Считается, что важную роль в развитии атопического дерматита в раннем возрасте играют нарушения кожного барьера. Проникновение антигенов сквозь несостоятельный барьер кожи способно приводить к избыточной активации врожденного иммунного ответа, а также антиген-презентирующих клеток и дебюту поражения кожи. Взаимодействие между Т- и В-клетками регионарных лимфатических узлов приводит к избыточному образованию IgE.  Снижение Т-клеток памяти в кровяном русле и инфильтрация кожи Т-лимфоцитами  приводит к обострению атопического дерматита и способствует прогрессированию заболеваний, относящихся к группе «атопического марша» - пищевой аллергии, астмы, аллергического ринита.

Одним из возможных способов предотвращения развития атопического дерматита считается восстановление целостности кожного барьера путем применения эмолентов. В качестве вторичной профилактики у детей, страдающих атопическим дерматитом, применяется проактивная терапия (топические ГКС либо ингибиторы кальциневрина), которая также способна смягчить течение других заболеваний из группы «атопического марша».

Частота встречаемости атопического дерматита в детской популяции составляет от 17 до 24%, во взрослой — от 4 до 7%. Как правило, заболевание развивается в течение первых 6 месяцев жизни у 45% пациентов, к 5 годам — у 85% пациентов. По данным последних эпидемиологических исследований, лишь у половины детей, страдающих атопическим дерматитом, наблюдается стойкая ремиссия во взрослом возрасте.

Считается, что ключевую роль в патогенезе играет нарушение иммунного ответа. Тем не менее, многие ученые считают именно нарушенный кожный барьер основным патогенетическим фактором, лежащим в основе развития заболевания. Наблюдается положительная корреляция между проницаемостью эпидермального барьера (которая оценивается при помощи показателя трансэпидермальной потери воды) и тяжестью течения заболевания.

Несмотря на то, что существует достаточное количество аргументов, опровергающих ключевую роль нарушенного барьера кожи в патогенезе атопического дерматита, нельзя отрицать, что повышенная проницаемость эпидермиса является важным фактором в процессе аллергической сенсибилизации организма. Избыточное проникновение аллергенов внешней среды способствует развитию не только атопического дерматита, но и других заболеваний из группы «атопического марша».

В данном обзоре мы объединили данные о различных компонентах кожного барьера и их роли в формировании атопического дерматита, а также обсудили взаимосвязь между атопическим дерматитом и «атопическим маршем». Помимо этого, в обзоре будут освещены свежие взгляды на возможность предупреждения развития атопического дерматита и иных проявлений атопического марша.

Строение кожного барьера. Изменения, характерные для атопического дерматита.

Слои эпидермиса и липиды

Эпидермис состоит из 4 слоев: базального, шиповатого, зернистого (содержит кератогиалиновые гранулы — филлаггрин и лорикрин, а также ламмелярные тельца — липиды) и рогового слоя. В состав рогового слоя входят корнеоциты и внеклеточный матрикс, расположенные по типу «кирпичной стены». Корнеоциты удерживаются между собой при помощи плотных контактов и корнеодесмосом.

В образовании корнеодесмосом — видоизмененных десмосом, принимают участие корнеодесмосин, калликреиновые пептидазы и белок  LEKTI. Десквамация происходит после полного разрушения внеклеточной части корнеодесмосомы. Описаны врожденные дефекты корнеодесмосом, приводящие к нарушению состоятельности кожного барьера. Изменения различных компонентов корнеодесмосом(например, десмоглеина-1) вносят определенный вклад в патогенез атопического дерматита.

В состав внеклеточного матрикса входят гидрофобные свободные жирные кислоты, холестерол и церамиды, постоянно поддерживаемые в оптимальном соотношении. Изменения состава липидной мантии у пациентов с атопическим дерматитом наблюдаются как в области очагов, так и на видимо неизмененной коже. Помимо этого, отмечена ассоциация гена  TMEM79(связан с секрецией ламмелярных телец) с развитием атопического дерматита.  Данные нарушения эпидермального барьера приводят к повышенной трансэпидермальной потере воды, снижению гидратации кожи.

