Очаговая алопеция – часто встречающийся воспалительный тип нерубцовой потери волос. Наблюдается значительная вариабельность клинических проявлений заболевания – от возникновения мелкоочагового выпадения волос до полной потери волосяного покрова головы и тела. Пациенты, страдающие очаговой алопецией, могут быть любого пола, возраста и национальности. Особенностью заболевания является непредсказуемость течения, отсутствие стандартизированных схем терапии.

Этиология заболевания окончательно не установлена, предполагается, что в основе патогенеза лежит потеря иммунной привилегии волосяным фолликулом, что приводит к аутоиммунному разрушению волосяного фолликула и активации воспалительного процесса. Пациенты с очаговой алопецией часто испытывают психологический дискомфорт, обладают сниженной самооценкой, чаще страдают сопутствующими психиатрическими заболеваниями. В первой части данного обзора рассматривается эпидемиология, клиническое обследование, прогноз заболевания, а также приводятся свежие данные о патогенезе очаговой алопеции.

Эпидемиология

Ключевые положения

1. При очаговой алопеции не наблюдается предрасположенности по полу и возрасту, при этом частота встречаемости заболевания в популяции составляет от 0,1 до 0,2%.

Среди населения США кумулятивная частота встречаемости очаговой алопеции в течение всей жизни достигает 2%, в то время как частота встречаемости заболевания в популяции составляет от 0,1 до 0,2%. Считается, что оба пола поражаются в равной степени, при этом, по данным Rochester Epidemiology Project у мужчин заболевание диагностируется раньше, чем у женщин (средний возраст постановки диагноза у мужчин – 31,5, у женщин – 36,2). По данным одних исследователей, пик встречаемости приходится на детский возраст и постепенно снижается с возрастом, по мнению других – наиболее часто болеют пациенты 20-30 лет.

Клиническое обследование

Ключевые положения

1. Очаговая алопеция наиболее часто начинается с очагов нерубцовой воспалительной алопеции с четкими границами, которые могут распространяться на всю волосистую часть головы, другие участки тела.
2. К характерным признакам очаговой алопеции, выявляемым при трихоскопии, относят волосы в виде «восклицательного знака», дистрофичные волосы, желтые точки.
3. В 10-20% случаев встречаются изменения ногтей – точечная ониходистрофия, ломкость, исчерченность.

Очаговая алопеция наиболее часто проявляется внезапным возникновением фокальных очагов алопеции с четкими границами без признаков выраженного воспаления или рубцевания (рисунок 1). У пациентов с активным заболеванием, особенно по периферии очага, может быть положительным тест натяжения. Пациенты, как правило, не предъявляют субъективных жалоб, в некоторых случаях до потери волос пациентов беспокоит чувство покалывания, зуда, дизестезия. При тяжелом течении заболевания очаговая алопеция может поражать всю волосистую часть головы (тотальная алопеция), а также волосяной покров тела (универсальная алопеция). У мужчин часто заболевание начинается с поражения бороды (50,5% случаев, волосистая часть головы – в 39,3% случаев, рисунок 2).

Обследование пациента должно включать трихоскопию для более детального осмотра волосяного фолликула, стержня волоса и окружающей кожи. Также, трихоскопия позволяет выбрать оптимальный участок для выполнения биопсии. При проведении трихоскопии необходимо обращать внимание на такой признак как волосы в виде «восклицательного знака», которые считаются патогномоничным симптомом очаговой алопеции, и представляют собой поврежденные волосы, дистальная часть которых толще проксимальной. Помимо этого, в очаге обнаруживаются дистрофичные обломанные волосы, которые не являются специфическим признаком гнездной алопеции, и возникают на фоне нарушенной митотической активности анагеновых фолликулов. При выполнении трихоскопии могут обнаруживаться желтые точки, однако, этот признак напрямую не коррелирует с определенным подтипом или тяжестью заболевания, а также может встречаться при других вариантах потери волос, например, андрогенетической алопеции. Оценка по шкале Severity of Alopecia Tool (SALT) производится путем визуальной оценки количества терминальных волос в 4 полях зрения при осмотре волосистой части головы. Она может применяться для оценки ответа на терапию.

