Введение

Высыпания на коже встречаются во время беременности и могут быть условно разделены на доброкачественные физиологические изменения кожи, вызванные нормальными гормональными/физиологическими изменениями (1), изменениями в течении ранее существовавших кожных заболеваний из-за иммуно-гормональных изменений и специфические для беременности дерматозы.

Дерматозы, характерные для беременности, представляют собой группу кожных заболеваний, которые возникают только во время беременности и/или непосредственно в послеродовой период. Сильный зуд представляет собой ведущий симптом, за которым обычно следует более часто встречающаяся сыпь.

Дерматозы, характерные для беременности, включают: пемфигоид гестационного периода (PG), полиморфный дерматоз беременных (PEP), внутрипеченочный холестаз беременных (ICP) и атопический дерматит беременных (AEP).

PG или гестационный пемфигоид - это редкое аутоиммунное заболевание кожи, связанное с беременностью, которое иммунологически и клинически схоже с группой аутоиммунных буллёзных дерматозов.

Патогенез еще не полностью установлен, но заболевание относится к группе аутоиммунных болезней кожи, характеризующихся иммунным ответом, направленным против различных гемидесмосомных белков, влияющих на сцепление между дермой и эпидермисом, вызывающих образование пузырей на коже и слизистых оболочках (3).

Клинически PG характеризуется интенсивным зудом и полиморфными высыпаниями на коже. Зуд может появиться до высыпаний на коже и оставаться единственным симптомом. В более тяжелых случаях развиваются поражения кожи, включая эритематозные пятна и бляшки, иногда сопровождающиеся образованием уртикарных элементов и пузырей.

PG ранее назывался гестационным герпесом, потому что морфология пузырей была аналогична морфологии пузырьков при герпесе, но было показано, что он не связан с какой-либо предшествующей или активной инфекцией, вызванной вирусом герпеса.

Некоторые дерматозы, характерные для беременности, формируют нозологическую группу дерматозов беременных и могут представлять значительный риск для плода, например, преждевременные роды и детей с малым гестационным возрастом (4).

Поэтому важно диагностировать и дифференцировать эти заболевания от других доброкачественных заболеваний кожи, связанных с беременностью. Беременные женщины, у которых появляется зудящая сыпь, всегда должны немедленно пройти клиническое обследование и при необходимости обратиться к дерматологу. В этом обзоре мы освещаем эпидемиологию, патогенез, клинические характеристики, лечение и осложнения PG.

Эпидемиология и факторы риска

Популяционные исследования эпидемиологии PG проводятся редко. Популяционные исследования показали, что ежегодная заболеваемость составляет от 0,5 до 2,0 случаев на 1 миллион человек во Франции, Кувейте, Иране и Германии (5-8).

По оценкам, заболеваемость составляет примерно 1 случай на 60 000 беременностей (9, 10).

Болезнь распространена во всём мире (2, 5, 6, 8, 11, 12) и не имеет различий в этнической принадлежности (13).

Средний возраст заболевших женщин варьирует от 17 до 41 года, при этом средний возраст начала заболевания составляет около 26-32 лет (11, 14-16).

PG в основном встречается у повторнородящих женщин во втором или третьем триместре, но также сообщается о возможном начале в первом триместре или послеродовом периоде (2, 11, 12, 14, 16-19).

В серии случаев в Великобритании у женщин с PG, описывалось 117 беременностей, время начала PG варьировало от 5 недель беременности до 35 дней после родов. Из 117 беременностей 21 (17,9%) проходила с дерматозом в первом триместре, 40 (34,2%) - во втором триместре и 40 (14,2%) - в третьем триместре, тогда как у 16 (13,7%) заболевание началось после родов (14).

В другой серии случаев в Австрии, описывающей 21 беременность, у 15 (71%) беременных дерматоз диагностирован в третьем триместре, а у 6 (29%) - во втором триместре (2).

Тенденция к развитию PG на поздних сроках беременности была также подтверждена в исследовании в Саудовской Аравии, включавшем 32 пациентки, которое показало, что у 84% женщин PG начинался во втором или третьем триместре (11).

