует с тяжестью заболевания. Другая группа отображала весьма повышенные уровни ТФР бета1, который снизился после лечения биологическими препаратами в течение трех месяцев. Комбинированный анализ ТФР бета1, тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (ТИМП -1), матриксной металлопротеиназы -1 (ММП- 1) и интерлейкина- 18 (IL- 18) был более высоко коррелирован с индексом PASI чем при анализе по отдельности. Недавно мы продемонстрировали почти 10-кратное увеличение в сыворотке уровней эпидермального фактора роста (ЭФР) у больных псориазом по сравнению с согласованной контрольной группой. Высокая экспрессия эпидермального рецептора фактора роста (ЭРФР) и его лигандов в поврежденной коже, вместе с высокой экспрессией ЭФР в сыворотке, предполагается, является патологическим путем, который способствует патофизиологии болезни. Это подтверждается тем фактом, что витамин Д, препарат который обычно используется в лечении псориаза, подавляет ЭРФР.

Ангиогенные медиаторы

Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) отображает проангиогенную активность и приводит к увеличению ангиогенеза при псориазе. Сывороточные уровни ФРЭС и его растворимого рецептора ФРЭС Р1 были значительно увеличены при псориазе, с самыми высокими уровнями индекса PASI у пациентов, более 20. При исследовании тяжелых форм псориаза, в том числе эритродермического псориаза, ФРЭС и проангиогенного тромбоцитарного фактора роста-ББ (ПТФРбб) были значительно увеличены, предполагая, что патологический ангиогенез способствует тяжести заболевания.

СРБ

СРБ является острофазовым реагентом и хорошо устоявшимся биомаркером воспаления, что было связано с сердечно-сосудистым риском. Было показано, что СРБ повышен в сыворотке крови и у пациентов с псориазом и у пациентов с псориатическим артритом. СРБ был значительно снижен после 12 недель терапии этанерсептом. Больные псориазом с более высоким индексом массы тела (ИМТ) имели более высокие уровни СРБ. Кроме того, после лечения, эти пациенты имели большее снижение значений СРБ по сравнению с пациентами с более низким ИМТ. Исследование пациентов с псориазом, РА, болезнью Бехтерева (АС) или с псориатическим артритом (ПА) показало, что уровень СРБ предопределял общую смертность, после корректировки традиционных факторов риска. Роча – Перера и др. показали повышенные уровни маркеров воспаления СРБ, гаптоглобина , фибриногена и C3 и C4 и сообщили, что эти уровни увеличились наряду с тяжестью заболевания.

Противомикробные белки

S100 белки регулируют внутриклеточные процессы, такие, как рост и подвижность клеток, регуляцию клеточного цикла, транскрипции и дифференцировки. Некоторые белки S100, в частности S100A7 ( псориазин ) , S100A8 ( кальгранулин) и S100A9 (кальгранулин В), были вовлечены в патогенез псориаза. Было показано, что S100A8 и S100A9 инициируют хемотаксис нейтрофилов и адгезию. Было показано, что S100A8 и S100A9 стимулируют рост кератиноцитов и индуцируют несколько цитокинов, регуляция которых в коже при псориазе, как известно, нарушена. Некоторые особенности псориазина предлагают его участие в патогенезе псориаза. Псориазин может функционировать в качестве фактора хемотаксиса СД4 + лимфоцитов в коже. Псориазин инициируется активными формами кислорода и, как было показано, регулируются одним из ключевых цитокинов при псориазе, ИФН- γ . Кроме того, экспрессия псориазина ведет к активации фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) и ангиогенезу. Повышенные уровни антигена молекул S100A8/S100A9 были обнаружены в сыворотке больных псориазом, что коррелирует с активностью заболевания. S100A7 , S100A8 и S100A9 совместно экспрессируются в коже при псориазе, и все эти белки известно, секретируются, но, в отличие от S100A8 и S100A9 , мы продемонстрировали, что S100A7 не секретируется при псориазе. Мы предположили, что аутоантитела к S100A7 могут привести к формированию антигена в сыворотке крови и сами могут быть потенциальными биомаркерами болезни. Тем не менее, псориазин-специфические ауто- антитела были обнаружены в подгруппе обоих больных: больных псориазом и здоровых доноров. У больных псориазом были обнаружены высокие системные уровни противомикробного белка бета-дефензина-2, который тесно связан с активностью заболевания. 

Нейропептиды

Пролактин представляет собой нейропептид, секретируемый передней долей гипофиза и имеет важные иммуномодулирующие свойства. Было показано, что сывороточные уровни пролактина увеличены у пациентов с псориазом, коррелируют с тяжестью заболевания и снижаются после успешного лечения, тем самым поддерживая потенциальную роль пролактина в качестве биологического маркера псориаза. В другом исследовании было показано повышение в плазме больных псориазом вазоактивного кишечного пептида (ВИП) и снижение после эффективного стандартного антипсориатического лечения.