Поражение ногтей встречается примерно в 10-20% случаев, часто ассоциировано с более тяжелым течением заболевания. К наиболее типичным изменениям относят точечную ониходистрофию с равномерным распределением углублений на ногтевой пластине, продольную исчерченность, трахионихию, красную лунулу (рисунок 3).

Дифференциальная диагностика

Ключевые положения

1. К наиболее частым заболеваниям, требующим дифференциальной диагностики с очаговой алопецией, относятся трихотилломания, триангулярная алопеция, телогеновая алопеция.

В некоторых случаях сложно дифференцировать трихотилломанию и очаговую алопецию, у некоторых пациентов данные заболевания могут существовать одновременно. Однако, при выполнении трихоскопического исследования у пациента с трихотилломанией обнаруживают неполную потерю волос, большое количество обломанных волос.

Триангулярная алопеция характеризуется возникновением очагов нерубцовой потери волос треугольной формы в лобно-височной области. Очаги обычно одиночные, унилатеральные, длительно сохраняются и не увеличиваются в размерах подобно очаговой алопеции. Заболевание резистентно к терапии. Для дифференциальной диагностики также может применяться биопсия, так как триангулярная алопеция не является воспалительным заболеванием, хотя, в очагах хронической очаговой алопеции выраженные воспалительные изменения также могут отсутствовать.

Диффузную форму гнездной алопеции иногда сложно дифференцировать с телогеновым выпадением волос, в ряде случаев требуется выполнение биопсии. Также, необходимо проводить дифференциальную диагностику с начальными стадиями рубцовой алопеции, вторичным сифилисом (который гистологически может напоминать гнездную алопецию), системной красной волчанкой.

Клинические подтипы

Ключевые положения

1. Существуют отдельные формы очаговой алопеции, обладающие особыми характерными признаками – офиазис, сисафо, внезапное поседение, диффузная форма.

Офиазис характеризуется появлением участка алопеции в виде полосы (рис 4), локализующегося, как правило, в затылочной области с тенденцией к распространению в область висков (в редких случаях возможно распространение в область лба, при этом поражение волосистой части головы напоминает фронтальную фиброзирующую алопецию). Подтип «сисафо» возникает в противоположной локализации, вызывая потерю волос в лобной области, подобно андрогенетической алопеции. Такие варианты как «внезапное поседение» или «побеление волос за 1 ночь» характеризуются потерей пигментированных волос.

Периневоидная очаговая алопеция проявляется в виде потери волос в окружности пигментного невуса. Интересно, что удаление невуса не приводит к восстановлению роста волос. Острая диффузная и тотальная алопеция развивается в виде внезапной диффузной потери волос. Болеют чаще женщины. Длительность заболевания в среднем составляет около 3 месяцев, рост волос восстанавливается спонтанно. Возможны рецидивы. Очаговая алопеция incognita характеризуется острой диффузной потерей телогеновых волос в участках, более типичных для андрогенетической алопеции. Для дифференциальной диагностики с телогеновым выпадением волос необходимо выполнение биопсии. Данный вариант выпадения волос встречается чаще у женщин.

Прогноз

Ключевые положения

1. К наиболее важным прогностическим факторам относят возникновение в молодом возрасте и выраженность симптомов в начале заболевания.
2. Риск прогрессии ограниченной формы очаговой алопеции в тотальную или универсальную алопецию составляет около 5%
3. Наиболее неблагоприятный прогноз наблюдается при подтипе «офиазис», более благоприятный – при острой диффузной и тотальной алопеции

К прогностически значимым факторам относят подтип очаговой алопеции, распространенность очага, продолжительность потери волос, возраст, в котором впервые возникло заболевание, отягощенный семейный анамнез. Около 15% случаев очаговой алопеции прогрессируют до состояния тотальной или универсальной алопеции (рисунок 5). Чем обширнее очаг, тем более неблагоприятен прогноз заболевания. По данным А Тости и коллег, среди пациентов с умеренной тяжестью заболевания (вовлечение менее 25% площади волосистой части головы) в 67% случаев наблюдается восстановление роста волос, в то время как при тотальной и универсальной алопеции тяжесть поражения остается стабильной либо со временем прогрессирует (средняя продолжительность наблюдения за пациентами составила около 17 лет).

