Псориаз — системное воспалительное заболевание, ассоциированное с повышенным риском развития коморбидных состояний, таких как псориатический артрит, болезнь Крона, злокачественные новообразования, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания. Эти факторы оказывают существенное влияние на выбор системной терапии для каждого пациента. В последнее десятилетие наши представления о патогенезе псориаза радикально изменились, что привело к появлению новых мишеней для терапии и новых препаратов.Подбор лекарственного препарата должен основываться на тяжести заболевания, влиянии на качество жизни, ответе на проводимую ранее терапию, наличии коморбидных заболеваний. В первой части данного обзора мы рассмотрим тактику выбора препарата для системной терапии среднетяжелого и тяжелого псориаза при различных коморбидных состояниях.

Псориаз — системное воспалительное заболевание, ассоциированное с повышенным риском развития коморбидных заболеваний, таких как гипертоническая болезнь и другие сердечно-сосудистые заболевания, гиперлипидемия, воспилительный артрит, злокачественные новообразования, воспалительные заболевания кишечника. Возникшие у пациента коморбидности часто влияют на выбор препарата для системной терапии. При подборе метода системного лечения псориаза очень важно помнить об индивидуальных особенностях каждого пациента. В последнее десятилетие наши представления о патогенезе псориаза радикально изменились, что привело к появлению новых мишеней для терапии.

Несмотря на сохраняющуюся эффективность традиционных методов лечения, например фототерапии, не каждый пациент имеет возможность часто посещать медицинский центр или приобрести установку для домашнего использования. В данном обзоре рассматриваются лекарственные препараты для системного применения. По данным исследований, практические врачи не всегда компетентны в назначении системных препаратов, особенно биологической терапии, поэтому стремятся к назначению одного препарата «на все случаи жизни», что часто приводит к недостаточной эффективности терапии и неудовлетворенности пациента. Подбор лекарственного препарата должен основываться на тяжести заболевания, влиянии на качество жизни, ответе на проводимую ранее терапию, наличии коморбидных заболеваний.

Целью данного обзора является рассмотрение тактики выбора препарата для системной терапии среднетяжелого и тяжелого псориаза с учетом различных коморбидных состояний.

Псориатический артрит

По данным литературы, псориатический артрит возникает более чем у 30% пациентов, однако, частота встречаемости тяжелых деформирующих форм гораздо меньше — до 5% пациентов. В большинстве случаев поражение кожи предшествует появлению суставных симптомов — у 85% пациентов кожа поражается раньше, в среднем, продолжительность заболевания до возникновения псориатического артрита составляет 10 лет. Тем не менее, у 15% пациентов артрит либо предшествует поражению кожи, либо появляется одновременно с ним. Валидизированных шкал для оценки ответа на терапию при псориатическом артрите недостаточно, в настоящий момент в клинических исследованиях применяют критерии American College of Rheumatology (ACR) для ревматоидного артрита. В некоторых исследованиях также используют модифицированный метод Sharpevan der Heijde для оценки и документирования радиографических изменений у пациентов с псориатическим артритом.

Традиционные препараты

Метотрексат уменьшает воспалительные изменения, возникающие при псориатическом артрите, но не останавливает прогрессии заболевания. Помимо Tight Control of Psoriatic Arthritis study, масштабных исследований эффективности метотрексата при псориатическом артрите не проводилось. По данным исследований, циклоспорин способен уменьшать воспалительные изменения мелких периферических суставов. Эффективность ацитретина при псориатическом артрите не доказана, поэтому данный препарат не рекомендуется для назначения при псориатическом артрите.

Биологические препараты и другие новые агенты

Ингибиторы TNF-a оказывают значимое влияние на симптомы псориатического артрита, а также подавляют дальнейшее разрушение суставов. 
По данным Mease и коллег, исследовавших эффективность и безопасность этанерцепта, на фоне применения препарата возникает значительное улучшение течения заболевания по таким параметрам как ACR, Psoriasis Area and Severity Index [PASI], опроснику об общем состоянии здоровья на 12 неделе терапии. В дальнейшем, схожие результаты были получены при исследовании инфликсимаба, адалимумаба, голимумаба и цертолизумаба, которые теперь одобрены для применения у пациентов с псориатическим артритом.

