Основные моменты статьи:

• псориатический артрит представляет собой воспалительное заболевание опорно-двигательного аппарата, связанный с псориазом кожи. ПсА классифицируют согласно критериям CASPAR
• Клинические признаки и исходы псориатического артрита неоднородны.
• Биомаркеры, предсказывающие развитие ПсА у пациентов с псориазом, наличие ПсА, прогрессирование поражения суставов, реакции на лечение и активность заболевания остаются все еще неизученными.
• Генетические маркеры могут помочь пациентам с псориазом с высоким риском развития ПсА. Такие маркеры обладают высокой точностью, но низкой чувствительностью.
• Возможные маркеры для идентификации ПсА включают CXCL10, ITGβ5, M2BP, CRPи
• аутоантитела к LL37 и ADAMTSL5
• Также были идентифицированы маркеры поражения суставов и активности болезни, но они нуждаются в дальнейшем изучении 
• Профилирование иммунных клеток с помощью цитометрии периферического кровотока может помочь при терапии ПсА. 
• Имеющиеся исследования биомаркеров неоднороды. «Интеромные» исследования, объединяющие демографические, клинические данные с биомаркерами будут необходимы в определении правильных алгоритмов выявления биомаркеров ПсА

Мы надеемся, что государственные и частные инициативы предоставят достаточно ресурсов для выполнения крупномасштабных проектов по выявлению биомаркеров регулирующими органами 

Введение

Псориаз - хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся резко очерченными чешуйчатыми эритематозными бляшками. Предполагаемая распространенность среди взрослых от 0,51% до 11,43% [1,2].

Псориатический артрит (ПА) представляет собой воспалительное заболевание опорно-двигательного аппарата, которое развивается приблизительно у 25% пациентов с псориазом кожи [3,4].

ПсА - серьезная проблема для здоровья, поскольку пациенты с ПсА часто испытывают физический и психологический дискомфорт, вызванный поражением суставов, позвоночника, а также кожи [5,6].

Неоднородность клинических симптомов и исходов ПсА создает сложности в оценке пациентов с ПсА [7].

Биомаркеры, обеспечивая объективные данные, могут обеспечить более эффективное лечение ПсА. В настоящее время нет подтвержденных биомаркеров различных стадий псориатической болезни [8]. Данная публикация предоставляет обзор биомаркеров ПсА.

Клинические особенности и исходы псориатического артрита

ПсА – заболевание, относящиеся к группе воспалительных артритов, называемых спондилоартритами [9].

ПсА ассоциирован с кожным псориазом и классифицируется в соответствии с критериями исследовательской группы Классификации псориатического артрита (CASPAR) [10].

Проявления ПсА включают периферический артрит, осевой артрит, энтезит и дактилит, а также внесуставные поражения – псориаз кожи, ногтей, увеит и воспалительное заболевание кишечника [9].

ПсА неоднороден, явные клинические проявления присутствуют не у всех пациентов, со временем могут проявляться сильнее или рецидивировать. Таким образом, диагностика, прогнозирование и лечение ПсА являются сложной задачей.

Псориаз и ПсА - сложные генетические заболевания, при которых взаимодействие между генетическими факторами и факторами окружающей среды приводит к развитию заболеванию. Роль наследственности при псориазе и ПсА высока. Был идентифицирован ряд геномных вариантов, связанных с псориазом [11,12].

Однако факторы окружающей среды играют решающую роль в возникновении и прогрессировании заболевания [13].

К ним, среди прочего, относятся травмы, ожирение, инфекции и курение [13]. Признается важность микробиома [14,15].

Эти еще не полностью изученные факторы «предрасполагают» человека к развитию псориаза. Примерно у 85% пациентов с ПсА скелетно-мышечные проявления ПсА развиваются после начала псориаза кожи или иногда одновременно; только у 10-15% пациентов артрит развивается сильно позже кожного псориаза.

Таким образом, были выбраны пациенты с псориазом кожи для оценки как группы высокого риска для изучения возникновения и прогрессирования ПсА. Как только развивается ПсА, воспаление в суставе приводит к прогрессирующему повреждению сустава [16].

Однако не у всех пациентов возникает такое повреждение [17]. Устойчивое воспаление в сочетании с другими традиционными факторами риска также вызывает воспаление сосудов, приводящее к неблагоприятным сердечно-сосудистым последствиям [18].

