Введение

Паранеопластическая пузырчатка (PNP) - редкий и часто летальный аутоиммунный пузырный дерматоз, сопровождающийся наличием как доброкачественных, так и злокачественных новообразований.

Наиболее часто регистрируемыми ассоциированными злокачественными новообразованиями являются лимфоматоидные и гематологические, например, В-клеточная лимфома, хронический лимфолейкоз, болезнь Кастлмана, макроглобулинемия Вальденстрема и тимома (с миастенией Гравис или без нее).

Взаимодействие между иммунной системой и сопутствующим новообразованием, по-видимому, лежит в основе патогенеза, при этом аутоантитела направлены как против десмосомальных, так и против гемидесмосомальных антигенов.

При PNP подавляющее большинство пациентов имеют аутоантитела к периплакинам и энвоплакинам.

Прогноз зависит от тяжести течения сопутствующего новообразования. У некоторых пациентов наблюдается быстрое улучшение после удаления доброкачественной опухоли, например, при болезни Кастлмана.

Однако злокачественные опухоли часто сопровождаются не только более высокой смертностью; но и PNP может иметь довольно тяжёлое течение и быть торпидными к лечению.

PNP - это редкое заболевание, частота встречаемости которого не полностью установлена.

В 1990 году Ангальт и соавт. (1) впервые описали пять случаев пациентов с редкой формой атипичной пузырчатки; все случаи были ассоциированы с лимфопролиферативными заболеваниями.

Из 100 000 случаев неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза, по данным Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, в общей сложности 12 случаев были осложнены PNP (2).

PNP в основном поражает взрослых в возрасте от 45 до 70 лет, но также может быть у детей, особенно в ассоциации с болезнью Кастлмана. Не существует известной корреляции между частотой заболевания и конкретным полом, расой или регионом проживания (3).

Патогенез

Этиопатогенез PNP до конца не известен (4). Считается, что поражения кожи вызвано аутоиммунной реакцией, вызванной антителами к опухолевым антигенам, которые перекрестно реагируют с эпителиальными антигенами.

Опухолевые аутоантитела продуцируют и высвобождают цитокины (такие как интерлейкин-6), которые способствуют дифференцировке В-клеток (5) и способствуют развитию гуморальной ответа иммунной системы.

PNP часто является предвестником доброкачественных и злокачественных новообразований, чаще всего злокачественных новообразований лимфатической системы. На основе обзора 163 случаев PNP, рассмотренных в период с 1990 по 2003 год, в таблице 1 перечислены наиболее частые сопутствующие виды злокачественных процессов (6).

Охзоно и соавт. (7) описали ассоциированные опухоли в 104 случаях PNP в течение 16 лет (с января 1997 года по апрель 2013 года). Их клинические и гистопатологические результаты в целом были аналогичны результатам предыдущих отчетов (7).

У некоторых пациентов есть опухоли, которые трудно определить, такие как фолликулярные дендритно-клеточные саркомы, расположенные в забрюшинном пространстве (8).

Исследования пациентов с неходжкинской лимфомой показали, что наиболее тяжелые поражения при PNP возникают через 2-3 года после постановки диагноза лимфомы (6).

Болезнь Кастлмана, также известная как гиперплазия лимфатических узлов, чаще всего встречается у детей. Когда это происходит в локализованной форме, можно ограничиться хирургической резекцией.

Нет единого мнения относительно диагностических критериев PNP. Впервые критерии были представлены Ангальтом и соавт. (1, 5, 8, 9) и включает следующее:

1.       Характерная клиническая картина и гистопатология.

2.       Обнаружение тканеспецифичных циркулирующих аутоантител с помощью прямой иммунофлуоресценции, непрямой иммунофлуоресценции (IIF) и иммунопреципитационных исследований.

Чтобы расширить это позже, Ангальт (1, 5, 8, 9) дополнительно разработал определяющие характеристики PNP, такие как болезненность и воспаление слизистой оболочки полости рта, полиморфные высыпания на коже с соответствующими гистологическими признаками, часто выявляющими лихеноидные или акантолитические изменения, результаты иммунофлуоресценции, показывающие связывание межклеточных и базальных мембран, сывороточные антитела, к столбчатому и переходному эпителию, сосуществование лимфопролиферативных нарушений и наличие анти-dsg, десмоплакина I и II, энвоплакина, периплакина, антигена 1 буллезного пемфигоида и антител к плектину (9).

Гистология

Диагноз ставится на основании клинических, гистологических и иммунофлуоресцентных исследований. Часто для диагностики заболевания требуется проведение нескольких биопсий (10).

Гистологические данные варьируют в зависимости от типа поражения кожи. Акантолиз выявляется над базальным слоем в пузырных элементах. Кроме того, может наблюдаться вакуольная дегенерация базального слоя, связанная лимфоцитарным инфильтратом в дерме, как это обычно наблюдается при поражениях, которые клинически и гистопатологически лихеноидные.