Пациенты из данного исследования получали различные варианты терапии, в том числе топическую иммунотерапию, которая была ассоциирована с лучшим прогнозом у пациентов, ответивших на лечение. Некоторые из наблюдаемых пациентов не получали лечения, при этом, среда пациентов с площадью поражения от 51 до 75% у 34,6% отмечалась положительная динамика – частичное или полное восстановление роста волос. К показателям более тяжелого течения заболевания также относят манифестацию в более молодом возрасте. Наиболее неблагоприятный прогноз и плохой ответ на терапию наблюдается при подтипе «офиазис», более благоприятный – при острой диффузной и тотальной алопеции.

Патогенез

Ключевые положения

1. Анагеновый волосяной фолликул в норме обладает иммунной привилегией, однако, при очаговой алопеции наблюдается потеря данного свойства.
2. Миграция воспалительных иммунных клеток приводит к нарушению нормального цикла развития волоса с преждевременным входом в фазу телогена.

Проксимальная часть волосяного фолликула относится к органам иммунной привилегии, подобно передней камере глаза, беременной матке, яичкам. При очаговой алопеции наблюдается потеря иммунной привилегии, что сопровождается повышением числа MHC I и II класса, молекул адгезии, коррелирующим с повышенной миграцией лейкоцитов в дерму. Данные изменения сопровождаются усилением презентации антигенов волосяного фолликула и миграцией Т-клеток в проксимальную часть волосяного фолликула.

В норме, цикл роста волоса включает три различные стадии – активного роста (анаген), апоптоза эпителиальных клеток (катаген) и покоя (телоген). При очаговой алопеции нарушается нормальная смена фаз цикла волоса, что приводит к нарушению фазы анагена. Также, во время фазы катагена, наблюдается инфильтрация волосяного фолликула иммунными клетками. Предполагается, что в процессе контролируемого апоптоза во время катагена происходит стимуляция иммунных клеток антигенами волосяного фолликула. Впоследствии, на фоне усиливающегося воспаления, анагеновый волосяной фолликул преждевременно входит в фазу телогена (вероятнее всего, в ответ на иммуно-опосредованную стимуляцию).

Аутоиммунная гипотеза

Ключевые положения

1. Аутореактивные Т-клетки инфильтрируют волосяной фолликул, не затрагивая стволовые клетки волоса.
2. Количество CD8+ Т-лимфоцитов в инфильтрате коррелирует с тяжестью заболевания.
3. Определенный вклад в патогенез заболевания вносит присутствие аутоантигенов.

Первым признаком, свидетельствующим в пользу аутоиммунной природы заболевания, является характерный воспалительный инфильтрат, напимонающий «пчелиный рой», локализующийся в области волосяного фолликула, и состоящий преимущественно из CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов, а также АПК (например, клеток Лангерганса). Важно отметить, что при данном заболевании лимфоциты не повреждают стволовые клетки волосяного фолликула, что дает возможность для восстановления роста волос в дальнейшем. Отмечается корреляция количества CD8+ Т-лимфоцитов в инфильтрате и тяжести заболевания. В недавних исследованиях было обнаружено присутствие тучных клеток в инфильтрате при очаговой алопеции (как у мышей C3H/HeJ, так и у человека), что позволяет предположить наличие определенной взаимосвязи между тучными клетками и CD8+ Т-лимфоцитами в патогенезе очаговой алопеции.

Вовлечение в патогенез заболевания аутореактивных Т-лимфоцитов дало начало гипотезе о возможном наличии аутоантигенов волосяного фолликула, активирующих аутореактивные Т-лимфоциты. Обнаружить аутоантиген пока не удалось, однако, предполагается, что в процесс вовлечены меланогенез-ассоциированные антигены, что объясняется преимущественным поражением пигментированных волос, восстановлением роста непигментированных волос после разрешения патологического процесса. Также, возможными антигенами могут быть антигены кератиноцитов волосяного фолликула, например трихогиалин.