Большинству пациентов сразу требуется лечение; однако нет фармакогеномных маркеров, которые помогают оценивать терапию. Метод проб и ошибок является нормой при выборе терапии у пациентов с активным ПсА.

Активность болезни определяет прогноз и терапевтическую тактику. К сожалению, объективных маркеров для оценки активности болезни ПсА нет. Биомаркеры, которые предсказывают развитие ПАс у пациентов с псориазом, прогрессирование поражения суставов, ответ на лечение и активность заболевания, остаются все еще недостаточно изученными [19]. 

Биомаркеры

Биомаркеры определяются как объективный показатель, с помощью которого можно измерить и оценить нормальные физиологические и патологические процессы, а также терапевтические мероприятия [20].

Биомаркеры, которые можно измерить или обнаружить на основе их молекулярных характеристик и любых модифицированных версий, называются молекулярными биомаркерами [21].

Они могут варьироваться от простых метаболитов, таких как глюкоза, до более сложных молекул, таких как РНК и ДНК, до сложных клеточных систем, таких как CD4 + Т-клетки [21].

Биомаркеры часто классифицируются по категориям, включая прогностические, фармакодинамические и другие аспекты. Они имеют значение для скрининга, диагностики, мониторинга заболевания, стратификации риска, прогноза и предсказания ответа на лечение [20,22].

Путь к разработке биомаркеров долгий и сложный [23]. Сначала необходимо определить интересующую клиническую конечную точку на основе имеющихся проблем. Затем следует провести эксперимент, чтобы определить дифференциальную экспрессию конкретных молекул в разных случаях и соответствующих контролях, дополненных обзором литературы и знанием предметной области.

В последующих квалификационных исследованиях дифференциальная экспрессия подтверждается целевыми методами. Затем проверочные исследования подтверждают чувствительность кандидата в биомаркеры, и начинается оценка его специфичности. На этапе валидации проводится оптимизация анализа и формальная валидация, при которой исследовательский уровень окончательного анализа проверяется на большом количестве образцов, которые точно отражают полное изменение целевой популяции.

После завершения валидации необходимо уточнить данные в исследовательском анализе, чтобы соответствовать строгим стандартам клиническим испытаниям. Впоследствии определяются клиническая ценность и экономическая целесообразность [23].

Исследованиям и разработкам по биомаркерам присуща концепция медицинского прогнозирования [24].

Прогноз - это вывод о неизвестном настоящем или будущем состоянии или событии на основе известной информации. Все прогнозы должны быть обозначены временем, потому что значение прогноза зависит от временного интервала. Быстрое развитие молекулярной биологии, биоинформатики, статистики и машинного обучения, а также открытие молекулярных биомаркеров, которые непосредственно участвуют в процессах заболевания, вероятно, сделают медицинские прогнозы более надежными и точными [24].

Существует как минимум три уровня прогнозирующих факторов, связанных с медициной: демографический (включая пол, раса, пол, социально-экономический статус), анатомический (например, псориаз ногтей, псориаз кожи головы, увеит, количество суставов, повреждение суставов, особенности синовиальной биопсии в контексте псориатического заболевания) и молекулярные (например, ДНК, РНК, белки, метаболиты) [24].

При гетерогенном заболевании, таком как ПсА, высокоточный тест или алгоритм на основе биомаркеров, вероятно, будет включать все три уровня прогностических факторов. Более того, существует три типа медицинских прогнозов: факторы риска предсказывают вероятность намного меньше 100%.

Диагностические предикторы указывают на то, что у пациента в настоящее время есть заболевание, и поэтому вероятность развития заболевания должна быть близка к 100%. Следовательно, оптические диагностические тесты должны иметь положительное отношение правдоподобия > 10, отрицательное отношение правдоподобия <0,1 и площадь под кривой > 0,9 [25]. Для прогностических предикторов вероятность переменная [24].

Биомаркеры псориатического артрита

В настоящее время различные ученые активно проявляют интерес к различным способам контроля ПсА, чтобы во время предотвратить последствия [26]. Такие особенности, как семейный анамнез, локализация и тяжесть псориаза, псориаз ногтей, ожирение и увеит, были определены как факторы риска развития ПсА среди пациентов с псориазом [26].