По данным исследования  Cole и коллег, транскриптомный анализ кожи детей с атопическим дерматитом показал, что изменение состава липидов эпидермиса приводит к нарушению свойств эпидермального барьера независимо от наличия или отсутствия мутации гена филлаггрина. Проведенный позднее мета-анализ показал, что снижение уровня ключевых эпидермальных липидов связано с активацией Т-хелперов 2 типа. 

Пациенты с атопическим дерматитом нуждаются в наружной терапии, направленной на восстановление кожного барьера. Считается, что эмоленты, в состав которых входят церамиды, способствуют поддержанию целостности эпидермального барьера. Более того, было показано, что при атопическом дерматите легкой степени тяжести эмоленты, содержащие петролатум либо глицирритиновую кислоту сравнимы по эффективности с топическими глюкокортикоидами.

По данным литературы, топические препараты, содержащие масла, а также пероральный прием масел и ПНЖК могут обладать некоторым положительным эффектом при атопическом дерматите. Транскрипционный фактор LXR - новая молекула, роль которой в терапии атопического дерматита пока не установлена.. При исследовании на моделях животных активация  LXR приводила к повышению уровня ламмелярных телец и нормализации дифференцировки корнеоцитов. Проводятся дальнейшие исследования по эффективности агонистов  LXR в терапии атопического дерматита.

Плотные контакты

Плотные контакты — комплексы из трансмембранных протеинов, обеспечивающих адгезию кератиноцитов и создающие дополнительный барьер под роговым слоем. У пациентов с атопическим дерматитом наблюдается врожденный дефицит трансмембранных протеинов плотных контактов, особенно выраженный при наличии мутации в гене филлаггрина. Отмечается снижение концентрации ряда белков — клаудина 1, 8 и 23, что может быть связано с отрицательной корреляцией данных протеинов и Т-хелперов 2 типа. Дефицит клаудина 1 оказывает дозозависимое повышение проницаемости кожного барьера. Нарушение плотных контактов приводит к нарушению соотношения липидов эпидермиса, а также метаболизма филлаггрина в пределах эпидермиса за счет изменения рН кожи. 

Филлаггрин является ключевым компонентом комплекса дифференцировки эпидермиса. Комплекс дифференцировки эпидермиса — кластер, состоящий более чем из 70 генов на хромосоме  1q21, кодирующих ключевые белки, участвующие в формировании рогового слоя эпидермиса. К ним относятся лорикрин, инволюкрин, филлаггрин, белки, богатые пролином, белки  S100, белки рогового конверта. Функция данных белков дублируют друг друга для поддержания целостности рогового конверта. Основным структурным протеином рогового слоя является филлаггрин. В процессе образования филлаггрина из профиллаггрина участвует ряд белков-протеаз, а также ингибитор сериновых протеаз  LEKTI.

Продукты деградации филлаггрина, образующиеся в роговом слое, являются компонентами натурального увляжняющего фактора. Они обеспечивают гидратацию кожи, поддержание нормального рН, сохранение целостности кожного барьера, а также противомикробную защиту. Одним из ключевых предрасполагающих факторов в развитии атопического дерматита является мутация в гене филлаггрина, приводящая к потере функции белка.

Помимо изменения рН кожи и избыточного бактериального роста снижается способность кожи к сохранению воды, а также увеличивается проницаемость кожи для аллергенов и ирритантов. Мутация в гене филлаггрина ассоциирована с ранним началом заболевания, более тяжелым течением, выраженной аллергической сенсибилизации и подверженности инфекциям. 

Мутации в гене филлаггрина ассоциированы с повышенной аллергической сенсибилизацией. Было показано, что повышение проницаемости кожного барьера для аллергенов обусловливает избыточную активацию Т-хелперов 2 типа, аллергическую сенсибилизацию и переключение классов иммуноглобулинов на  IgE при бронхиальной астме. Помимо этого, мутации в гене филлаггрина приводят к снижению содержания натурального увляжняющего фактора в коже и повышенной трансэпидермальной потере воды.