Оксидантный стресс

При псориазе увеличение продукции метаболитов кислорода перекрывает защитные механизмы от активных форм кислорода (АФК). Производство АФК может быть косвенно оценено по уровням продуктов перекисного окисления липидов, таких как малоновый диальдегид (МДА) в крови. Маркеры перекисного окисления липидов были значительно выше у пациентов с тяжелыми формами псориаза, чем у пациентов с мягкой или неактивной формами псориаза. Вцелом, общий антиоксидантный статус (ОАС) при псориазе уменьшается, это показано снижением активности сывороточных уровней супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы эритроцитов и значительно пониженными уровнями сывороточной каталазы, в то время как другое исследование сообщает, что не существует существенных различий между пациентами и группой контроля.

Биомаркеры сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний

Последние данные свидетельствуют о том, что псориаз может быть связан с другими состояниями, которые вызваны, в частности, хроническим воспалением. Пациенты с псориазом имеют повышенную распространенность традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, таких как диабет, гипертония, метаболическая дислипидемия и ожирение. Ожирение, как было показано, является независимым фактором риска для развития псориаза и это связано с тяжелыми формами псориаза и сердечно-сосудистыми осложнениями. У больных псориазом, липидные нарушения коррелируют с повышенной смертностью в результате инфаркта миокарда и инсульта. Повышенные уровни СРБ являются фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний и могут предсказать долгосрочный риск сердечно-сосудистых событий. С другой стороны, гиперлипидемия также может быть вызвана лечением ретиноидами и циклоспорином. Кроме того, использование метотрексата в ассоциации с гипергомоцистеинемией, который также является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Лептин является гормоном адипоцитов, связанным с метаболическим синдромом. Согласно последним данным, он был вовлечен в развитие метаболической дисрегуляции при псориазе. Высокие уровни лептина в сыворотке были продемонстрированы при ожирении, гипертонии, метаболическом синдроме и псориазе. Кроме того, псориаз, как было показано, связан с уровнями лептина, независимо от метаболического синдрома, ожирения. Резистин, другой адипокин, также показывал корреляцию со значением PASI, но не с ИМТ. Гипергомоцистеинемия является хорошо известным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с псориазом, как было показано, имеют более высокий уровень гомоцистеина в плазме по сравнению с контрольной группой и эти уровни коррелируют с тяжестью заболевания, по оценке индекса PASI. В противоположность этому, в другом исследовании не показано никакой корреляции с PASI.

Аномалии сывороточных липидов

Результаты большинства исследований липидного дисбаланса при псориазе находятся в согласии и свидетельствуют о повышении общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и / или триглицеридов и снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови у пациентов с псориазом в сравнении со здоровыми. В большинстве исследований, повышенный уровень aпoA1 , апоВ , aпoC3 и апоЕ были обнаружены в сыворотке крови у больных псориазом. Однако, в одном исследовании продемонстрировано снижение уровня аполипопротеинов.

Биомаркеры ПА (псориатического артрита)

ПА является гетерогенным заболеванием с участием периферических и осевых суставов, сухожилий и слизистых оболочек. По сравнению с артритами, такими как РА и болезни Бехтерева, диагностические биомаркеры ПА недоступны, что делает диагностику сложной. Поэтому развитие биомаркеров ПА у пациентов с псориазом представляет особый интерес. Группа по изучению и оценки псориаза и псориатического артрита (ГРАППА ) подчеркнула необходимость новых биомаркеров ПА у пациентов с псориазом, чтобы облегчить раннюю диагностику ПА. Было показано, что у пациентов с ПА имеются более высокие значения СРБ, чем у пациентов с псориазом без ПА. Кроме того, сывороточный интерлейкин (ИЛ- 6) , как было показано, значительно выше у пациентов с ПА в сравнении с пациентами только с псориазом, таким образом, предполагая, что СРБ и ИЛ-6 являются маркерами ПА у пациентов с псориазом. Недавнее исследование определило несколько биомаркеров с возможностью выявления ПА у пациентов с псориазом. Повышенные сывороточные уровни активатора рецептора для лиганда НФ-КБ, матриксных металлопротеиназ (ММП)-3 и КOMП были независимывисимо связаны с псориатической болезнью. Сочетание CРБ, остеопротегерина, ММП-3 и CPII: отношение C2C было предложено в качестве биомаркера ПА у больных псориазом. Растворимые биомаркеры были также оценены в качестве маркеров в ответ на лечение. Этанерцепт снижал уровни СРБ у пациентов с псориазом и ПА. Этанерцепт имел наибольшее влияние на снижение уровня СРБ у пациентов с избыточной массой тела, предполагается, что лечение этанерцептом может снизить будущую сердечно-сосудистую заболеваемость. Повышенные уровни СРБ были предикторами ответа на терапию при лечении больных ПА с адалимумабом и инфликсимабом.

