Трансплантация органов стала частым и эффективным методом лечения терминальной органной недостаточности. По данным Глобальной обсерватории по донорству и трансплантации, в 2019 году во всем мире было проведено около 153 863 операций по пересадке органов [1].

Успех трансплантации требует иммуносупрессивного и антипролиферативного фармакологического режима; к сожалению, эти препараты создают долгосрочные осложнения у реципиентов трансплантата солидных органов (SOTRs), включая канцерогенез и повышенный риск инфекций [2, 3].

В приведенном ниже отчете подробно описаны наиболее распространенные кожные заболевания, встречающиеся у пациентов с SOTRs, с последующей клинико-патологической корреляцией и вариантами лечения.

Тщательное обследование кожи до и после трансплантации имеет большое значение для реципиентов трансплантата.

Предраковые состояния

В связи с повышенным риском развития актинического кератоза (АК) и кератиноцитарной карциномы (KC) у SOTRs, а именно плоскоклеточного рака кожи (cSCC) и базальноклеточной карциномы (BCC), необходима достаточная защита от ультрафиолетового излучения (UVR) [4, 5].

Реципиенты трансплантата должны быть проинформированы о важности применения солнцезащитного крема и защитной одежды для уменьшения воздействия ультрафиолета [5, 6, 7].

Регулярное использование солнцезащитного крема приводит к значительно меньшему количеству предраковых поражений в дополнение к cSCC у SOTRs [8].

Реципиенты трансплантированных органов должны регулярно проходить скрининг на наличие AKs, поскольку эти поражения быстрее трансформируются в cSCC по сравнению с показателями в общей популяции [9].

Рекомендуются местные методы лечения новообразований, наиболее распространенным является 5%-ный крем с 5-фторурацилом (5- FU) [6, 9]. Крем Имиквимод 2,5% и 3,75% показан иммунокомпетентным взрослым для местного лечения AKs [10].

Первоначально были опасения по поводу использования этого иммуностимулирующего местного препарата в группе пациентов с SOTR, учитывая теоретический риск отторжения трансплантированных органов; хотя исследования показывают, что он безопасен и эффективен, по-прежнему разумно соблюдать осторожность и ограничивать применение небольшой площадью, чему способствует назначение имиквимода в небольших дозах [7, 9, 11].

Клиницисту важно знать, что иммунодепрессивные препараты могут снижать эффективность имиквимода в целом. 3%-ный гель диклофенак является еще одним вариантом лечения AKs [12].

Это не практикуется некоторыми врачами-трансплантологами, поскольку это нестероидный противовоспалительный препарат, но он может быть безопасным и эффективным при использовании в ограниченных областях [12].

Вайншток и соавт. [13] определили, что использование крема с третиноином неэффективно для ингибирования развития КС; однако 0,1%-ный гель с адапаленом показал незначительное улучшение при AKs [14].

Тирбанибулиновая мазь, новый ингибитор микротрубочек, недавно была одобрена для лечения AKs в, но ее безопасность и эффективность при SOTRs еще предстоит изучить [15].

Фотодинамическая терапия (PDT) демонстрирует большую эффективность, чем местная терапия, при лечении заболеваний у SOTRs [6]. Системный ретиноид ацитретин успешно предотвращает AKs и cSCC при SOTRs [6, 9, 16].

Капецитабин является пролекарством 5- FU и показал перспективные результаты в химиопрофилактике при SOTRs: одно исследование показало, что частота встречаемости снизилась на 0,33 для cSCC, на 0,04 для BCC и на 2,45 для AK (p <0,05) [17].

Роль капецитабина в химиопрофилактике нуждается в дальнейшем изучении в более крупных рандомизированных контрольных исследованиях, и необходимо соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек [9]. Никотинамид зарекомендовал себя как безопасное профилактическое средство при развитии АК и KC [18-20].