Однако эти факторы сами по себе вряд ли могут предсказать переход в ПсА. Таким образом, выявление биомаркеров, которые помогут идентифицировать пациентов с высоким риском развития ПсА, является актуальной проблемой. Одними из таких биомаркеров могут быть генетические маркеры. Полногеномные ассоциативные исследования позволили понять патогенетические сходства и различия между ПсА и псориазом без ПсА (Пс).

При сравнении ПсА с Пс, HLA-C, TNFRSF9 и LCE3A были сильнее связаны с Пс, чем с ПсА, тогда как IL23R и TNFAIP3 были сильнее связаны с ПсА [27].

Точное картирование области MHC продемонстрировало, что гетерогенность риска между ПсА и Пс может быть обусловлена ??положением аминокислоты HLA-B 45 [28].

Используя 200 генетических маркеров и комбинируя методы статистического и машинного обучения, было показано, что лежащие в основе генетические различия между Пс и Пса могут быть использованы для индивидуальной оценки риска развития ПсА [29].

Среди первых 5% прогнозов была достигнута точность> 90% при 100% специфичности [29]. Хотя точность была высокой, низкая чувствительность разочаровывала. Проспективные исследования пациентов с псориазом, у которых изначально не было ПсА, идентифицировали CXCL10 как возможный прогностический маркер ПсА [30].

В настоящее время предпринимаются усилия по разработке модели прогнозирования, основанной на соответствующем сочетании демографических, клинических, геномных и иммунологических характеристик [26].

Непосредственной целью будет ранняя диагностика пациентов, у которых уже есть ПсА. Ранняя диагностика ПсА предотвращает прогрессирование повреждения суставов и приводит к лучшим результатам терапии [31,32]. Исследования показывают, что до 30% пациентов с псориазом страдают ПсА, и у многих из них диагноз до этого не диагностировали [33].

В практике врачей могут помочь скриннинговые анкеты [34–36], клинические признаки (ожирение, диабет, ногтевой сустав, изгиб, кожа головы и степень псориаза [37]) и методы визуализации [38].

Однако их эффективность в ранней диагностике ПсА недостаточна [39,40]. Профили экспрессии генов периферической крови идентифицировали несколько биомаркеров ПсА, в первую очередь NOTCH2NL, HAT1, CXCL10 и SETD2 [30,41]. Но при сравнении ПсА и Пс комбинированная панель из 4 генов имела AUROC только 0,79.

Протеомный анализ синовиальной жидкости и биоптатов кожи выявил панель белков, которые отличают ПсА от Пс [42–44]. CD5L, ITGβ5, M2BP, MPO, MMP-3 и CRP являются маркерами ПсА, а комбинация ITGβ5, M2BP и CRP отличает ПсА от Пс (AUROC 0.85) [44].

До недавнего времени не было описано аутоантител, характерных для ПсА. Однако недавние открытия идентифицировали аутоантитела к LL37 и ADAMTSL5, которые имеют можно использовать для дифференциации пациентов с ПсА от Пс [45,46]. Были идентифицированы антитела против «пептида ПсА» TNRRGRGSPGAL [47].

Аффинно очищенные антитела против этого пептида распознают фибриллин, десмоколлин, кератин и N-RAP, белок, локализованный в энтезе. Антитела, направленные против пептида ПсА, выявляются у 85% пациентов с ПсА и только у 3,3% пациентов с псориазом без ПсА. Подобно результатам при ревматоидном артрите (РА), антитела к карбамилированному белку (анти-CarP) были идентифицированы у пациентов с активным ПсА [48]. 

Кроме того, с диагностической точки зрения, особенно в учреждениях первичной медико-санитарной помощи, дифференциация ПсА от остеоартрита (ОА), наиболее распространенной формы артрита, может быть сложной задачей. Предварительные исследования идентифицировали панель из четырех маркеров (COMP, резистин, MCP-1 и NGF), которые отличают ПсА от OA [49].

Несмотря на эти первые обнадеживающие результаты все еще недостаточно данных и они требует дальнейшей проверки и валидации для достижения высокого порога, необходимого для диагностического теста. Биомаркеры, которые отличают ПсА от других воспалительных артритов, таких как РА, также представляют интерес. RF и antiCCP могут быть нести научный интерес, поскольку они в большинстве случаев отрицательны при ПсА. В большом исследовании распространенность antiCCP составляла 70,0% при РА и только 10,6% при ПсА [50].