Значительное улучшение состояния суставов и замедление рентгенологической прогрессии псориатического артрита было обнаружено при изучении устекинумаба. Тем не менее, по данным литературы, эффетивность препарата ниже по сравнению с ингибиторами TNF-a. По данным Bonifati и Graceffa, у 7 пациентов отмечалось обострение псориатического артрита после смены ингибиторов TNF-a на устекинумаб.
В фазе 3 клинических исследований секукинумаба была отмечена эффективность препарата в отношении воспалительных изменений при псориатическом артрите, а также рентгенологической прогрессии заболевания. Более выраженный ответ на терапию отмечался в группе пациентов, не получавших ранее ингибиторов TNF-a. Эффективность препарата сохранялась спустя 52 недели от начала терапии. 
Подобно секукинумабу, в фазе 3 исследования иксекизумаба обнаружено значительное улучшение симптомов псориатического артрита, замедление прогрессии заболевания. Многообещающие результаты получены в предварительных исследованиях бродалумаба в отношении псориатического артрита, однако, на сегодняшний день, данных недостаточно. В исследовании PALACE, изучавшем эффективность апремиласта при псориатическом артрите, в группе апремиласта на 16 неделе терапии у большего количества пациентов было достигнуто ACR20, по сравнению с плацебо.(ACR20 — улучшение на 20% числа отечных и напряженных суставов, улучшение на 20% 3 из 5 показателей — общая оценка пациента, общая оценка врача, оценка функциональных возможностей, ВАШ боли, СОЭ или СРБ). Сохранение эффективности наблюдалось на протяжении 52 недель. По данным исследований, апремиласт оказался неэффективным в отношении поражения позвоночника.

Ингибиторы IL-23 были одобрены для лечения псориаза, однако, исследований эффективности препарата в отношении псориатического артрита недостаточно. По данным исследований недавно одобренного абатацепта, у 170 пациентов обнаружено достижение показателя ACR20. По данным МРТ-исследования кистей и стоп, проведенного на 24 неделе терапии, отмечалось значительное улучшение симптомов синовита, эрозий, остеита. При этом, действие препарата на кожу было умеренным.

Мнение экспертов

1. На сегодняшний день, для лечения псориатического артрита FDA одобрено 5 ингибиторов TNF-a(этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб), 2 ингибитора IL-17(секукинумаб и иксекизумаб), метотрексат, апремиласт, тофацитиниб и абатацепт.
2. Несмотря на то, что устекинумаб оказывает определенное положительное действие на признаки псориатического артрита, его влияние на кожный процесс выражено в большей степени.
3. Апремиласт эффективен в отношении воспалительных изменений при псориатическом артрите, однако, не было отмечено предупреждения прогрессирования заболевания.
4. Требуются дальнейшие исследования для оценки эффективности ингибиторов IL-23.
5. Метотрексат эффективен в отношении воспалительных изменений при псориатическом артрите, однако, препарат не влияет на дальнейшее прогрессирование заболевания.
6. Циклоспорин и ацитретин обладают достаточно слабым влиянием на поражение суставов и не рекомендуются в виде монотерапии.

Болезнь Крона

Псориаз и болезнь Крона относятся к хроническим воспалительным заболеваниям, имеющим схожие генетические нарушения и иммуноопосредованные воспалительные изменения. По данным различных исследований, вероятность сочетания этих заболеваний очень высока. Выполненный в 2012 г Кокрейновский обзор показал, что парентеральное введение метотрексата в дозе 25 мг является эффективным препаратом для индукции и поддержании ремиссии при болезни Крона по сравнению с плацебо, однако, более низкие дозы препарата не оказывают существенного влияния на течение заболевания.

Доказано, что циклоспорин способен индуцировать ремиссию болезни Крона у пациентов с рефрактерным течением заболевания. Исследований по применению ацитретина у пациентов с болезнью Крона не проводилось, однако, в литературе описаны случаи ассоциации применения изотретиноина с развитием воспалительных заболеваний кишечника. Тем не менее, по данным выполненного позднее метаанализа, взаимосвязи между изотретиноином и возникновением воспалительных заболеваний кишечника не установлено.

Биологическая терапия и другие новые препараты

Такие препараты, как инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб были одобрены FDA для лечения болезни Крона. Ингибиторы TNF-a считаются препаратами первой линии в терапии болезни Крона. Тем не менее, эффективность этанерцепта, по сравнению с другими препаратами данной группы, является более низкой, что связано с особенностями фармакодинамики. В исследованиях ACCENT-I/ACCENT-II была доказана эффективность препарата инфликсимаб при болезни Крона.