Наконец, в небольшом исследовании в Великобритании, включающем 15 случаев PG, у 8 женщин начало было в третьем триместре, у 2 - в раннем послеродовом периоде, тогда как у 4 - во втором триместре (19).

Рецидивы при последующих беременностях встречаются часто и обычно протекают более тяжело и с более ранним началом (1, 15, 17, 20). Исследования описывают рецидивы у 33-50% пациенток (11, 21), но также сообщается о случаях заболевания без наличия беременности после беременности в анамнезе.

В тематическом исследовании, включавшем 25 пациенток с PG, у 2 пациенток (8%) наблюдалась наличие высыпаний после беременности в анамнезе (22).

В другом исследовании 87 пациенток с PG у 7 пациенток (8%) было отсутствие беременности. Страдают как первородящие, так и повторнородящие женщины, но, как сообщается, большинство случаев выявляется у последних (11, 14, 19), хотя это не согласуется с исследованием 23 случаев, в которых 56,5% женщин с PG были первородящими (15%).

Нет никакой связи между сменой полового партнера и развитием PG, что предполагалось ранее (22).

Патогенез

Считается, что патогенез PG аналогичен патогенезу буллезного пемфигоида, который характеризуется отложением аутореактивных антител, направленных против двух гемидесмосомных белков, BP180 и BP230, в дермоэпидермальном соединении, что приводит к образованию пузырей и эрозий (23).

При PG первичный иммунный ответ возникает в плаценте. Трофобласты плаценты и амниохорионические стромальные клетки демонстрируют аномальную экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II (24), позволяющих презентировать белок BP180 (также известный как BPAG1 или коллаген XVII) иммунной системе матери. BP180 является ключевым структурным белком гемидесмосом, связывающих эпидермис и дерму (25).

BP180 содержится в ткани плаценты, в плодных оболочках, а также в зоне базальной мембраны кожи. Эти специфические белки, присутствующие в плаценте, распознаются как чужеродные, вызывая последующую выработку антиплацентарных антител IgG, которые вступают в перекрестную реакцию с теми же белками BP180 в коже.

Связывание этих антител с базальной мембраной кожи вызывает аутоиммунный ответ, который состоит из активации комплемента, отложения иммунокомплексов, последовательной хемоаттракции эозинофильных гранулоцитов и последующей дегрануляции, приводящей к повреждению тканей и образованию пузырей (26).

Также установлено, что иммуногенез играет определенную роль в патогенезе PG. Было определено, что PG имеет сильную ассоциацию с материнскими антигенами MHC класса II гаплотипов HLA-DR3 и HLA-DR4 (27).

Было показано, что эти гаплотипы чаще встречаются у женщин с PG по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы. Наличие HLA-антигенов MHC II класса DR3 было обнаружено у 61-80% пациентов по сравнению только с 22% в контрольной группе. DR4 был обнаружен у 52-53% пациентов по сравнению с 33% в контрольной группе.

Примечательно, что комбинация этих двух гаплотипов была обнаружена у 45% пациентов по сравнению с 3% контрольной группы (27, 28).

Также предполагается, что колебания уровней половых гормонов играют определенную роль в патогенезе PG.

Это связано с наблюдениями обострения во время менструации или после приема оральных контрацептивов после родов, но эти наблюдения не согласуются с данными всех исследований (14).

Клинические особенности

PG первоначально проявляется интенсивным зудом и воспалительными поражениями кожи (таблица 1). Зуд может оставаться единственным симптомом, но в основном он сопутствует эруптивным полиморфным высыпаниям на коже (2, 15, 16).

Эруптивные высыпаний на коже первоначально проявляются в виде уртикарных папул и кольцевидных бляшек, за которыми следуют везикулы и, наконец, большие напряженные пузыри на эритематозном фоне (рис. 1).

Поражения кожи обычно развиваются на животе, характерно расположение в области пупка (рисунки 2 и 3) (2, 11, 14, 19).

В 90% случаев сыпь позже распространяется на остальную часть живота (рис. 4), а у некоторых пациентов может быть заметно поражение бедер (рис. 5), ладоней и подошв (29).