Иммунология

Иммунопатология играет важную роль в диагностике PNP. При прямом иммунофлуоресцентном исследовании выявляются межклеточные отложения IgG и C3. В отличие от вульгарной пузырчатки, линейные отложения C3 и, в меньшей степени, IgG могут наблюдаться в области эпидермально–дермального соединения.

Это, вероятно, определено связыванием BP180 и BP230. На самом деле, IIF и иммуноферментный анализ (ELISA) показали, что около 40 % пациентов имели циркулирующие аутоантитела к BP180, и у этих пациентов с большей вероятностью были высыпания на коже, включающие напряженные пузыри, как это наблюдается при буллезном пемфигоиде (11).

IF показывает, что антитела IgG связываются с клетками многослойного эпителиея пищевода и других тканей у обезьян. В отличие от пузырчатки обыкновенной и листоватой, они также связываются с переходным и цилиндрическим эпителием мочевого пузыря, бронхов, клетками эпителия тонкого и толстого кишечника, а также, в меньшей степени, с клетками миокарда и скелетных мышц и эпителием щитовидной железы.

Ранее самая высокая чувствительность (75%) и специфичность были продемонстрированы при иммунофлуоресцентном исследовании мочевого пузыря крыс. Иммунопреципитация и иммуноблоттинг могут выявить антитела ко всем десмосомным белкам: десмоглеин 3 (130 КД), десмоплакин 1 (250 КД), BP230, десмоплакин 2 (210 КД), энвоплакин (210 КД), плектин (>400 КД), периплакин (190 КД), эпиплакин (12) и иногда десмоглеин 1 (160 КД).

Кроме того, исследования с использованием ELISA показали, что сыворотка пациентов PNP реагировала с десмоколлинами 1-3 (13).

Флуоресценция на эпителии мочевого пузыря (переходный) отражает связывание с внутриклеточными белками. ELISA может выявить аутоантитела к десмоглеину 3 и, реже, десмоглеину 1 (14).

Новое, коммерчески доступное исследование ELISA на энвоплакин может повысить чувствительность и специфичность серологического тестирования, чтобы превзойти по информативности текущее иммунофлуоресцентное тестирование.

Используя иммунопреципитацию и масс-спектрометрию, антиген 170 КД была идентифицирован как ингибитор протеазы, α-2 макроглобулиноподобный белок, ингибитор протеаз широкого спектра действия, экспрессируемый в многослойном эпителии и других тканях, изменённых при PNP 915).

Клиника

Как правило, первые симптомы включают болезненные эрозии полости рта, часто геморрагические, которые распространяются на полость рта и язык (рис. 1). Высыпания являются полиморфными, и могут возникать такие симптомы, как пузыри, эрозии, пятна, папулы и бляшки.

Эти клинические проявления могут сопровождаться положительным симптомом Никольского. Кожные высыпания обычно появляются после поражения слизистой оболочки и могут затрагивать любой участок, но чаще всего поражается верхняя часть тела.

Симптомы можно разделить на несколько групп в зависимости от типов поражения:

1.       Пемфигус-подобные: поверхностные пузырьки, пузырьки с дряблой покрышкой, эрозии, корочки и эритема.

2.       Высыпания, схожие с таковыми при буллёзном пемфигоиде: чешуйчатые эритематозные папулы, которые могут сопутствовать пузырькам.

3.       Высыпания, схожие с многоформной эритемой: полиморфные высыпания, в основном эритематозные шелушащиеся папулы с эрозиями, а иногда даже с плохо заживающими язвами.

4.       Болезнь "Трансплантат против хозяина": диссеминированные темно-красные чешуйчатые папулы.

5.       КПЛ-подобные: небольшие плоские чешуйчатые папулы и яркое поражение слизистой оболочки.

PNP может поражать не только слизистую оболочку щек, но и слизистые оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и других отделов кишечника, а также легочный эпителий (2, 3).

У пациентов с PNP может развиться опасный для жизни рестриктивный бронхиолит, схожий с облитерирующим бронхиолитом. Частота поражения дыхательной системы и патологические механизмы, лежащие в основе, неизвестны.

В исследовании 17 пациентов с PNP рестриктивный бронхиолит был обнаружен только у трех пациентов. Однако в другом анализе, в котором было обследовано 28 пациентов с PNP и сопутствующей болезнью Кастлмана, в 26 случаях была поражена дыхательная система (16, 17).

Заболевание легких, когда оно присутствует, необратимо, несмотря на агрессивную терапию (2, 3, 18). Недавно обнаруженный аутоантиген, эпиплакин, продемонстрировал корреляцию с развитием облитерирующего бронхиолита у японских пациентов (12).