Исследование очаговой алопеции на животных моделях.

Ключевые положения

1. Для изучения очаговой алопеции широко используются мыши линии C3H/HeJ.
2. Исследования на животных подтверждают роль аутореактивных Т-лимфоцитов и активации воспалительных внутриклеточных путей в патогенезе очаговой алопеции.

Наиболее приемлемыми для изучения очаговой алопеции и хорошо изученными моделями животных, являются мыши линии C3H/HeJ, а также крысы линии DEBR и мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Наличие схожих механизмов патогенеза заболевания делает мышей линии C3H/HeJ удобной моделью для доклинического тестирования лекарственных препаратов. Данные, полученные при исследовании мышиных моделей, поддерживают гипотезу о том, что в основе патогенеза очаговой алопеции лежит активация Т-лимфоцитов, а также изменение экспрессии интерферона-гамма и воспалительных генов.

Например, перенос Т-клеток (но не В-клеток) может вызывать очаговую алопецию у мышей линии C3H/HeJ, при этом, деплеция CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов при помощи моноклональных антител приводит к восстановлению роста волос. У мышей с локализованными или генерализованными проявлениями гнездной алопеции обнаруживается повышенный уровень интерлейкина-6, интерлейкина -12, ФНО-альфа, интерферона-гамма. Подобные изменения обнаруживаются у пациентов с очаговой алопецией. Данные наблюдения привели к возможности разработки новых таргетных препаратов, мишенью которых могут служить специфические цитокины или клеточные популяции.

Гистологическая картина

Ключевые положения

1. 1.В активную фазу заболевания вокруг волосяного фолликула обнаруживается воспалительный инфильтрат, состоящий из CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, а также сдвиг в сторону катагеновых и телогеновых фолликулов, миниатюризация волосяного фолликула.
2. В хроническую фазу заболевания большинство волосяных фолликулов миниатюризированы, наблюдаются минимальные воспалительные изменения.

Гистологические признаки очаговой алопеции варьируют в зависимости от стадии заболевания. В острую, активную фазу вокруг волосяного фолликула наблюдается воспалительная инфильтрация из CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов. Лимфоциты вызывают дезорганизацию и апоптоз клеток матрикса волоса. Дегенерация клеток приводит к высвобождению меланина и отложению пигмента в дерме. Воспалительный инфильтрат провоцирует остановку клеточного цикла в фазе анагена, прекращение формирования волосяного стержня, что приводит к образованию ломких и слабых волос, клинически описываемых как «волосы в виде восклицательного знака».

По мере прогрессирования заболевания происходит сдвиг анагеновых фолликулов в катагеновые и телогеновые, а также их миниатюризация, при этом число волосяных фолликулов остается тем же (рис 7). Воспалительные изменения в окружающих тканях постепенно разрешаются, так как уменьшается число анагеновых волосяных фолликулов. Возможно сохранение остаточных воспалительных клеток, включая лимфоциты и эозинофилы. При переходе заболевания в хроническую стадию большинство волосяных фолликулов остаются в фазе телогена, при этом наблюдается выраженная миниатюризация волосяных фолликулов . Стадия восстановления роста характеризуется уменьшением воспаления, увеличением пропорции анагеновых волос.

Выполнение вертикальных срезов способствует диагностике заболевания в острую фазу, в то время как в хроническую фазу заболевания, при менее выраженных воспалительных изменениях, выполнение горизонтальных срезов предоставляет более полную информацию для патолога, возможность визуализировать каждый волосяной фолликул на различном уровне, от подкожной жировой клетчатки до эпидермиса. Таким образом, можно оценить плотность волосяных фолликулов, их диаметр, принадлежность к различным фазам цикла волоса.

Генетические исследования

Ключевые положения

1. Определенный вклад в патогенез очаговой алопеции вносят гены HLA-I и II, гены вовлеченные в пути врожденного и адаптивного иммунитета, а также оксидативный стресс.