Обсуждение 

За последние несколько лет был предпринят обширный поиск для выявления надежных маркеров активности и тяжести заболевания в крови пациентов, страдающих псориазом. Биомаркеры могут иметь важную роль в клинической практике, так как они позволят дать количественную оценку диагностике и реакции на лечение. Они могут быть использованы для выбора соответствующей терапии и дозы лекарства, с целью достичь максимального эффекта, минимизации токсичности и контроля исхода болезни. Выявление новых биомаркеров необходимо для оптимизации разработки препаратов и персонализированных методов лечения. Для того, чтобы быть полезными в качестве биомаркера, маркер должен отвечать на лечение и величина изменения должна быть параллельной изменению результата. Биомаркеры, полезные в мониторинге активности болезни должны увеличиваться при активности болезни, коррелировать с активностью заболевания и отвечать на лечение. Большинство изученных биомаркеров при псориазе не удовлетворяли этим критериям. Необходима дальнейшая работа по определению роли растворимых биомаркеров в диагностике и лечении псориаза. Предыдущие публикации часто сообщали несогласованность в уровнях циркулирующих медиаторов воспаления, а также в их корреляции с тяжестью заболевания. Несколько факторов могут способствовать достижению этой изменчивости. Могут присутствовать различия в предметах исследования, с точки зрения этнической принадлежности, пола и типа болезни, и различия в используемых протоколах исследований, например, момент оценки времени. Одним из важных вопросов является правильный диагноз и оценка степени тяжести, которые могут выявить различия между отдельными исследуемыми. В частности, сопутствующие заболевания, которые часто связаны с псориатической болезнью могут иметь сильное влияние на системный цитокиновый профиль. Метаболический синдром приводит к системным воспалениям низкого уровня, которые могут повлиять на уровни циркулирующих медиаторов воспаления. Наличие основных сопутствующих заболеваний у больных псориазом не были приняты во внимание в предыдущих исследованиях. В идеале, группа контроля с сопутствующим метаболическим синдромом без псориаза должна включаться в исследования. Другая причина несоответствия в предыдущих исследованиях, может зависеть от техническиских вопросов, связанных с подготовкой и анализом плазмы или сыворотки. Подготовка сыворотки крови подразумевает коагуляцию и возможную активацию тромбоцитов, которые могут привести к выбросу нескольких цитокинов, таких как ФРЭС и ПТФР, и хемокинов, таких как воспалительный белок макрофагов-1а (МВБ-1a) , интерлейкин (ИЛ -8, с последующим изменением уровней этих медиаторов в сыворотке. Было высказано предположение, что воспалительные цитокины произведенные в участках псориатических поражений кожи также играют определенную роль в патогенезе системных сопутствующих заболеваний. Таким образом, ТНФ–α был связан с ожирением, вызванным резистентностью к инсулину и его рецептор был обнаружен в различных типах клеток в центральной нервной системе. Ни ЭФР , ни интерлейкин-1рa ( ИЛ-1рa) не коррелируют с тяжестью заболевания или уменьшаются при фототерапии, предполагая, что другие источники кроме поврежденной кожи вносят свой вклад в производство этих цитокинов. Ил-1Рa активируется ожирением у мышей в белой жировой ткани (БЖТ). Предполагается, что белая жировая ткань является важным источником IL-1Рa при ожирении и, возможно, также при воспалении. Мы показали, что активируемые цитокины сохранили свою высокую экспрессию после успешного лечения. Это согласуется с данными многих других публикаций, говорящих о неизменных уровнях медиаторов воспаления после лечения и отсутствии корреляции с тяжестью заболевания. Например, активируемые сывороточные уровни ИЛ-6 у больных псориазом не были изменены после успешного лечения УФО спектра В. Недавнее крупное исследование Деева и соавт. показали более высокие уровни интерлейкина (ИЛ) -4 , ИЛ-6 , ИЛ-10 , ИЛ-13 , ФРЭС и ПТФРбб у больных псориазом без корреляции с тяжестью заболевания. Другое исследование продемонстрировало отсутствие влияния на уровни ТНФ–α после лечения циклоспорином А, ацитретином или Гёкерманом. Пациенты с активным ПА, которые ответили на ингибитор ТНФ–α - инфликсимаб также имели высокие уровни ТНФ–α в сыворотке. Так как полураспад ТНФ–α в сыворотке измеряется в минутах, устойчивые сывороточные уровни после соответствующего лечения повреждений кожи и отсутствие корреляции с тяжестью заболевания предполагают, что продолжающееся производство этих цитокинов отражает системный воспалительный ответ. Поэтому постоянный высокий уровень экспрессии воспалительных циркулирующих цитокинов является потенциальным механизмом связи псориаза с его внекожными сопутствующими заболеваниями. В заключение, были проведены многочисленные исследования с целью установления растворимых биомаркеров для лечения псориаза. Большинство биомаркеров, которые были изучены, не удовлетворяли критериям для клинической пользы биомаркеров. Необходима дальнейшая работа по установлению роли растворимых биомаркеров в диагностике и лечении псориаза. Идентификация биомаркеров для сопутствующих заболеваний при псориазе, таких как артрит, сердечно-сосудистые заболевания и метаболический синдром, представляет особый интерес.