В настоящее время проводятся многочисленные исследования, целью которых является разработка заместительной терапии дефектного филлаггрина. В работе  Otsuka и коллег обнаружен биоактивный кластер  JTC801, увеличивающий экспрессию филлаггрина в культуре кератиноцитов, модели человеческой кожи, а также лабораторных мышах с индуцированным воспалением в коже.

В исследовании, проведенном на мышах, было обнаружено, что топический ингибитор янус-киназ JTE-052 способен восстанавливать целостность кожного барьера у подопытных мышей. Искусственно созданный филлаггрин, коньюгированный с белком-носителем продемонстрировал высокую эффективность в клеточных культурах и на мышиных моделях.

Отмечается снижение уровня филлаггрина в области пораженной и непораженной кожи у пациентов с атопическим дерматитом. Мутации гена филлаггрина обнаруживаются лишь у 10-40% пациентов с атопическим дерматитом, наиболее редко встречаются у афро-американцев. Помимо этого, до 40% индивидуумов, имеющих мутацию в гене филлаггрина, совершенно здоровы. Большинство детей, обладающих мутацией в гене филлаггрина, со временем входят в стойкую ремиссию.

Факторы внешней среды

Протеазы и рН кожи

Протеазы играют важную роль в патогенезе атопического дерматита, так как участвуют в образовании филлаггрина, регуляции воспаления, влияют на возникновение чувства зуда. Эндогенные протеазы поддерживают проницаемость кожного барьера и гомеостаз кожи. Они обладают прямой и непрямой протеолитической активностью, реализуемой через специфические рецепторы  PARs. Многие типы клеток экспрессируют рецептор PAR-2, особенно кератиноциты. У пациентов с атопическим дерматитом обнаружено нарушение экспрессии PAR-2 и протеаз в пределах очагов поражения кожи.

Экзогенные протеазы, вырабатываемые различными факторами внешней среды (протеолитически активными аллергенами), например, клещами домашней пыли и тараканами, стафилококками, также способны повреждать кожный барьер, путем прямой протеолитической активности либо опосредованно путем активации PAR-2. К вероятным механизмам увеличения проницаемости кожного барьера относят повреждение корнеодесмосом, а также нарушение строения плотных контактов. Влияние протеолитически активных аллергенов усугубляет нарушения кожного барьера, что увеличивает проникновение экзогенных сенсибилизаторов и приводит к обострению атопического дерматита.

Для поддержания целостности кожного барьера, метаболизма липидов, дифференцировки кератиноцитов, антимикробной защиты необходимо поддержание слабокислого рН (4-6). В ряде исследований обнаружено, что рН кожи пациентов с атопическим дерматитом, как правило, щелочной либо нейтральный, что в некоторой мере связано с дефицитом продуктов распада филлаггрина. В опытах на мышах обнаружено, что ощелачивание кожи приводит к активации  kallikrein-related peptidase 5, что обусловаливает десквамацию эпителия, зуд и воспаление кожи.

К воспалению, обусловленному Т-хелперами 2 типа также может приводить активация сериновых протеаз. В настоящее время проводятся исследования эффективности антагонистов  PAR-2 в терапии атопического дерматита. Нормализация рН кожи может приводить к восстановлению целостности кожного барьера.

Микробные агенты и антимикробная защита

К наиболее важным антимикробным пептидам кожи относят бета-дефензины (DEFB2, DEFB3, DEFB4), кателецидины(LL-37). Ламмелярные тельца, образующиеся в зернистом слое, выделяют свой секрет в субкорнеальное пространство, доставляя таким образом липиды и антимикробные пептиды.

Toll-like рецепторы экспрессируются на поверхности клеток Лангерганса и кератиноцитах. После антигенной стимуляции Toll-like рецепторов происходит активация антимикробных пептидов. У пациентов с атопическим дерматитом отмечается снижение экспрессии Toll-like рецепторов 2 типа, что приводит к нарушению целостности плотных контактов, а также снижению защиты от  S aureus.

Кроме того, у пациентов с атопическим дерматитом снижена экспрессия  DEFB2 и LL-37. Таким образом, у пациентов с атопическим дерматитом наблюдается комплекс нарушений, в совокупности приводящих к рецидивирующим кожным инфекциям — снижение уровня антимикробных пептидов, нарушение микробиома, щелочной рН, изменение цитокинового профиля.  В поддержании иммунного гомеостаза важную роль играет резидентная микрофлора.