По данным Gilhar et al, начальные генетические исследования обнаружили вовлечение в патогенез очаговой алопеции генов HLA, обладающих определяющей ролью в презентации аутоантигенов. При содействии National Alopecia Areata Foundation Registry, обширная когорта пациентов стала доступной для крупных исследований по изучению генома. В дальнейшем, вовлечение в патогенез заболевания генов HLA подтвердилось в 20 семьях с очаговой алопецией.

Последний метаанализ ассоциированных с очаговой алопецией генов (3253 пациента и контрольная группа – 7543 человека) расширил спектр ассоциированных генов еще больше, при этом число локусов с повышенным риском развития заболевания увеличилось с 8 до 16. В этом исследовании была обнаружена взаимосвязь с ACOXL/BCL2L11, GARP и SH2B3(LNK)/ATXN2. Данные гены кодируют процессы аутофагии/апоптоза, функционирование регуляторных Т-клеток (Tregs), сигнальные пути JAK.

Также, были обнаружены иные генетические ассоциации для генов кластера ULBP, локализующихся на хромосоме 6q25.1 и кодирующих активирующие лиганды NKG2D (наиболее важный - ULBP3/6), не обнаруживаемые при других аутоиммунных заболеваниях. Лиганды NKG2D являются стресс-индуцированными молекулами, которые функционируют в качестве сигнала опасности, позволяющими активировать иммунные клетки через рецепторы NKG2D. Значительная часть NKG2D+ клеток являются CD8+ Т-лимфоцитами, что говорит о важной роли CD8+NKG2D+ цитотоксических клеток в патогенезе очаговой алопеции. При проведении исследований на мышах линии C3H/HeJ было обнаружено, что в инфильтрате при очаговой алопеции доминируют.

Часть генов, ассоциированных с очаговой алопецией, отвечают за функционирование Treg-клеток, которые осуществляют регуляцию деятельности широкого спектра эффекторных клеток, включая Т-хелперы 1 и 2 типа, АПК. Дифференцировка Treg-клеток зависит от CD25, IL-2 и фактора Foxp3 (регулируется транскрипционным фактором Eos), при этом CTLA-4 является основным фактором супрессии Treg-клеток. IL-21 – провоспалительный медиатор, который стимулирует дифференцировку TH17-клеток, при этом подавляя дифференцировку Treg-клеток.

Нарушение регуляции другого белка, PRDX5, может способствовать выживанию абберантных клеток (вероятнее всего, образующихся в ответ на оксидативный стресс), что позволяет презентировать поврежденные аутоантигены клеткам иммунной системы. Обнаружение нарушений в генах, кодирующих STX17 и PRDX5 позволяет предположить, что оксидативный стресс также играет роль в патогенезе очаговой алопеции.

Janus-киназы – переносчики сигнала и активаторы транскрипции

Ключевые положения

1. В нормальном волосяном фолликуле не наблюдается активности Janus-киназ – переносчиков сигнала и активаторов транскрипции, однако, при очаговой алопеции отмечается их повышенная активность.

При исследовании гистологических препаратов, полученных у пациентов с очаговой алопецией, наблюдается гиперэкспрессия JAK3 и, более редко, JAK1 и JAK2. Сигнальные пути интерферона-гамма (IFN-g) осуществляются через JAK1/2, в то время как IL-15 – через JAK1/3(рис 8). В нескольких исследованиях была обнаружена повышенная экспрессия IFN-g в очагах гнездной алопеции.

Предполагается, что существует взаимосвязь между гиперэкспрессией IFN-g и потерей иммунной привелегии волосяным фолликулом путем повышения количества молекул MHC I и II класса на поверхности клеток волосяного фолликула. Блокирование IFN-g при помощи нейтрализирующих антител предотвращает возникновение очаговой алопеции у мышей, в то же время снижается уровень молекул MHC I и II класса и инфильтрация CD8+NKG2D+ цитотоксическими клетками. Сигнальный путь IL-15 также избыточно активен при очаговой алопеции.