Антитела против «пептида ПсА» были обнаружены у 13% пациентов с серопозитивным РА и у 3% пациентов с серонегативным РА и, следовательно, могут иметь значение для дифференциации ПсА от РА [47]. Преобладание сывороточных аутоантител к LL37 и ADAMTSL5 при других артритах требует дальнейшего изучения. Продукт расщепления C3 комплемента в синовиальной жидкости может быть полезен для дифференциации РА от ПсА, поскольку он в основном повышен при РА, а не при ПсА или OA [51].

Биомаркеры поражения суставов при псориатическом артрите

Хорошо известно, что пациенты с ПсА имеют высокие риски прогрессирования повреждения суставов и риски инвалидизации [52,53].

Повреждение суставов является фактором риска плохого функционального исхода и смертности [19,54]. Несмотря на клиническое улучшение при традиционном лечении противоревматическими препаратами (от англ. disease modifying anti-rheumatic drug, DMARD), рентгенологические изменения наблюдались у 47% пациентов в среднем через 2 года [52].

К счастью, современные методы лечения более эффективны в предотвращении прогрессирования повреждений суставов [55].

Выявление биомаркеров возможного повреждения суставов может помочь в стратификации болезни. Поэтому пациенты с высоким риском развития повреждения могут начать раннюю усиленную терапию. В нескольких исследованиях изучались биомаркеры повреждения суставов при ПсА. Потенциальные маркеры повреждения суставов включают продукты распада коллагена (Col2-3 / 4Clong mono, Col2-3 / 4Cshort или C-пропептид), DKK-1, M-CSF, RANKL, кальгранулин (S100A8 / S100A9), A-SAA и предшественники остеокластов [56,57].

Существует гипотеза, что растворимые биомаркеры предсказывают периферическое рентгенологическое повреждение при ПсА. Группа по оценке псориаза и ПсА (GRAPPA) проводят пилотное исследование для выявления таких биомаркеров, независимо от С-реактивного белка.

Панель из более чем 200 кандидатных белковых биомаркеров, включая ингибитор металлопротеиназы 1, α1-кислотный гликопротеин 2, серотрансферрин, α-цепь гликопротеина Ib тромбоцитов, ди-N-ацетилхитобиазу, гельсолин, рецептор 1 фактора роста фибробластов, подсемейство B рецепторов иммуноглобулиноподобных лейкоцитов 2, CX-Хемокин 13 C, АДФ-рибозилциклаза 2, компонент комплемента C7, связанный с гаптоглобином белок, аполипопротеин E, аполипопротеин D, GTPase KRAS, фактор комплемента β, TNF-α, SPARC, C-X-C хемокин 10, α1-антихимотрипсин и тирозин-белковая фосфатаза нерецепторного 2 типа (от англ. tyrosine-protein phosphatase nonreceptor type 2) будут исследованы у пациентов в рамках III фазы клинических испытаний [19].

Биомаркеры ответа на лечение псориатического артрита

При наличии многочисленных методов лечения ПсА, все еще неизвестны маркеры ответа на терапию ПсА. Это необходимо, чтобы лечение было персонализированным, чтобы максимизировать эффективность и минимизировать токсичность. Недавнее исследование продемонстрировало, что ответ PASI 90 был более вероятен при применении адалимумаба, блокатора ФНО-а, по сравнению с устекинумабом, блокатора IL12 / 23, у тех пациентов, кто был отрицательным по HLA-C * 06:02 [58 ].

Что касается транскриптомного профилирования,было проведено секвенирование РНК на образцах синовиальной оболочки ПсА для семейства IL-36 у пациента, ранее не получавшего лечение, на исходном уровне и через шесть месяцев после лечения DMARD. Было отмечено снижение экспрессии антагонистов IL-36 при ПсА и повышенная синовиальная экспрессия IL-36α у пациентов с ПсА, не отвечающих на DMARD [59].

miR-21-5p активируется в PBMC на ранней стадии ПсА. После 12 недель терапии метотрексатом уровень miR-21-5p снижается, что связано со снижением активности ПсА [60]. Клинические испытания и обсервационные исследования оценивали биомаркеры растворимых белков как маркеры ответа на терапию. Высокий уровень СРБ является предиктором ответа на ингибиторы ФНО-а адалимумаб и инфликсимаб [61,62].