Эффективность адалимумаба в индукции и поддержании ремиссии болезни Крона была доказана в ряде исследований, например Clinical Assessment of Adalimumab Safety and Efficacy Studied as Induction Therapy in CD и Crohn’s Trial of the Fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance.
Помимо этого, в исследованиях PRECISE и WELCOME показана эффективность адалимумаба в терапии болезни Крона у пациентов, не ответивших на инфликсимаб. В целом, результаты терапии адалимумабом и инфликсимабом схожи.

Голимумаб одобрен FDA для лечения язвенного колита, однако, влияние препарата на течение болезни Крона не изучено.

Основываясь на данных 3 фазы клинических исследований - UNIT-1, UNIT-2 и IM-UNIT1, в 2016г устекинумаб был одобрен для лечения болезни Крона. Однако, применение препарата приводило к обострению заболевания. В исследованиях секукинумаба также было обнаружено увеличение частоты возникновения болезни Крона на фоне приема препарата.

В исследовании Hueber не было обнаружено клинически значимого положительного эффекта от применения секукинумаба у пациентов с болезнью Крона. 
По данным литературы, частота обострений или манифестации болезни Крона у пациентов с псориазом, получавших терапию иксекизумабом, сравнима с секукинумабом. Тем не менее, по данным Reich, частота возникновения болезни Крона на фоне лечения иксекизумабом не превышает 1%. В клинических исследованиях бродалумаба болезнь Крона возникла у 1 пациента.

Согласно данным CDC, частота воспалительных заболеваний кишечника в США составляет 1,3% от общей популяции, у пациентов, получающих терапию ингибиторами IL-17 этот показатель не превышает общепопуляционный. По данным литературы, ризанкизумаб, ингибитор IL-23, действует намного эффективнее плацебо при лечении рефрактерной болезни Крона. В экспериментах на животных доказана эффективность применения ингибиторов фосфодиэстеразы 4, однако, данных по применению препаратов этой группы у людей недостаточно. Обострений болезни Крона на фоне терапии апремиластом не зарегестрировано, однако, препарат способен вызывать диарею.

Мнение экспертов

1. Такие препараты, как инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб и устекинумаб одобрены FDA для лечения пациентов с болезнью Крона. Голимумаб может применяться при язвенном колите.
2. Этанерцепт недостаточно эффективен при болезни Крона по сравнению с другими ингибиторами TNF-a.
3. Прямая взаимосвязь между ингибиторами IL-17 и болезнью Крона не установлена, однако, некоторые специалисты избегают назначения препаратов данной группы при подозрении на сопутствующие воспалительные заболевания кишечника.
4. Применение ингибиторов IL-23 может быть перспективным при болезни Крона, однако, требуются дополнительные исследования.
5. Возможно назначение метотрексата или циклоспорина. Ассоциация между приемом ацитретина и обострением болезни Крона не доказана, однако, многие специалисты избегают назначения препаратов данной группы при подозрении на сопутствующие воспалительные заболевания кишечника.

Злокачественные новообразования

Традиционные препараты

Прямой взаимосвязи между приемом метотрексата и увеличением частоты злокачественных новообразований у пациентов с псориазом обнаружено не было. В одном из продолжительных исследований, с участием 248 пациентов с псориазом, получавших терапию метотрексатом, у 10 наблюдаемых развились злокачественные новообразования, в том числе лимфомы. Однако, исследователи пришли к выводу, что прием метотрексата не влияет на вероятность возникновения злокачественного новообразования. Тем не менее, в литературе описаны случаи развития лимфом, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр, у пациентов, получавших метотрексат.

Длительное применение циклоспорина в высокой дозе ассоциировано с развитием опухолей кожи, солидных опухолей, а также лимфопролиферативных заболеваний у пациентов, перенесших трансплантацию внутренних органов. По данным одного из масштабных исследований с участием 1252 пациентов (продолжительность наблюдения в среднем составила 1,9 лет), циклоспорин увеличивает общую вероятность возникновения новообразования в 2 раза (при этом риск развития плоскоклеточного рака увеличивается в 6 раз). Значимым фактором риска является предшествующая ПУВА-терапия, прием метотрексата или других иммуносупрессивных препаратов. Системные ретиноиды способны снижать риск развития немеланомного рака кожи.