Секвенирование микробного состава поверхности кожи пациентов с атопическим дерматитом выявило ряд особенностей: гиперколонизация кожи S aureus, снижение вариабельности микробиома. S aureus способен нарушать целостность эпидермального барьера путем активации протеазной активности и снижения маркеров терминальной дифференцировки — кератина 1, 10, лорикрина, филлаггрина.

Помимо этого, вырабатываемые стафилококком суперантигены, энтеротоксины А и В, токсин БТШ-1, играют важную роль в патогенезе атопического дерматита — они способны индуцировать избыточную продукцию специфических  IgE. Экзотоксины стафилококка способны индуцировать экспрессию IL-22, что поддерживает  хроническое  воспаление в коже. 

В коже существуют особые молекулярные паттерны, ассоциированные с собственными клетками либо с клетками патогенов и способные активировать воспаление -  DAMPs и  РAMPs.  Эти молекулы способны присоединяться к специфическим рецепторам, например, TLR на поверхности антиген-презентирующих клеток и инициировать  врожденный иммунный ответ.(рисунок 1) Было показано, что они приводят к активации TLR в очагах воспаления при атопическом дерматите, с последующей сенсибилизацией Т-хелперов 2 типа, высвобождением провоспалительных цитокинов и усилением воспалительного ответа в коже. 

В патогенезе атопического дерматита прослеживается комплексное взаимодействие между иммунологическими нарушениями и повреждением эпидермального барьера. Цитокины Т-хелперов 2 типа( IL-4 и  IL-13), а также IL-22 снижают экспрессию генов дифференцировки эпидермиса,а также продукцию эпидермальных липидов,  способствуют колонизации эпидермиса S aureus. Стимуляция кератиноцитов при нарушении барьера приводит к образованию тимического стромального лимфопоэтина (TSLP), цитокина, играющего важную роль в индукции кожного зуда.

В дальнейшем происходит активация дендритных клеток и смещение иммунного ответа в сторону Т-хелперов 2 типа.(рисунок 1) Помимо этого, TSLP участвует в образовании  IgE при эпикутанной сенсибилизации к пищевым аллергенам. Весомым доказательством взаимодействия между целостностью кожного барьера и иммунными нарушениями у пациентов с атопическим дерматитом служат результаты исследований различных иммуносупрессантов и биологических препаратов (дупилумаб). В этих исследованиях обнаружена взаимосвязь между подавлением воспалительных каскадов и разрешением изменений эпидермального барьера у пациентов с атопическим дерматитом.

Атопический дерматит и «атопический марш»

Атопический дерматит, особенно IgE-зависимый, признается многими исследователями начальной ступенью для развития других атопический заболеваний — пищевой аллергии, бронхиальной астмы, аллергического ринита. Частота возникновения бронхиальной астмы, аллергического ринита, сенсибилизации к экзогенным аллергенам нарастает параллельно со снижением выраженности проявлений атопического дерматита.(рисунок 2) Была отмечена положительная корреляция между тяжестью атопического дерматита и риском развития пищевой аллергии, бронхиальной астмы, аллергического ринита.

Возможным патогенетическим механизмом служит сенсибилизация организма к экзогенным аллергенам, опосредованная нарушениями кожного барьера. Активированные антеген-презентирующие клетки взаимодействуют с Т-хелперами 2 типа, что в дальнейшем приводит к манифестации заболеваний из группы «атопического марша». Экзогенные аллергены, с легкостью проникающие сквозь несостоятельный кожный барьер, активируют патоген-распознающие рецепторы, например,  TLRs, а также стимулируют образование эпителиальных провоспалительных цитокинов -  IL-25, TSLP, IL-33.

В дальнейшем происходит активация лиганда OX40, обладающего прямым влиянием на дифференцировку наивных Т-клеток. Возможными механизмами активации Т-хелперов 2 типа является экспансия антиген-презентирующих клеток и их взаимодействие с врожденными лимфоидными клетками 2 группы. Действие  IL-25, TSLP,  IL-33 осуществляется напрямую, а также опосредованно через врожденные лимфоидные клетки 2 группы.