В исследовании 23 пациентов конечности были наиболее распространенным местом локализации высыпаний (100%) (15). Слизистые оболочки и лицо обычно интактны (18, 31).

Таблица 1. Обзор PG

У многих пациенток наступает ремиссия на поздних сроках беременности, иногда за ней следует обострение сразу после родов. Обострение обычно проходит в течение 4 недель без рецидива (19).

Это подтверждает вероятную патогенетическую роль колебаний уровня половых гормонов. Заболевание саморазрешается, и после родов высыпания обычно регрессируют спонтанно в течение недель или месяцев. Редко наблюдается тяжелое течение с сохранением кожных высыпаний в течение нескольких лет (1, 14).

В исследовании 87 пациенток из Великобритании продолжительность обострения составляла от 2 недель до 12 лет после родов. У большинства пациентов симптомы разрешались через 6 месяцев, средняя продолжительность заболевания составляла 28,4 недели, а медиана продолжительности - 16 недель (14).

Переход PG в BP следует рассматривать при крайне упорных случаях (32). У некоторых пациенток наблюдается обострение при использовании оральных контрацептивов; у 6 (10,7%) из 56 пациенток после родов наблюдалось обострение при использовании оральных контрацептивов (14) по сравнению с предыдущими исследованиями, выявившими риск обострения в 50% (9).

Диагноз

Существует несколько способов диагностики PG: клиническая оценка, гистологическое исследование, прямая (DIF) или непрямая иммунофлуоресценция (IIF), иммуноферментный анализ (ELISA) и иммунохимия C4d - все это может быть использовано для диагностики PG.

Иммунохимия C4d не является стандартом лечения и все еще считается экспериментальной. DIF является наиболее часто используемым методом диагностики PG, но в последнее время для замены этого метода были предложены другие тесты.

Гистопатология PG варьирует в зависимости от тяжести и стадии заболевания. На ранней предбуллезной стадии классическими гистопатологическими признаками являются уртикарные поражения, характеризующиеся отеком верхней и средней части дермы с периваскулярным инфильтратом из лимфоцитов, гистиоцитов и эозинофилов.

На более поздней, буллезной стадии становится очевидным субэпидермальное расщепление и образование пузыря (1). Эти гистопатологические данные не являются специфичными для PG и также могут быть обнаружены при PEP. DIF выявляет линейное отложение аутоантител C3 (комплемент 3) и IgG в дермоэпидермальном соединении (18, 29).

C3 регистрируется в 100% случаев, в то время как IgG наблюдается в 25-50 % случаев (29). Чтобы не прибегать к биопсии кожи, циркулирующие аутоантитела могут быть обнаружены с помощью тестов на связывание комплемента, таких как IIF или ELISA. IIF обнаруживает аутоантитела IgG, против базальной мембраны кожи в 30-100% случаев (2).

ELISA обычно выявляет циркулирующие антитела IgG против BP180, особенно против домена NC16A BP180. Этот тест показал специфичность 94-98% и чувствительность 86-97% при обнаружении антител к BP180 у пациентов с PG (33-35). ELISA подходит для мониторинга активности заболевания, поскольку уровни анти-BP180 NC16A в сыворотке крови коррелируют с тяжестью заболевания (33, 34).

В более недавнем исследовании рутинная иммуногистохимия показала линейное отложение иммунореактанта C4d вдоль базальной мембраны у 100% пациентов с PG по сравнению с 0% у пациентов с PEP (36). Этот метод может быть использован для дифференцировки PG от других специфичных для беременности дерматозов, таких как PEP, ICP и AEP, или других кожных заболеваний.

Дифференциальный диагноз

Существует несколько кожных заболеваний с аналогичными симптомами и клинической картиной, как и дерматозы, характерные для беременности. Зуд является ведущим симптомом при дерматозах, специфичных для беременности, но зуд также возникает при более распространенных заболеваниях, таких как крапивница, реакции гиперчувствительности к лекарственным препаратам, контактный дерматит и экзема, розовый и отрубевидный лишаи, дрожжевой фолликулит, а также другие виды фолликулитов, милиарии и чесотка, которые следует рассматривать как дифференциальный диагноз и исключать до начала расширенных исследований (37).