Влияние ацитретина на возникновение немеланомного рака кожи у пациентов, перенесших трансплантацию почек, оценивали Bavinck и коллеги. После 6 месяцев терапии в группе пациентов, получавших ацитретин, обнаружено 2 новых случая плоскоклеточного рака кожи(у 2 из 19 пациентов — 11%), в то время как в группе, получавшей плацебо — 18 новых случаев плоскоклеточного рака кожи(у 9 из 19 пациентов — 48%).

Биологическая терапия и другие новые препараты

В исследовании Bongartz и коллег было установлено, что риск развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих инфликсимаб и адалимумаб, повышается в три раза. В другом исследовании (Asgari ) показано, что риск возникновения немеланомного рака кожи на фоне биологической терапии повышается на 42%. В ряде клинических наблюдений обнаружена взаимосвязь между терапией ингибиторами TNF-a и активацией латентного плоскоклеточного рака и кератоакантомы. Также, в ряде случаев отмечается ассоциация ингибиторов TNF-a и лимфомы.

Напротив, в обзоре 32 рандомизированных контролируемых исследований и 6 открытых исследований не было обнаружено значимого увеличения риска развития злокачественных новообразований на фоне применения ингибиторов TNF-a.

В исследованиях на животных обнаружено повышение риска развития немеланомного рака кожи на фоне длительной терапии устекинумабом. Однако, 5-летнее наблюдение за пациентами в исследованиях PHOENIX1/2, а также данные Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry не подтвердили ассоциации между терапией устекинумабом и злокачественными новообразованиями. Случай рецидива меланомы наблюдался у пациента, получавшего апремиласт, однако прямой взаимосвязи обнаружено не было. Данных, позволяющих говорить о повышении риска развития злокачественных новообразований на фоне терапии ингибиторами L-17 и L-23 недостаточно.

Мнение экспертов

1. Ингибиторы TNF-a способны повышать риск возникновения немеланомного рака кожи, в частности плоскоклеточного рака кожи, однако, они не увеличивают риск развития злокачественных новообразований в целом. Рекомендуется избегать назначения ингибиторов TNF-a у пациентов с онкологическими заболеваниями на момент осмотра либо в анамнезе, особенно при множественном плоскоклеточном раке кожи.
2. Клинические данные об использовании устекинумаба выглядят многообещающе, однако, потенциальный канцерогенный риск обнаружен при проведении исследований на животных.
3. Данные о риске индукции канцерогенеза на фоне терапии такими препаратами как апремиласт, ингибиторы IL-17 и IL-23 недостаточны, требуются дополнительные исследования.
4. Ацитретин способен предотвращать возникновение немеланомного рака кожи. Препарат рекомендуется применять при повышенном риске рака кожи. Необходимо избегать назначения метотрексата и циклоспорина у пациентов из группы риска.

Ожирение

Известно, что среднетяжелый и тяжелый псориаз часто ассоциирован с метаболическим синдромом, включающим ожирение, гиперлипидемию, сахарный диабет II типа. Как правило, пациенты с псориазом склонны к набору избыточной массы тела.

Традиционные препараты

Наблюдается повышенная частота неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с псориазом по сравнению с общей популяцией. Помимо этого, псориаз является независимым предиктором развития фиброза печени, вне зависимости от других факторов — возраста, ИМТ, артериальной гипертензии, сахарного диабета. На фоне лечения метотрексатом у 96% пациентов с сопутствующими факторами риска — ожирением, сахарным диабетом, злоупотреблением алокоголем развивается фиброз печени. В группе пациентов без сопутствующих факторов риска этот показатель составляет 71%. Такие препараты как ацитретин и циклоспорин способны вызывать гиперлипидемию. Более того, пациентам с сопутствующим ожирением требуются более высокие дозы препаратов, что повышает риск развития побочных эффектов.

Биологическая терапия и другие новые препараты

Ингибиторы TNF-a, за исключением инфликсимаба, дозировка которого зависит от массы тела, назначаются в фиксированной дозе. По данным большого количества исследований отмечено, что ответ на терапию лучше у пациентов с нормальной массой тела. В исследовании Comparative Study of Humira versus Methotrexate versus Placebo in Psoriasis Patients показано, что на фоне приема адалимумаба большое количество пациентов с ожирением способны достичь показателя PASI 75 (снижение PASI на 75% по сравнению с исходным уровнем). Тем не менее, в группе пациентов с нормальным или слегка повышенным ИМТ этот показатель был значительно выше.