После присоединения антигена, клетки Лангерганса(имеющие на поверхности  IgE) мигрируют в региональные лимфатические узлы, где они индуцируют образование Т-хелперов 2 типа и последующее образование  IgE В-лимфоцитами. В дальнейшем, Т-клетки памяти способны мигрировать как в кожу, так и в кровоток, способствуя развитию иных заболеваний из группы «атопического марша»(рисунок 1). 

Чрезкожная сенсибилизация мышей антигенами арахиса приводит к активации Т-хелперов 2 типа и пищевой сенсибилизации. Помимо этого, ассоциация между аномалиями гена филлаггрина и аллергией на арахис у детей(больных атопическим дерматитом и здоровых) подтверждает роль нарушения кожного барьера в раннем развитии пищевой аллергии. О наличии взаимосвязи между структурой микробиома кожи и возникновением пищевой сенсибилизации говорит повышение частоты развития пищевой аллергии и уровня  IgE при гиперколонизации кожи  S aureus. В коже больных атопическим дерматитом (как в пределах очага, так и на видимо неизмененной коже) обнаружена гиперэкспрессия цитокинов  IL-9 и  IL-33, ассоциированных с развитием пишевой аллергии. 

Роль целостности кожного барьера в развитии сенсибилизации и пищевой аллергии была подтверждена в исследовании  BASELINE. При этом был обнаружен повышенный риск развития пищевой аллергии к 2 годам жизни у детей с повышенной трансэпидермальной потерей жидкости в первые 2 месяца жизни вне зависимости от наличия у них атопического дерматита. Более того, дети, у которых была обнаружена избыточная трансэпидермальная потеря воды в первые 2 месяца жизни находились в группе повышенного риска развития атопического дерматита вне зависимости от наличия мутации гена филлаггрина.

В дальнейших исследованиях эти данные подтвердились — было обнаружено, что избыточная трансэпидермальная потеря воды в первую неделю жизни является независимым фактором риска развития атопического дерматита и ассоциирована с повышенной аллергической сенсибилизацией. Таким образом, функционально несовершенный кожный барьер служит предиктором развития атопического дерматита и атопического марша впоследствии.

Важно отметить, что повышение трансэпидермальной потери воды у детей было ассоциировано с активацией иммунной системы. Была обнаружена корреляция между повышением трансэпидермальной потери воды и повышением уровня цитокинов Т-хелперов 17, Т-хелперов 22 и Т-хелперов 2 типа, что говорит о взаимодействии между нарушением целостности кожного барьера и активацией провоспалительных цитокинов при раннем атопическом дерматите. Ранее авторы статьи опубликовали исследование, в котором исследовался уровень различных иммунных клеток в коже детей и взрослых, страдающих атопическим дерматитом, а также в контрольной группе. 

При сравнении пациентов из разных возрастных групп( до 3 лет, от 3 до 6 лет, взрослых пациентов) было обнаружено, что экспрессия маркеров активации Т-клеток (влияющих на активацию Т-хелперов 2 типа, взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, увеличение продукции IgE) была намного выше в младшей возрастной группе.

В пуповинной крови пациентов с атопическим дерматитом обнаруживается повышение уровня Т-хелперов 2 типа. Тем не менее, временный порядок активации B-клеток по сравнению с приобретением памяти T-клеток и первичным патогенетическим инцидентом, приводящим в действие AD, не совсем ясен.  В ранних очагах атопического дерматита преобладают Т-лимфоциты, отмечается недостаточность В-лимфоцитов. В кровотоке детей с атопическим дерматитом обнаруживается большое количество CD19+CD20+ В-лимфоцитов.Эти наблюдения подчеркивают, что при раннем атопическом дерматите наблюдается несоответствие фенотипа иммунных клеток в кровотоке и коже.

Большое количество цитокиновых каскадов активировано в области очагов поражения кожи. К моменту развития активного атопического дерматита в пределах кожных очагов преобладают Т-лимфоциты (до 99% лимфоцитарных клеток, инфильтрирующих кожу), В-лимфоцитов практически не обнаруживается. Таким образом, атопический дерматит в первую очередь обусловлен влиянием Т-лимфоцитов.