Плазменный C3 также имеет высокую прогностическую ценность для ответа на терапию блокаторами ФНО-а при ПсА [63]. Аполипопротеин C III, ENRAGE, IL-16, миелопероксидаза, VEGF, пиридинолин, MMP-3, CRP, карциноэмбриональный антиген, молекула межклеточной адгезии 1 и 1α воспалительный белок макрофагов лучше, чем СРБ, предсказывали ответ на терапию голимумабом на исходном уровне или на 4-й неделе терапии [64].

Интересно, что обсервационное исследование показало, что исходные уровни кальпротектина независимо предсказывали рецидив заболевания у пациентов, получавших блокаторы ФНО-а[65].

Хотя биопсия синовиальных оболочек обычно не берется перед терапией, исследования с использованием такой биопсии могут быть полезны при изучении биомаркероа. Панель мультимаркеров белков синовиальной ткани, включая S100-A8, S100-A10, фибриноген-α и γ каппа-цепи Ig, гаптоглобин, аннексин A1 и A2, альфа-2 коллаген, витронектин, альфа-1 кислый гликопротеин, кофилин, проларгин, 14- 3-3ε и изоформа 1 кластерина предсказывали ответ на лечение с площадью под кривой ROC 0,76 [66].

Однако, учитывая тот факт, что синовит является вторичным по отношению к энтезийному воспалению при ПсА, то, может быть, важно изучить молекулярные изменения энтезов [67]. Тем не менее даже в настоящее время при всех возможностях эти способы все еще остаются достаточно сложными.

В самом последнем исследовании, вызвавшем значительный интерес, пациенты с ПсА были разделены на четыре типа на основании анализа цитометрии периферического кровотока: 

1. тип с преобладанием активированных клеток Th-1, 
2. тип с преобладанием активированных клеток Th-17, 
3. тип с преобладанием активированных клеток и Th-1, и Th-17
4. тип с низкой активностью и Th1, и Th-17.

Устекинумаб вводили пациентам с преобладанием активированных клеток Th-1, секукинумаб (анти-IL17A) - пациентам с преобладанием активированных клеток Th-17, секукинумаб или ингибиторы ФНО-а - пациентам с высоким уровнем Th-1 / Th-17, а толкьо ингибиторы ФНО-а  пациентам с низкой активностью Th-1 / Th-17.

Исследование показало, что низкая активность заболевания была значительно больше у пациентов, получавших лечение на основе клеточного фенотипирования, по сравнению с пациентами, получавшими базовую терапию на основании заключения лечащего ревматолога [68].

Эти исследования показывают, что идентификация маркеров с использованием различных подходов может позволить идентифицировать биомаркеры ответа на лечение. Однако в настоящее время ни один из маркеров не был проверен или подтвержден. Определение таких маркеров было определено GRAPPA как приоритетное направление [19].

Биомаркеры активности заболевания

Активность заболевания определяет симптомы и прогрессирование поражения суставов, сопутствующие заболевания и терапевтическую тактику при ПсА. Однако оценка болезни при ПсА трудна, неточна и требует много времени, так как требует анализа в нескольких областях [69,70].

Определение биомаркеров активности болезни ПсА поможет при принятии решения о лечении. К сожалению, надежных маркеров активности ПсА не существует. Традиционные маркеры воспаления, такие как СОЭ и СРБ, в пределах нормы у 50% людей, несмотря на высокую активность заболевания [71].

Таким образом, определение панели биомаркеров, которые надежно измеряют активность заболевания, все еще остается нерешенной проблемой. Недавно сообщалось, что CXCL10, маркер, который ранее был идентифицирован как предиктор ПсА, также может быть маркером и активности ПсА [72].

Исследование сыворотки продемонстрировало связь между метаболитами серина и треонина и активностью ПсА[73]. Однако в настоящее время нет единого мнения о том, как лучше всего измерять активность ПсА в исследованиях по обнаружению биомаркеров. Клиническая оценка в сочетании с обширной визуализационной оценкой, вероятно, может быть стандартом.

