Последние достижения в понимании и терапии розацеа

От старой к новой классификации розацеа

Первая классификация розацеа была опубликована в 2002 году, признав розацеа синдромом, который подробно описан четырьмя различными клиническими подтипами, определяемыми как эритемато-телангиэктатическая, папулопустулезная, фиматозная и окулярная розацеа. Эта классификация была первой, которая систематизировала диагноз розацеа в повседневной медицинской практике и дала гибкие критерии для эффективной оценки терапевтического эффекта в каждом подтипе. Внедрение этого нового инструмента в повседневную медицинскую практику привело к заметному улучшению медицинской помощи пациентам с розацеа во всем мире. В целом, классификация предполагает переход от одного подтипа к другому с течением времени и, таким образом, поддерживает тенденцию игнорировать отклонения в проявлениях розацеа и совпадения между подтипами. Прогресс в научном понимании, который был накоплен после введения оригинальной классификации розацеа в сочетании с нашим подробным клиническим опытом, способствовал модернизированному взгляду на патофизиологию розацеа как на продукт многомерных процессов заболевания, которые лежат в основе специфических для пациента клинических представлений о розацеа. В 2016 году была опубликована обновленная классификация розацеа, подчеркивающая более ориентированный на пациента фенотипический подход. Цель этого обзора - обобщить последние разработки в нашем понимании патофизиологии розацеа, предшествовавшие публикации модифицированной классификации розацеа, и проиллюстрировать терапевтическое ведение отдельных пациентов с розацеа на основе их симптомов.

Эпидемиология и диагностика розацеа

Только в США более 16 миллионов пациентов страдают от розацеа, а пик заболеваемости во всем мире достигает 18%, особенно в популяциях с преобладающим «кельтским» наследием, подобным наблюдаемому в Ирландии. По всему миру распространенность оценивается более 5%. Женщины и мужчины страдают в равной степени. Однако распространенность розацеа во многих странах, включая крупные страны, такие как Китай и Австралия, все еще мало изучена, и распространенность, особенно эритематозной розацеа, требует тщательной дифференциации от распространенности других эритематозных заболеваний и причин приливов, таких как нейроэндокринные опухоли. Розацеа обычно возникает симметрично в центральной части лица с учетом гендерных и возрастных предпочтений в отношении качеств поражения. Например, ринофима почти исключительно встречается у мужчин, приливы и эритема часто являются первыми признаками заболевания в более молодом возрасте, а телеангиэктазии характерны для первых поражений розацеа в более старшем возрасте. Общими проявлениями розацеа являются гиперемия, преходящая или постоянная эритема, телеангиэктазии, папулы, пустулы, фитаты и (микро) отек. Кроме того, пациенты часто сообщают о жжении или жгучей боли и очень редко о зудящих ощущениях. Несмотря на типичную центрофациальную локализацию розацеа, причинно-следственная связь с уникальным центролицевым составом кожи, который характеризуется плотным присутствием сальных желез, плотными нервными и сосудистыми сетями и клещами, пока не может быть окончательно выявлена. Тем не менее, у некоторых пациентов с розацеа клещевая инвазия усиливается, и, по-видимому, эрадикация клещей облегчает симптомы розацеа, вероятно, предотвращая образование провоспалительных цитокинов.

Таблица 1. Новая классификация розацеа на основе диагностических, основных и вторичных признаков розацеа.

Адаптировано из Gallo et al. и Tan et al.

Локализации розацеа в центральной части лица часто способствует развитию серьезных психосоциальных симптомов, включая ухудшение самооценки, проблемы в общении и изменения в мышлении и ощущениях. Недавние эпидемиологические исследования подтверждают эти клинические наблюдения и сообщают о значительном психологическом бремени болезней и снижении качества жизни у пациентов с розацеа. Розацеа может быть инициирована или усугублена рядом эндогенных и экзогенных триггерных факторов, включая тепло, простуду, ультрафиолетовое облучение, а также еду и напитки. Пути активации некоторых из триггеров розацеа были определены в последнее время и могут указывать на будущие терапевтические цели. Идентификация специфичных для пациента триггерных факторов представляет собой основную и фундаментальную опору терапии розацеа и позволяет избежать избирательного и терапевтического триггера. Эта стратегия, в частности, полезна для предотвращения или облегчения проявлений розацеа, которые динамически реагируют на такие триггерыв виде приливов и преходящей эритемы. В целом, на индивидуальное клиническое проявление розацеа, по-видимому, влияют особая триггерная группировка и восприимчивость пациента. Например, лысый пациент с повышенной восприимчивостью к ультрафиолетовому облучению подвергается риску развития лобно-теменных папулопустулезных поражений, в то время как у пациента, лишенного восприимчивости к ультрафиолетовому излучению, реже развиваются подобные поражения розацеа.