«Атопический марш» начинается с экспансии Т-лимфоцитов и их активации в периферической крови, затем происходит переключение классов иммуноглобулинов на IgE. Важно отметить, что аллергические проявления атопического марша наблюдаются спустя месяцы и годы от начала атопического дерматита, что может давать ложные представления о наличии аллергического «переключения» после манифестации кожных проявлений.

Однако, переключение классов IgE происходит одновременно с появлением атопического дерматита(т.е., при появлении кожных симптомов, дальнейшее прогрессирование атопического марша неизбежно). Эти находки говорят в пользу необходимости превентивных мер задолго до появления кожных симптомов у детей группы высокого риска, а также вторичных мер профилактики у детей с развившимся атопическим дерматитом.

Предупреждение атопического дерматита и «атопического марша».

Так как манифестация атопического  дерматита и «атопического марша» в дальнейшем происходит в раннем детском возрасте, крайне важно раннее начало профилактических мер. На рис 3 отражена текущая концепция патогенеза атопического дерматита — заболевание развивается в неразрывной связи с проникновением аллергенов через несостоятельный кожный барьер. В дальнейшем, избыточная активация Т- и В-лимфоцитов в коже и системном кровотоке приводит к возникновению иных аллергических заболеваний.

Тактика предотвращения первого этапа «атопического марша» отличается от профилактики других заболеваний данной группы, поэтому превентивные меры должны осуществляться на нескольких этапах. Первичные меры профилактики направлены на восстановление кожного барьера для снижения риска развития атопического дерматита у детей из группы риска, вторичные — для ограничения проявлений «атопического марша» при возникшем атопическом дерматите. 

Первичная профилактика

Поддержание и восстановление барьерной функции кожи

В ряде исследований показано улучшение состояния кожного барьера на фоне применения эмолентов. Применение увлажняющих препаратов у новорожденных снижает трансэпидермальную потерю воды, тяжесть воспаления, а также колонизацию бактериями.

В недавних проспективных исследованиях показано, что применение эмолентов в раннем возрасте значительно снижает риск развития атопического дерматита. В исследовании  Simpson и коллег применялся крем Cetaphil (Galderma Laboratories, Fort Worth, Tex) у 20 новорожденных из группы высокого риска с последующим динамическим наблюдением в 1,6,12,24 месяца жизни, при этом отмечался протективный эффект эмолентов в отношении атопического дерматита. В более позднем рандомизированном контролируемом исследовании с участием 124 новорожденных высокого риска детям наносились эмоленты на всю площадь кожи начиная с 3 недельного возраста до 6 месяцев.

Согласно полученным данным, кумулятивный риск развития атопического дерматита снижался до 50% в группе пациентов, получавших лечение. Схожее рандомизированное контролируемое исследование, проводимое в Японии, показало, что риск развития атопического дерматита в группе риска снизился на 32% (участвовало 118 новорожденных из группы высокого риска, продолжительность — 32 недели). Сенсибилизация к белку куриного яйца, степень гидратации кожи, обсемененность S aureus также оценивались к 32 неделе. Статистически значимых различий в сенсибилизации, а также обсемененности кожи S aureus обнаружено не было, однако, отмечалась значительная разница в степени гидратации кожи между контрольной группой и исследуемой. Механизмы, лежащие в основе протективного действия раннего применения эмолентов у детей из группы высокого риска окончательно не изучены. 

Было показано, что вазелин индуцирует образование ключевых антимикробных пептидов (S100A7/A8/A9/A12, липокалин 2, элафин/ингибитор пептидазы 3,  CCL20 и кателецидин), а также увеличивает уровень экспрессии маркеров дифференцировки(филлаггрина и лорикрина). Помимо этого, он приводит к снижению инфильтрации кожи Т-лимфоцитами и дендритными клетками. Эти данные лишь частично объясняют механизмы, лежащие в основе защитного действия эмолентов, так как в разных исследованиях применяли увлажняющие средства различных косметических марок.