Ограничения

Исследование биомаркеров такого мультифакторного и многоликого заболевания как ПсА очень сложная задача (ПсА встречается у большей популяции пациентов с псориазом, что как-бы является «заболеванием в заболевании»). Непосредственной задачей является распознавание ранних клинических проявлений. Несмотря на то, что CASPAR помогли стандартизировать классификацию ПсА, все еще остаются плохо классифицированы воспалительные изменения опорно-двигательного аппарата [10,74].

Уже существуют критерии повреждения суставов на основании наличия эрозий и сужений суставной щели.Однако их не используют при классификации [75].

Эти изменения развиваются медленно, и на них сильно влияют исходное состояние и проводимое лечение. Поэтому сложно проводить исследования по изучению биомаркеров повреждения суставов. При ПсА часто существует слабая корреляция между оценкой врача, данными, полученными от пациента, и от изображений [76,77].

Текущие критерии активности заболевания и ответа на лечение представляют собой комплексные критерии, которые включают в себя оценку врачом, сообщенные пациентом данные и общие лабораторные тесты. Хотя эти критерии полезны при клинических и обсервационных исследованиях, они не могут быть «идеальными» для исследований по обнаружению биомаркеров. 

В исследованиях биомаркеров ПсА до недавнего времени использовались одномерные «атомные» или целевые исследования. Прогностическая ценность этих индивидуальных подходов недостаточна для достижения высокого порога, необходимого для диагностического теста. Исследования, объединяющие клинические и демографические данные, различные типы информации о биомаркерах, еще не проводились.

Более того, большинство исследований были небольшими исследованиями в одном центре, которые показали ассоциации. Не изучены еще и панели биомаркеров, а также алгоритм для прогнозирования клинических исходов. Учитывая, что исследования биомаркеров ПсА находятся в зачаточном состоянии, не было достигнуто никакого прогресса в проверке, валидации, разработке клинических тестов, клиническом применении. 

Возможные решения и будущее направление

Расширение международного сотрудничества между академическими исследовательскими организациями, такими как GRAPPA, многоцентровая сеть клиник по лечению псориаза и псориатического артрита (PPACMAN) и Международная исследовательская группа по псориазу и артриту (IPART), партнерами по исследованиям пациентов и организациями, занимающимися исследованиями, и промышленностью, вероятно, приведет к реальному прогрессу в области изучения биомаркеров [19,78].

В настоящее время ведется совместная работа по определению результатов и согласованию сбора клинических данных, а также сбора, обработки и хранения биологического материала для исследований биомаркеров. Также разрабатываются и продумываются будущие крупномасштабные исследования. Такие исследования будут генерировать больше данных.

Следовательно, потребуются соответствующие ресурсы в области статистики, биоинформатики, искусственного интеллекта / машинного обучения для анализа, интеграции и интерпретации данных. В настоящее время доступны разнообразные передовые технологии, подходящие для глобальных и целевых исследований, а новые методы могут быть разработаны в рамках партнерства.

Профессиональные команды по управлению подобными проектами должны контролировать такие крупные целевые программы. Четкий путь к коммерциализации также будет обсуждаться в рамках таких программ. Для управления проектом по изучению биомаркеров и его реализации потребуются значительные финансовые ресурсы. Государственно-частные инициативы, такие как Инициатива инновационной медицины в Европейском союзе и Партнерство по ускоренным лекарствам в США, необходимы для предоставления достаточного количества ресурсов для выполнения таких проектов [79,80].

Исследования по изучению биомаркеров ПсА также должны быть направлены на то, чтобы охватить исследуемую популяцию, набранную из менее развитых стран, поскольку псориатическая болезнь встречается в большинстве популяций во всем мире [81].

Заключение

Биомаркеры для определенных клинических исходов могут улучшить исход у пациентов с ПсА, поэтому они очень необходимы в доказательной медицине. Однако остается много проблем: определение клинических конечных точек, фенотипические данные, сбор и стандартизацию биологических образцов, интеграцию данных, анализ данных, а также финансовые ресурсы.

В настоящее время исследования по определению биомаркеров ПсА в основном проводят с использованием одной технологии. Также прикладываются совместные усилия международных организаций и объединений по решению данных проблем, которые в сочетании с новыми целевыми методами лечения предвещают светлое будущее для пациентов с псориатической болезнью.