Таблица 2. Общие триггеры розацеа,  пути их активации и текущий режим терапии.

Вновь введенная классификация розацеа подчеркивает важность каждого проявления розацеа и отличает диагностические признаки от основных и вторичных признаков (симптомов). Вкратце, фиматозные изменения и постоянная центрофациальная эритема считаются единственными диагностическими признаками розацеа, тогда как гиперемия, телеангиэктазии и воспалительные папулы / пустулы считаются основными симптомами, и только в комбинации можно предположить диагноз розацеа. Жжение или жгучая боль, отек и ощущение сухости определяются как вторичные признаки розацеа.

Новое в патофизиологии розацеа

Кожа при розацеа характеризуется дисрегулированным воспалительным (периваскулярным или пилосебациальным инфильтратом), сосудистым (дилатация), лимфатическим (дилатация), железистым (гиперплазия) и фиброзными процессами, отражающими многомерный процесс кожного заболевания. Одновременно эта неоднородная гистологическая картина намекает на неясное патофизиологическое начало розацеа. Происходит ли розацеа от первоначальной дисрегуляции воспалительных процессов? Является ли розацеа заболеванием сосудистой системы или, скорее, лимфатической системы? Это происходит из железистой ткани? Или розацеа представляет собой кожное заболевание, которое в конечном итоге возникает в результате комбинированных системных дисфункциональных нарушений, способных поражать кишечник?

Иммунитет

Адаптивная иммунная система наряду с врожденной иммунной системой может играть центральную роль в патофизиологии розацеа. Периваскулярные инфильтраты на ранней и поздней стадиях состоят в основном из Th 1 и 17 и демонстрируют выраженную экспрессию врожденных иммунных клеток, таких как дополнительные макрофаги и тучные клетки в папулах и эритеме,  дополнительные нейтрофилы в пустулах и плазматические клетки в фимах. В инфильтрате среди иммунных клеток доминируют Т-клетки CD4 +, но в целом розацеа, как и акне, дифференцируемые с ней, демонстрируют поляризацию T H1 / T H17. Эти иммуногистохимические данные были подтверждены с помощью транскриптомного анализа, где были найдены заметно повышенная экспрессия сигнатурных генов Th1 - интерферона-гамма и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), и повышенная экспрессия ассоциированных с Th17 генов, кодирующих IL17A, IL22, IL6, IL20 и CCL20. Обнаружено, что ни T-ассоциированные гены, ни сигнатурные маркеры для регуляторных Т-клеток (FOXP3, IL10, CCR4 и CCR8) не изменяются в экспрессии при розацеа по сравнению со здоровой кожей. При вульгарных акне Propionibacterium acnes способны управлять поляризацией иммунных клеток Th1 / Th17 типа инфильтрата. Этот механизм также может иметь важное значение при розацеа, поскольку некоторые исследования могут связывать ее развитие с колонизацией кожи пациентов Demodex spp., Bacillus oleronius, Staphylococcus epidermidis, Helicobacter pylori и Bartonella quintana. Ассоциация розацеа с колонизацией кожи демодексом была описана довольно давно, но ее последствия для патофизиологии розацеа до сих пор не поняты и даже оспариваются некоторыми. Эти опасения были подтверждены многочисленными клиническими испытаниями, в которых достигнуто снижение или ликвидация колонизации демодекса, но часто не наблюдалось заметного улучшения клинической картины у пациентов. Однако в случае, если микробы инициируют сдвиг инфильтрата, наблюдаемый при розацеа, в сторону стабильной поляризации Th1 / Th17, эрадикация «раннего» сигнала при розацеа может иметь меньший терапевтический эффект, чем предполагалось на более поздних стадиях заболевания.  Причинная роль особенно демодекса и демодекс-зависимых и -независимых микробов для поляризации Th1 / Th17, наблюдаемой при розацеа, необходимо исследовать, и важность картины Т-клеток для инициации и поддержания розацеа нуждается в подробном разъяснении. Другим патогеном, предположительно участвующим в патофизиологии розацеа, является H. pylori. Однако недавний метаанализ выявил лишь слабую связь между инфекцией H. pylori и розацеа и между успешной эрадикацией H. pylori и улучшением проявления розацеа.