Требуются дальнейшие исследования по сравнению эффективности различных эмолентов у детей с высоким риском развития атопического дерматита. Помимо эмолентов, экспертами изучались иные вмешательства, способные повлиять на ход развития заболевания. Данные о целесообразности назначения пробиотиков для коррекции нарушенного микробного профиля противоречивы. Соблюдение строгой гиппоаллергенной диеты матерью во время беременности не рекомендовано. Роль вакцинации, избегания аллергенов, кормления грудью в профилактике атопического дерматита не установлена.

Подавление воспалительного ответа в коже

Топические противовоспалительные препараты являются препаратами выбора в терапии обострений атопического дерматита, а также в качестве проактивной терапии для предотвращения новых обострений. Несмотря на их способность подавлять воспаление в коже, препараты данной группы не рекомендованы в качестве первичной профилактики развития атопического дерматита у детей из группы высокого риска.

Вторичная профилактика «атопического марша».

Данных о вторичной профилактике развития заболеваний из группы «атопического марша» в литературе описано крайне немного. Исследование The Early Treatment of the Atopic Child показало успешное предупреждение развития бронхиальной астмы на фоне терапии цетиризином (в течение 18 месяцев) сенсибилизированных детей с атопическим дерматитом с последующим 3х летним наблюдением.

В крупном рандомизированном контролируемом исследовании  Study of the Atopic March в течение 6 лет проводилось наблюдение за детьми возрастом от 3 до 18 месяцев (участвовало 1091 ребенок с продолжительностью атопического дерматита до 3 месяцев, отягощенным семейным анамнезом). В течение первых трех лет исследования пациенты были рандомизированы с образованием 2х групп — получавших плацебо и крем пимекролимус. Через три года все пациенты были переведены на пимекролимус. Период наблюдения в среднем составил 2,8 лет.

Изанчальные денные показали, что IgE-сенсибилизация коррелировала с тяжестью атопического дерматита. Повышенный уровень  IgE наблюдался в раннем возрасте, что говорит о необходимости раннего начала превентивных мер. Пищевая аллергия и аллергический ринит чаще наблюдались у пациентов с более тяжелым течением атопического дерматита. Некоторое увеличение частоты бронхиальной астмы наблюдалось в группе, наносившей пимекролимус, что может быть связано с более тяжелым течением заболевания. Ограничениями исследования явился сниженный комплаенс пациентов, отсутствие объективных исследований кожи(биопсия не выполнялась).

Достаточно эффективным в отношении бронхиальной астмы и атопического дерматита является дупилумаб, моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-4. Помимо разрешения кожной симптоматики на фоне терапии данным препаратом, отмечалось восстановление иммунологических изменений, а также нарушений кожного барьера, в том числе повышение уровня провоспалительных циоткинов и эпидермальная гиперплазия. Как было отмечено ранее, образующиеся в эпидермисе цитокины  TSLP, IL-33 и IL-25 влияют на активацию Т-хелперов 2 типа и участвуют в патогенезе атопического дерматита и иных заболеваний из группы «атопического марша».

Таким образом, раннее подавление Т-хелперов 2 типа при лечении дупилумабом у пациентов с тяжелым течением атопического дерматита может выступать в качестве вторичной профилактики дальнейшего прогрессирования «атопического марша». Для подтверждения эффективности данного подхода требуются дальнейшие исследования.

Заключение

Несмотря на то, что применение эмолентов в раннем детском возрасте способно предотвратить развитие тяжелого атопического дерматита у детей из группы высокого риска, данные, полученные при обследовании детей со среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом говорят в пользу раннего развития местных и системных иммунологических нарушений. Таким образом, для эффективного лечения тяжелых форм атопического дерматита и предупреждения дальнейшего прогрессирования «атопического марша» требуется назначение системной терапии, например, дупилумаба. 

Для предупреждения дальнейших обострений заболевания, после достижения ремиссии требуется длительная проактивная терапия.

Требуются дальнейшие исследования для изучения характера влияния дупилумаба и иных иммуномодуляторов на течение «атопического марша» у детей с тяжелым атопическим дерматитом.