Влияние на сигнальные пути IFN-g и IL-15 могут оказывать ингибиторы JAK – тофацитиниб, руксолитиниб, барицитиниб. Помимо этого, блокирование CXCR3 приводит к нарушению дальнейшей передачи сигнала от of IFN-g. Было обнаружено, что у мышей линии C3H/HeJ это приводит к предупреждению развития очаговой алопеции путем подавления активации аутореактивных Т-клеток. Таким образом, CXCR3 может быть потенциальной мишенью для лекарственных препаратов при очаговой алопеции в дальнейшем.

Коморбидности

Ключевые положения

1. Риск возникновения очаговой алопеции выше у пациентов с атопией (атопический дерматит, бронхиальная астма, аллергический ринит) и другими аутоиммунными заболеваниями в анамнезе.

По данным различных эпидемиологических исследований, риск возникновения очаговой алопеции выше у пациентов с атопией в анамнезе, включая атопический дерматит, бронхиальную астму, аллергический ринит. Ассоциация с гнездной алопецией была обнаружена у таких аутоиммунных заболеваний как псориаз, витилиго, заболевания щитовидной железы. Возможным объяснением сосуществования данных заболеваний является наличие общих генетических перестроек, схожих популяций иммунных клеток, цитокинового профиля, обнаруженных при генетических исследованиях. Также, была обнаружена ассоциация генов, ответственных за развитие очаговой алопеции и ревматоидного артрита, целеакии, сахарного диабета I типа.

Несмотря на то, что повышенного риска развития кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с очаговой алопецией не обнаружено, возможно возникновение субклинических форм сердечно-сосудистых заболеваний. Как и при других аутоиммунных заболеваниях, например, псориазе, ревматоидном артрите, системной красной волчанке, наличие циркулирующих антител способствует повреждению внутренних органов.

Другие факторы, играющие роль в патогенезе очаговой алопеции

Ключевые положения

1. На предрасположенность к развитию очаговой алопеции могут влиять эпигенетические механизмы.
2. Стресс и диета могут оказывать определенное влияние на патогенез очаговой алопеции.

Эпигенетика. В то время как наблюдается значительная доля генетического компонента в развитии очаговой алопеции с 10-кратным увеличением риска развития заболевания у родственников первого поколения, уровень конкордантности у монозиготных близнецов составляет лишь 55%. Таким образом, влияние на развитие заболевания могут оказывать также и эпигенетические механизмы. В последнее время изучается роль таких эпигенетических механизмов как модификация гистонов и микроРНК. Описаны процессы гиперметилирования геномной ДНК и ацетилирование гистонов в мононуклеарах периферической крови при очаговой алопеции.

Стресс и психиатрические заболевания. Данные заболевания являются одними из наиболее частых патологических состояний, ассоциированных с очаговой алопецией, однако, их взаимосвязь окончательно не изучена. В недавних исследованиях обнаружена повышенная частота депрессии и тревожности у пациентов с очаговой алопецией в сравнении с общей популяцией. Возможно, что влияние стресса на молекулярном уровне опосредовано через секрецию гормонов стресса, активирующих воспаление. При проведении исследований на животных обнаружено нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарной системы.

Диета. У мышей, получавших диету, богатую соевым маслом, отмечалось возобновление роста после индукции очаговой алопеции по сравнению с мышами, питавшимися обычно.

Очаговая алопеция поражает около 2% популяции и характеризуется различными клиническими проявлениями, начиная с четко очерченных участков потери волос до диффузной алопеции.

Таким образом, к основным факторам, влияющим на прогноз заболевания, относят возраст возникновения заболевания, распространенность процесса. Недавние исследования подтверждают аутоиммунную природу заболевания и активацию воспалительных путей при очаговой алопеции. Проведенные генетические исследования позволили охарактеризовать сигнальные пути, вовлеченные в патогенез очаговой алопеции, включая гены, отвечающие за врожденный и адаптивный иммунный ответ, оксидативный стресс, Janus kinase/активаторы транскрипции и переносчики сигнала.