Микробы и ось кателицидина при розацеа

Продукты микробов могут распознаваться клетками врожденной иммунной системы и активировать, например, Toll-подобные рецепторы (TLR) и рецептор 2, активированный протеиназой, связанной с G-белком (PAR 2), которые экспрессируются кератиноцитами и могут влиять на воспалительные процессы. Примечательно, что TLR-2 и, возможно, PAR 2 активируются у пациентов с розацеа, а активация обоих рецепторов in vitro способствует активации кателицидина, антимикробного пептида, который также сверхэкспрессируется у пациентов с розацеа. Передача сигналов TLR-2 может дополнительно активировать воспаление NLRP3 с последующей IL-1β- и TNF-опосредованной амплификацией воспаления и синтезом простагландина Е, которые поддерживают образование пустул, болевые ощущения и сосудистые реакции.  Дополнительно активация TLR-2 способствует высвобождению провоспалительных цитокинов, хемокинов, протеаз и проангиогенных факторов, которые являются медиаторами, связанными с симптомами розацеа, такими как эритема, телеангиэктазии. Прямая связь между клещами, микробами и PAR 2 или TLR-2 еще не была продемонстрирована при розацеа. Кроме того, функциональные данные in vivo для кателицидина у людей все еще отсутствуют. У мышей TLR-2-индуцированная активация кателицидина нуждается в функциональной активности протеазы калликреин-5 (KLK-5) для формирования розацеаподобной эритемы и ангиогенеза. Однако KLK-5 повышается у пациентов с розацеа и KLK (s) -5 может активировать PAR. PAR 2 является известным медиатором (нейро) воспаления, зуда и болевых ощущений, привлечения Т-клеток и нейтрофилов в места воспаления, дегрануляции тучных клеток и вазодилатации, а также стимуляции высвобождения медиаторов воспаления, таких как как IL-1, IL-6, IL-8, TNF, хемокины, матриксные металлопротеиназы и простагландины. PAR 2 экспрессируется различными типами клеток кожи, включая кератиноциты, эндотелиальные клетки и врожденные и адаптивные иммунные клетки, активированные микроорганизмами - производные протеазы и взаимодействует с TLR. Сигнал или сигналы повышенных белков PAR 2, TLR-2 и KLK-5 при розацеа еще не были идентифицированы. Тем не менее, витамин D может увеличить экспрессию TLR-2 и KLK-5 в кератиноцитах и ??обнаруживается в избытке у некоторых пациентов с розацеа и может быть кандидатом. Дальнейшая активация провоспалительных рецепторов (например, PAR 2 ) может привести к вторичному дефициту кожного барьера, что может привести к еще большему воспалению.

Современное понимание патомеханизмов при розацеа.

Триггеры розацеа приводят к активации нижестоящих эффекторов (PAR 2, TLR-2, TRPA1, TRPV4, TRPV1, KLK5, LL37, TLSP и другие) в клетках различных типов, вероятно, путем активации нескольких специфических рецепторов и каналов, которые во взаимодействии способствуют развитию процессов (нейрогенного) воспаления, включая отек и вазодилатацию, фиброз, боль и ангиогенез. Например, рецепторы PAR 2 и TLR-2 активируются бактериальными протеазами, ассоциированными с розацеа и производными демодекса, что приводит к индукции воспаления и последующему высвобождению провоспалительных агентов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерлейкин-1 (IL-1), а также усилению экспрессии врожденного иммунного пептида LL-37. Важность микробов, их продуктов  и их соответствующих целевых рецепторов в патофизиологии розацеа дополнительно подтверждается недавним наблюдением, что у пациентов с розацеа и SIBO (синдром избыточного бактериального роста в тонком отделе кишечника) отмечается эффект от лечения модулятором Т-клеток рифаксимином.