Эпиплакин присутствует в дыхательных бронхиолах, и у мышей, которым вводили аутоантитела к эпиплакину, наблюдались гистопатологические изменения их легочного эпителия. Хотя необходимы дополнительные исследования, эти предварительные результаты показывают, что эпиплакин может представлять собой специфический аутоантиген при облитерирующем бронхиолите, ассоциированном с PNP.

Дифференциальный диагноз включает вульгарную пузырчатку, пемфигоид слизистых оболочек, многоформную эритему, синдром Стивенса–Джонсона, красный плоский лишай, болезнь "трансплантат против хозяина" и простой герпес.

При подозрении на PNP у пациента, не имеющего в анамнезе злокачественных новообразований, следует провести обширное базовое обследование, включая: клинический анализ крови, лактатдегидрогеназу, проточную цитометрию, а также компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и таза. У трети пациентов с PNP обнаружение лежащей в основе злокачественной опухоли произошло после появления симптомов PNP.

Лечение

Жизненно важно определить и своевременно лечить ассоциированный рак при PNP. У пациентов с операбельной злокачественной опухолью хирургическое лечение часто является лучшим шансом вызвать ремиссию PNP (19).

Одновременно с тщательным медицинским обследованием пациентов с неоперабельными злокачественными новообразованиями несколько нехирургических методов лечения доказали свою эффективность в уменьшении симптомов у пациентов с PNP. Первоначально следует проводить глюкокортикостероидную терапию – преднизолон (0,5–1,0 мг/кг) (20).

Кожные высыпания, как правило, покрываются коркой и заживают быстрее, чем высыпания на слизистых оболочках.

Стероидсберегающие агенты могут быть добавлены к глюкокортикоидной терапии, чтобы уменьшить общую стероидную нагрузку. Иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, циклофосфамид, азатиоприн и микофенолат мофетил, часто используются в сочетании с преднизоном (21).

Однако из-за стимулирующих свойств этих агентов часто используются новые альтернативные методы лечения, особенно у пациентов, у которых злокачественная опухоль находится в стадии ремиссии.

Ритуксимаб – химерное моноклональное антитело против CD20 – всё чаще используется у пациентов с PNP, поскольку он, по–видимому, более эффективен, чем альтернативные стероидосберегающие средства, возможно, с уменьшенным риском стимуляции роста опухоли.

Пациенты могут проходить лечение по протоколу лечения лимфомы в дозе 375 мг/м еженедельно в течение 4 недель или по ревматологическому протоколу по 1 г один раз и повторять через 2 недели. Дополнительные циклы могут назначаться каждые 6-12 месяцев в зависимости от клинического ответа и восстановления популяции В-клеток (CD-20).

Ритуксимаб обычно очень хорошо переносится, но значимые побочные эффекты лечения включают инфузионные и аллергические реакции. Наблюдались тяжелые, опасные для жизни анафилактические реакции.

По этой причине ритуксимаб вводят под контролем медицинского персонала, когда аллергическую реакцию можно быстро выявить и купировать. Кроме того, сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, смертельной и неизлечимой реактивации вируса JC в головном мозге, связанной с ритуксимабом.

Эта реактивация происходит только в условиях тяжелой иммуносупрессии. Это вызывает опасения в лечении пациентов с PNP, у которых часто наблюдается значительное подавление иммунитета, учитывая сопутствующую злокачественную опухоль с сопутствующей химиотерапией или без нее.

Первое успешное лечение пациента с PNP было проведено у пациента с сопутствующаей неходжкинской лимфомой, которую лечили ритуксимабом (22). Как и многие варианты PNP, ритуксимаб также имеет ограниченную эффективность, и часто успех лечения зависит от контроля за пациентами и за лежащими в основе злокачественными новообразованиями (23).

Одновременное применение ритуксимаба с внутривенным иммуноглобулином (IVIG) оказалось успешным у тех пациентов, которые не реагируют на традиционную терапию или применение только ритуксимаба. Внутривенное введение проводится в дозе 2 г/кг за цикл, и циклы повторяются ежемесячно.

Внутривенное введение хорошо переносится и доказало свою эффективность в быстром снижении уровня патогенных аутоантител у пациентов с аутоиммунными буллезными дерматозами.

Еще одно преимущество заключается в том, что внутривенное введение может быть добавлено в существующую схему лечения пациента без дополнительной иммуносупрессии, что делает его популярным подходом среди клиницистов, которые лечат PNP.

Благоприятный профиль безопасности IVIG делает его очевидным выбором для пациентов, которые часто проходят лечение от PNP и лежащей в его основе злокачественной опухоли. Однако низкая доступность и неудобства ограничили его использование (24).

К сожалению, PNP часто устойчив к лечению. Уровень смертности колеблется от 75% до 90%, причем основной причиной смерти у этих пациентов является дыхательная недостаточность (25). Своевременная диагностика и раннее начало лечения имеют первостепенное значение.