Наиболее важными дифференциальными диагнозами при PG являются другие дерматозы, характерные для беременности, которые включают AEP, PEP и ICP. AEP - наиболее распространенный дерматоз, специфичный для беременности. Его можно дифференцировать от PG по времени возникновения.

AEP проявляется в начале первого или второго триместров, тогда как PG чаще всего наблюдается во втором или третьем триместрах. Наиболее сложным в плане диагностики заболеванием, которое нужно дифференцировать от PG, является PEP.

Симптомы схожи, и гистопатологические данные трудно интерпретировать, но при PEP высыпания часто не затрагивают область пупка, в отличие от PG, которая часто начинается в этой области. Чтобы отличить PG от PEP, требуются дополнительные параклинические тесты, такие как DIF и биопсия кожи (38).

ICP проявляется зудом, который начинается на поздних сроках беременности и связан с риском для плода. При ICP высыпания на коже вторичны по отношению к расчёсам, и желтуха может возникать из-за повышенного уровня желчных кислот в сыворотке, что позволяет дифференцировать ее от PG.

Лечение

Цель лечения - уменьшить зуд и предотвратить появление новых пузырей. Стратегия лечения зависит от тяжести заболевания. В легких случаях достаточно применения местных кортикостероидов III или IV класса. В более тяжелых случаях необходимы пероральные кортикостероиды (14).

Предпочтительными кортикостероидами являются преднизон и преднизолон. Это нефторированные глюкокортикоиды, которые инактивируются ферментом 11-β-гидроксилазой плаценты, что приводит к снижению концентрации стероидов, проникающих через плаценту (39). Для снижения риска побочных эффектов следует использовать минимальные эффективные дозы, начиная с суточной дозы 0,5 мг/кг (или менее), постепенно снижаемой до более низкой поддерживающей дозы. При обострении в перинатальный период поддерживающую дозу можно увеличить. Продолжительность лечения после родов индивидуальна, но, поскольку у большинства пациенток симптомы исчезают через 6 месяцев, его следует планировать как часть терапевтического курса. В дополнение к кортикостероидам для борьбы с зудом можно использовать пероральные антигистаминные препараты. Терапия ультрафиолетовым спектром относительно противопоказана, так как она может способствовать образованию новых пузырей. В случаях, когда пациенты не реагируют, им может быть полезна системная иммуноадсорбция, метод очистки крови, который позволяет селективно удалять иммуноглобулины из отделенной плазмы с помощью высокоаффинных адсорберов, и внутривенный иммуноглобулин (IVIG) (40-44). Иммуноадсорбция применяется редко и доступна не во всех странах. Внутривенное введение является полезным методом лечения из-за его доступности и хорошего профиля безопасности для матери и плода, и поэтому это более распространённый метод лечения. В случае сохраняющихся (после родов) симптомов могут быть полезны системные иммунодепрессанты, такие как циклоспорин А, дапсон, азатиоприн или метотрексат (30). Применение местных стероидов, независимо от их эффективности, не приводит к значимому увеличению количества неблагоприятных исходов беременности (45). Низкий вес при рождении был связан с использованием очень мощных местных стероидов в одном исследовании низкого методологического качества (45). Распространенными побочными эффектами при применении системных иммунодепрессантов являются тошнота и потеря аппетита, но нет никаких доказательств повышенного риска неблагоприятного исхода беременности (46). Применение циклоспорина А связано с многочисленными побочными эффектами, такими как повышение артериального давления, почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, усиление роста волос, головная боль и рак. При использовании во время беременности он может вызвать преждевременные роды, но считается, что препарат не ассоциирован с риском врожденных дефектов. Дапсон доступен как для местного, так и для перорального применения. Серьезные побочные эффекты перорального дапсона включают гемолиз и воспаление печени. Дапсон не следует применять во время беременности из-за недостаточных данных о побочных эффектах у беременных женщин. Азатиоприн может вызывать угнетение костномозгового кроветворения, нарушение функции печени и реакций гиперчувствительности. Беременные женщины должны находиться под тщательным наблюдением при лечении азатиоприном из-за небольшого риска развития врожденных дефектов. Метотрексат может вызвать повышение уровня печеночных ферментов и угнетение костномозгового кроветворения. Его не следует применять во время беременности или во время грудного вскармливания из-за высокого тератогенного риска, эмбриотоксичности и самопроизвольного аборта.