Нейроваскулярные процессы и нейрогенное воспаление при розацеа

Пациенты с розацеа реагируют на обширную группу факторов запуска, таких как изменения температуры, жара, холод, физические упражнения, ультрафиолетовое излучение, а также острая пища и алкогольные напитки с ухудшением течения розацеа. Точные опосредующие рецепторы и мессенджеры для каждого запускающего фактора в большинстве случаев не выявлены, но недавний транскриптомный анализ и иммуногистохимические результаты показывают, что семейство потенциальных транзиентных рецепторов, в частности, члены подсемейства анкиринов (TRPA1) и подсемейства ваниллоидов (TRPV1 и TRPV4), могут передавать клеточные ответы на некоторые специфичные для розацеа триггерные факторы. TRPV1 и TRPA1 являются хорошо описанными мишенями для различных острых соединений, таких как капсаицин (TRPV1) и горчичное масло (TRPA1 и TRPV1), и могут вызывать стимулы для розацеа, такие как тепло (TRPV1), возможно низкие температуры (TRPA1), ультрафиолетовое облучение (TRPV4), токсины и косметические ингредиенты (например, TRPA1). В частности, нейронально экспрессируемые TRP-каналы могут быть ответственны за активацию кожной сосудистой системы, приводящей к гиперемии, одной из характерных черт розацеа и эритемы, посредством нейроваскулярного механизма с участием медиаторов нейрогенного воспаления.

Триггерные факторы розацеа

 Активированные TRP-каналы фактически приводят к высвобождению вазоактивных нейропептидов, таких как субстанция P (SP), пептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (PACAP), и связанный с мигренью пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP). Сенсорные нервы также экспрессируют нейровоспалительные TLR-2 и PAR 2, которые могут закреплять нарушение регуляции сосудов, наблюдаемое при розацеа. Поскольку каналы TRP (в частности, TRPA1 и TRPV1) и PAR 2 могут взаимодействовать с нейропептидными рецепторами или, по крайней мере, запускать высвобождение нейропептидов, эти взаимодействия могут помочь поддерживать нейроваскулярную реакцию и нейрогенное воспаление при розацеа. Гиперемию лица может вызывать нарушение регуляции вегетативной нервной системы (ANS) в чувствительных нервах. Тем не менее, определенная роль этого механизма в типичном для розацеа приливе не подтверждается на этом этапе, но может быть обусловлена ??выраженным ANS PACAP или вызванным стрессом повышением активности симпатического нерва кожи. Таким образом, нервно-сосудистые пути, которые принимают участие в патофизиологии розацеа, могут объяснить специфические для пациента профили триггеров и различия в клинической картине розацеа. Измененные нижестоящие сигнальные и целевые структуры могут объяснять фенотипическую изменчивость, наблюдаемую при розацеа.

Генетика розацеа

Существование генетических признаков, лежащих в основе розацеа, подтверждается положительным семейным анамнезом розацеа. Только недавно было проведено несколько исследований по геномным ассоциациям, которые предлагают генетические локусы риска для розацеа. Американское исследование включало лиц европейского происхождения (все клиенты генетической компании 23andme, Mountain View, CA, США), у которых идентифицировали однонуклеотидные полиморфизмы в бутирофилин-подобных 2 (BTNL2) и генах антиген-DRA лейкоцитов человека. Оба гена связаны с основным комплексом гистосовместимости приобретенной иммунной системы, что указывает на центральную роль дисрегуляции иммунной системы в патогенезе розацеа. Другое исследование показало полиморфизм нулевых мутаций в гене глутатион-S-трансферазы (GST), который кодирует фермент, участвующий в клеточном окислительном стрессе. В тематическом исследовании у пациента с гранулематозной розацеа наблюдался полиморфизм в гене NOD2 / CARD15. Белок NOD2 / CARD15 функционирует в качестве белка рекрутирования каспазы и связан с функцией рецепторов врожденной иммунной системы, таких как TLR-2, и последующими воспалительными процессами. Интересно, что недавнее популяционное исследование случаев заболевания показало, что розацеа разделяет локусы генетического риска с различными аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа, целиакия и ревматоидный артрит. Это наблюдение подчеркивает важность тщательной оценки риска развития аутоиммунных расстройств у пациентов с розацеа, что предполагает организацию многопрофильной медицинской помощи.

Лечение розацеа

Общий уход за кожей

Последующее соблюдение рекомендаций по уходу за кожей и последующее применение адекватного нераздражающего ухода за кожей могут значительно предотвратить случаи обострения розацеа и улучшить качество жизни пациента. Рекомендации по уходу за кожей включают исключение или ослабление воздействия триггерных факторов (включая стресс), использование солнцезащитного крема с солнцезащитным фактором 30+, применение увлажняющих средств для устранения явлений ксероза, а также мягкое очищение всего лица.