Доза устекинумаба назначается в соответствии с массой тела пациента. По данным Zhu и коллег, ИМТ и сахарный диабет являются важными факторами, влияющими на клиренс устекинумаба и другие показатели фаомакокинетики.

Ингибиторы IL-17, вне зависимости от массы тела пациента, являются высокоэффективными препаратами. Тем не менее, лучший ответ на терапию наблюдается у пациентов с нормальным ИМТ. В фазе 2 исследования секукинумаба показатель PASI 75 составил 73% для пациентов с массой тела более 90 кг и 83% для пациентов с массой тела менее 90 кг.

В фазе 3 исследований иксекизумаба - UNCOVER-1,2,3 продемонстрирована высокая эффективность препарата, не зависящая от массы тела пациента. В отличии от ингибиторов TNF-a , не было обнаружено влияния ингибиторов IL-17 на увеличение массы тела пациентов.
В фазе 3 исследования эффективности бродалумаба AMAGINE 1 уровень показателей PASI 75 и PASI 90 (снижение показателя PASI на 90% от начального уровня) на неделе 12 и 52 был намного выше в группе пациентов с нормальным ИМТ по сравнению с группой пациентов с ожирением. 
В исследованиях ESTEEM 1/2 и PALACE 3 обнаружена способность апремиласта снижать массу тела пациента. Данные о влиянии ингибиторов IL-23 на массу тела пациента недоступны.

Мнение экспертов

1. Идеальными препаратами для лечения псориаза у пациентов с ожирением являются инфликсимаб и устекинумаб, дозировка которых зависит от ИМТ.
2. Такие препараты как ингибиторы IL-17 остаются высокоэффективными вне зависимости от массы тела пациента. Тем не менее, клиренс препарата зависит от массы тела. Данных о влиянии ингибиторов IL-23 на массу тела недостаточно.
3. Апремиласт может успешно применяться для лечения пациентов с ожирением, так как препарат способен снижать массу тела.
4. У пациентов с ожирением необходимо избегать назначения метотрексата, так как препарат повышает риск развития неалкогольной жировой болезни печени и печеночного фиброза. Ацитретин и циклоспорин у пациентов с ожирением применяется в более высокой дозе, что увеличивает риск побочных эффектов.

Сердечно-сосудистые заболевания

По данным Gelfand, псориаз является независимым фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. В основе патогенеза псориаза лежит хроническое воспаление, которое также играет важную роль в развитии атеросклероза.

Традиционные препараты

Метотрексат способен снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, однако, длительное применение препарата ассоциировано с высокой токсичностью в отношении других органов. Ацитретин вызывает гиперлипидемию, однако, в исследовании Stern и коллег не было обнаружено ассоциации между приемом этретината и риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Прием циклоспорина приводит к артериальной гипертензии, гиперлипидемии, возможно повреждение миокарда за счет образования активных радикалов кислорода.

Биологическая терапия и другие новые препараты

По данным различных ревматологических и псориатических регистров, риск сердечно-сосудистых заболеваний на фоне терапии биологическими препаратами снижается. По данным Wu и Poon, соотношение частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов с псориазом, получавших биологическую терапию и пациентов, не получавших препаратов данной группы составило 0,26(снижение риска инфаркта миокарда на 74%).

У пациентов, не ответивших на биологическую терапию, отмечается минимальное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний. По данных множества когортных исследований, биологические препараты могут обладать кардиопротективным эффектом — у пациентов, получающих биологическую терапию, риск инфаркта миокарда уменьшается практически на 50%. Однако, в работе Bissonnette и коллег, значительного уменьшения воспалительных изменений сосудистой стенки у пациентов с псориазом на фоне терапии адалимумабом отмечено не было. По данным литературы, устекинумаб способен увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений.

Тем не менее, проведенное Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry исследование по безопасности применения устекинумаба не подтвердило данных опасений. Данных об ассоциации апремиласта, ингибиторов IL-17 и IL-23 недостаточно.