В исследовании, проведенном в Великобритании, 13 (18,8%) из 69 лечились местными кортикостероидами без системной терапии, а 56 (81,2%) из 69 нуждались в системных кортикостероидах с начальными дозами преднизолона в диапазоне 5-110 мг в день. Местные кортикостероиды были недостаточно эффективными после того, как развились везикуло-буллезные высыпания.

У большинства пациентов наблюдалась ремиссия при применении системных кортикостероидов, но 15 (21,7%) нуждались в дополнительном лечении другими системными иммунодепрессантами. Два пациента не реагировали на лечение, и высыпания сохранялись более 10 лет (14).

В исследовании, проведенном в Саудовской Аравии среди 32 пациентов, 75% хорошо реагировали на пероральные кортикостероиды. Одному пациенту требовался IVIG. Подавляющее большинство пациентов (61%) избавились от симптомов в течение 1-2 месяцев лечения (11).

Исследование, проведенное в Великобритании среди 15 пациентов, показало, что восемь женщин получали системные кортикостероиды с начальными дозами преднизолона от 30 до 40 мг/сут. Остальных женщин лечили сильными местными кортикостероидами. Двум женщинам потребовалась дополнительная иммунодепрессивная терапия в связи с торпидным течением заболевания (19).

Состояние плода

Прогноз для плода, как правило, благоприятный, но PG связан с рисками для плода, такими как малый гестационный возраст и преждевременные роды (47).

Установлено, что начало в первом или втором триместре и наличие пузырей связаны с неблагоприятными исходами беременности (4). Из-за пассивной передачи антител от матери к плоду примерно у 10% новорожденных могут развиться легкие уртикарные или везикулёзные поражения кожи (неонатальный пемфигоид) (28).

Поражения являются локализованными, в течение нескольких дней или недель уровень антител снижается.

Системное применение кортикостероидов, по-видимому, не влияет на прогноз для плода (4). Метотрексат токсичен и противопоказан во время беременности.

Азатиоприн и циклоспорин А можно применять во время беременности; однако следует внимательно следить за токсичностью лекарств у матери, связанной с медикаментозным лечением, из-за повышенного риска врожденных дефектов и преждевременных родов.

Сопутствующие заболевания

PG связан с аутоиммунной болезнью Грейвса (гипертиреоз) (14, 48). В исследовании 87 пациентов частота болезни Грейвса при PG была значительно увеличена до 10,3% по сравнению с 0,4% в общей популяции (14). Это частично можно объяснить наличием HLA-DR3 и DR4.

Вывод

PG - редкое аутоиммунное заболевание кожи с образованием пузырей, связанное исключительно с беременностью.

Патофизиологически он похож на буллезный пемфигоид, наблюдаемый у пожилых пациентов. Клиническая картина характеризуется интенсивным зудом и полиморфными высыпаниями на коже, включая пузыри.

Диагноз основывается на клинической картине и типичных гистопатологических и лабораторных данных.

PG саморазрешается, но симптомы могут быть уменьшены с помощью местных и системных кортикостероидов, пероральных антигистаминных препаратов и системных иммунодепрессантов.

Прогноз хороший, но PG связан с рисками для плода, такими как малый гестационный возраст и преждевременные роды. Поэтому пациенты с PG должны быть проинформированы о естественном течении заболевания и возможностях лечения.

Кроме того, они должны быть проинформированы о прогнозе развития плода, возможности рецидива после родов, рецидива при применении гормональных контрацептивов и риска рецидива при последующих беременностях. Направление на дерматологическое обследование имеет важное значение.