Симптоматическое лечение

Поскольку симптомы розацеа происходят в результате различных патофизиологических процессов, терапевтический режим в большинстве случаев будет состоять из комбинаций местных препаратов с системной или физической терапией.

Приливы и эритема

Согласно последним рекомендациям, для лечения персистирующей эритемы у взрослых с розацеа могут использоваться два утвержденных препарата: бримонидин (бета2-адренергический агонист) и 1% крем оксиметазолина гидрохлорида (агонист альфа1А-адренорецепторов, который также активирует альфа2-рецепторы при более высоких концентрациях). Могут быть использованы определенные лазерные методы лечения, но их следует избегать у пациентов, чувствительных к боли. Использование не по прямым показаниям (off-label) бета-блокаторов, таких как карведилол или модуляторов адренергических рецепторов (например, бримонидин), может облегчить эти симптомы. Для обезболивания могут быть полезными в легких случаях 4% лидокаиновый гель, полидоканольный крем, антифлогистика (например, ибупрофен) и антидепрессанты (например, амитриптилин), а в более тяжелых случаях - противосудорожные препараты (например, габапентин и прегабалин).  

Телеангиоэктазии

Существует только несколько вариантов лечения телеангиэктазий, среди которых чаще всего используются физическая лазеротерапия и внутрисосудистые инъекции этоксисклерола (0,5–1%).

Папулы и пустул

Пациенты с легкими и умеренными папулами и гнойничками получают пользу от местного лечения ивермектином (1%), метронидазолом (1%), азелаиновой кислотой (15%) или сульфацетамидом натрия и серы. Хорошие результаты были получены при терапии по непрямым показаниям (off-label) топического эритромицина (2%), изотретиноина, клиндамицина, перметрина, доксициклина, миноциклина и перорального эритромицина. Комбинированная терапия часто помогает продлить ремиссии. В тяжелых или резистентных к терапии случаях можно проводить системное лечение метронидазолом, кларитромицином и азитромицином. В случаях заражения демодексом терапевтический результат могут улучшить назначенные не по прямым показаниям (off-label) перметрин или крем ивермектина и пероральный ивермектин.

Фима

Пациенты, страдающие легкой формой, получают пользу от терапии тетрациклином. Стандартные методы лечения прогрессирующих фитатов - абляционная (деструктивная) лазерная и дерматохирургия. Низкие дозы изотретиноина, по-видимому, уменьшают фитаты благодаря своей противовоспалительной способности и уменьшению количества сальных желез и подавлению их пролиферации. Системная иммуномодулирующая терапия, такая как дапсон, использовалась в некоторых случаях с разной эффективностью.

Отек лица

Терапии, одобренной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), не существует. Терапевтическая ценность таких опробованных методов, как иммуномодуляторы изотретиноин и дапсон, или комбинированная терапия доксициклина с  преднизолоном, неясна.

Глазная розацеа

Соответствующее лечение глазной розацеа требует многопрофильных усилий со стороны офтальмологов и дерматологов. Пациент может проводить основные процедуры гигиены, такие как теплые компрессы и орошение растворами в виде глазных капель. Искусственные заменители слез способствуют сухости глаз и сопровождаются жжением и покалыванием. Недавно сообщалось об успешной терапии топическим ивермектином. В более тяжелых случаях можно назначить глазные капли циклоспорина и системный тетрациклин.

Резюме и будущие направления

Фундаментальные, трансляционные и клинические исследования значительно расширили наше понимание такого распространенного заболевания кожи, как розацеа, что привело к новым противовоспалительным и противоэритематозным методам лечения. Комбинированная терапия, подобная терапии акне и атопического дерматита, является ключом к успешной терапии этого полисимптомного заболевания. Остается ответить на несколько вопросов: какие гены участвуют в розацеа? Какова распространенность розацеа во всем мире? Каковы основные медиаторы и рецепторы розацеа при различных клинических симптомах и признаках? Какие сопутствующие заболевания связаны с розацеа? Как мы можем оптимизировать диагностику и лечение розацеа? Для лучшего понимания и лечения этого заболевания кожи необходимы трансляционные исследования.