Мнение экспертов

1. У пациентов, имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые риски, предпочтительными препаратами для биологической терапии являются ингибиторы TNF-a.
2. Устекинумаб обладает некоторым кардиопротективным эффектом, однако, данных по этому вопросу недостаточно.
3. Данных об эффективности апремиласта, ингибиторов IL-17 и IL-23 недостаточно.
4. Метотрексат обладает доказанным кардиопротективным эффектом, однако, при длительном приеме повышается риск нежелательных побочных эффектов. Необходимо избегать назначения циклоспорина и ацитретина, так как данные препараты вызывают гиперлипидемию и повышение артериального давления.

Хроническая сердечная недостаточность

Ассоциация между псориазом и ХСН окончательно не установлена. Считается, что среднетяжелый и тяжелый псориаз повышает риск развития тяжелой ХСН.

Традиционная терапия

Противовоспалительный эффект метотрексата способен положительно влиять на класс СН по NYHA, что приводит к улучшению качества жизни пациентов. Влияние циклоспорина на СН у пациентов с псориазом не оценивалась, однако, данных об обострении СН у пациентов, перенесших трансплантацию, нет. Данные об обострении СН на фоне приема ацитретина недостаточно.

Биологическая терапия и другие новые препараты

Данные об ассоциации ингибиторов TNF-a и СН противоречивы. В исследовании Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage обнаружено, что прием инфликсимаба в высокой дозе (10 мг/кг) провоцирует обострение СН. Напротив, в другом исследовании было обнаружено, что этанерцепт приводит к дозозависимому улучшению функции желудочков. Данные о роли других ингибиторов TNF-a ограничены. Исследований по длительному применению иных биологических препаратов — ингибиторов IL-17, IL-23, устекинумаба, а также апремиласта, не проводилось, однако, случаев обострения СН на фоне приема данных препаратов не зарегистрировано.

Мнение экспертов

1. Несмотря на противоречивость, рекомендации NYHA по применению ингибиторов TNF-a у пациентов с ХСН следующие:
2. Ингибиторы TNF-a противопоказаны при ХСН 3 или 4 класса
3. До назначения ингибиторов TNF-a у пациентов с ХСН 1 или 2 класса пациентам необходимо выполнение ЭХО-КГ. Назначение препаратов не рекомендуется при фракции выброса менее 50%.
4. Ингибиторы TNF-a должны быть отменены при возникновении ХСН.
5. Устекинумаб, апремиласт, ингибиторы IL-17 и IL-23 могут быть безопасны при назначении пациентам с ХСН.
6. Применение метотрексата, циклоспорина и ацитретина возможно у пациентов с ХСН.

Рассеянный склероз

В недавних исследованиях, проводившихся в Дании и США, обнаружена взаимосвязь с рассеянным склерозом и псориазом, однако, патогенетические механизмы, лежащие в основе данной взаимосвязи, не установлены. Напротив, в ряде других исследований данная ассоциация не была подтверждена.

Традиционные препараты

По данным литературы, метотрексат и циклоспорин способны снижать частоту рецидивов рассеянного склероза. Данных о влиянии ацитретина на течение рассеянного склероза недостаточно.

Биологическая терапия и другие новые препараты

По данным литературы, частота возникновения рассеянного склероза у пациентов, принимающих этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб либо голимумаб, составляет от 0,02 до 0,2%. Таким образом, ингибиторы TNF-a противопоказаны при наличии демиелинизирующего заболевания в анамнезе, в том числе рассеянного склероза и синдрома Гиена-Барре. По результатам 2 фазы исследования применения устекинумаба при рассеянном склерозе влияния препарата на течение заболевания не обнаружено.

При выполнении МРТ-исследования обнаружено, что использование секукинумаба приводит к значительному снижению активности очагов рассеянного склероза по сравнению с плацебо. Для подтверждения безопасности назначения ингибиторов IL-17 пациентам с рассеянным склерозом требуются дополнительные исследования. Данных о влиянии апремиласта и ингибиторов IL-23 на течение неврологических заболеваний недостаточно.

Мнение экспертов

1. Ингибиторы TNF-a противопоказаны пациентам с рассеянным склерозом и иными неврологическими заболеваниями. При назначении данного препарата необходимо регулярное неврологическое обследование.
2. Устекинумаб может применяться у пациентов с рассеянным склерозом, так как препарат не оказывает влияния на течение заболевания.
3. Ингибиторы IL-17 могут назначаться пациентам с рассеянным склерозом, при этом возможно некоторое улучшение симптомов заболевания.
4. Данных о влиянии традиционных препаратов, апремиласта и ингибиторов IL-23 на течение неврологических заболеваний недостаточно

Псориаз и системная красная волчанка

Псориаз и системная красная волчанка являются иммуноопосредованными заболеваниями, однако, сочетание двух заболеваний у одного пациента является редкостью. По данным Zalla, 0,69% пациентов с псориазом страдают также системной красной волчанкой, а у 1,1% пациентов с красной волчанкой параллельно обнаруживается псориаз.

Традиционные препараты

В различных исследованиях показано значительное снижение активности кожного и суставного процесса при системной красной волчанке на фоне лечения метотрексатом.

Ацитретин также успешно используется при лечении системной красной волчанки.

Циклоспорин, как правило, применяется в комбинации с системными ГКС для терапии рефрактерного люпус-нефрита, поражения кожи, а также при наличии изменений гематологических показателей.

Биологическая терапия и другие новые препараты

Существует опасность возникновения системной красной волчанки de novo либо обострения уже существующего процесса на фоне терапии ингибиторами TNF-a. В литературе описаны случаи возникновения дискоидной, подострой кожной красной волчанки, а также лекарственно-индуцированной красной волчанки на фоне терапии инфликсимабом, этанерцептом, адалимумабом. Однако, в недавно проведенном исследовании, частота возникновения системной красной волчанки de novo либо обострения уже существующего процесса на фоне терапии ингибиторами TNF-a была невысокой — 0,92% пациентов.

По данным других исследований, частота возникновения лекарственно-индуцированной волчанки для инфликсимаба составляет от 0,19% до 0,22%, для этанерцепта — 0,18%, для адалимумаба — 0,10%. Лекарственно-индуцированная волчанка, ассоциированная с приемом ингибиторов TNF-a выделяется в отдельный синдром. Считается, что при ассоциации лекарственно-индуцированной красной волчанки с приемом ингибиторов TNF-a чаще наблюдается гипокомплементемия, а также обнаруживаются более высокие титры анти-dsDNA. При лекарственно-индуцированной волчанке иной этиологии напротив, отмечаются более высокие титры антигистоновых антител.

Вовлечение в патологический процесс ЦНС и почек также более характерно для лекарственно-индуцированной красной волчанки, ассоциированной с приемом ингибиторов TNF-a. По данным литературы, на фоне приема устекинумаба отмечается положительная динамика со стороны системной красной волчанки, особенно выраженный положительный эффект наблюдается в отношении поражения слизистой оболочки полости рта, анемии, тромбоцитопении, артрита. В серии клинических наблюдений с участием 8 пациентов, отмечалась выраженная положительная динамика очагов дискоидной красной волчанки на фоне приема апремиласта. Данных о характере влияния ингибиторов IL-17 и IL-23 на течение системной красной волчанки недостаточно.

Мнение экспертов

1. При назаначении ингибиторов TNF-a необходимо обращать внимание на возможные признаки системной красной волчанки.
2. Наиболее безопасным препаратом при сочетании псориаза и красной волчанки является устекинумаб.
3. Данные о влиянии апремиласта, ингибиторов IL-17, ингибиторов IL-23 на течение красной волчанки недостаточны, однако, случаев обострения красной волчанки на фоне терапии данными препаратами не описано.
4. Возможными вариантами терапии могут служить метотрексат и ацитретин. Циклоспорин может применяться только в тяжелых, рефрактерных к терапии случаях, в комбинации с системными ГКС.

Практикующему врачу важно понимать, какое влияние на качество жизни пациента, подбор соответствующей терапии псориаза, оказывают коморбидные состояния. Существуют некоторые пробелы в знаниях о взаимодействии коморбидных состояний и новых препаратов, их роли в особых выборках пациентов, что обусловлено малым количеством наблюдений. Цель данного обзора — обобщить и систематизировать практические данные о применении различных терапевтических агентов в различных группах пациентов. Во второй части данного обзора обсуждаются нюансы назначения системной терапии псориаза беременным женщинам, пациентам с хроническими инфекциями (гепатит, ВИЧ, латентный туберкулез), а также в педиатрической практике.