Исследование 2 фазы у реципиентов почечного трансплантата показало статистически незначимую 35-процентную и 16-процентную относительную разницу в частоте KCs и AKs, соответственно, при лечении никотинамидом по 500 мг два раза в день по сравнению с плацебо; необходимы дополнительные исследования для дальнейшего определения роли никотинамида в кожной химиопрофилактике [6, 9, 18-20].

Порокератоз (PK) представляет собой группу приобретенных кожных заболеваний с нарушением ороговения, которые проявляются резко очерченными папулами или красно-коричневыми кольцевидными бляшками с центральной атрофией [21, 22].

Факторы риска развития PK включают UVR, иммуносупрессию и мутации зародышевой линии в генах, кодирующих компоненты мевалонатного пути [21, 23].

Наиболее частые варианты PK в популяции с ослабленным иммунитетом включают диссеминированный поверхностный актинический порокератоз и порокератоз Мибелли [21, 22].

Частота развития PK после трансплантации почки колеблется от 0,38% до 10,86% со средним сроком развития от четырех до пяти лет. Из–за 7,5-11% риска развития cSCC, PK при SOTRs следует лечить, чтобы предотвратить злокачественную трансформацию [21].

Криотерапия, электрохирургия и PDT являются возможными вариантами лечения небольших поражений. Более крупные или множественные поражения можно лечить местными ретиноидами, 5- FU, 3%-ным диклофенаком, 5%-ным имиквимодом или аналогами витамина D [21].

Недавнее исследование показало, что применение мази 2% холестерина/2% ловастатина приводит к значительному клиническому улучшению через четыре недели без каких-либо побочных эффектов [24].

Злокачественные новообразования

Злокачественные новообразования после трансплантации представляют значительный риск заболеваемости и смертности для всех SOTRs [24, 25].

Как продолжительность, так и интенсивность иммуносупрессивного режима положительно коррелируют с наличием злокачественных новообразований кожи [26, 27].

Иммунодепрессивные препараты нарушают клеточно-опосредованные механизмы контроля за канцерогенезом, допуская неконтролируемую пролиферацию клеток. Подавление активности В- и Т-лимфоцитов позволяет онкогенным вирусам реплицироваться с последующим неблагоприятным воздействием на геном [27].

Важно отметить, что наличие рака кожи в анамнезе является одним из сильнейших факторов риска развития других видов рака кожи [28].

Венер и соавт. [3] сообщили, что через два года после первоначального диагноза рака кожи после трансплантации у SOTRs риск развития других видов рака кожи составлял до 57 процентов.

Плоскоклеточный рак кожи является наиболее распространенным видом рака кожи у SOTRs [29-31].

Мало того, что заболеваемость у SOTRs увеличивается в 65-250 раз, cSCC, скорее всего, ведет себя агрессивно, с более высокими показателями рецидивов, метастазирования и смертности [2, 29].

Факторы риска развития cSCC у SOTRs включают кумулятивную UVR, наличие KC в анамнезе до трансплантации, светлую кожу, мужской пол и возраст более 50 лет на момент трансплантации [28-30].

Иммунодепрессанты способствуют развитию cSCC путем усиления канцерогенных эффектов, вызванных ультрафиолетовым излучением, или путем изменённого модулирования клеточных соединений [27, 29]. Ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин и такролимус, индуцируют активацию фактора транскрипции 3, что приводит к подавлению р53 и неконтролируемой клеточной пролиферации [6, 9, 27].

Интересно, что 90 процентов cSCCs у SOTRs содержат DNA вируса папилломы человека (HPV), что демонстрирует важную онкогенную роль штаммов этого вируса высокого риска [6, 9, 32].

Более высокие уровни иммуносупрессии независимо коррелируют с повышенным риском развития cSCC, например, у реципиентов трансплантата легких и сердца [6, 9].

Схемы иммуносупрессии обычно включают ингибитор кальциневрина (такролимус или циклоспорин), антипролиферативное средство (азатиоприн или микофенолат мофетил) и кортикостероиды [30].

Согласованные рекомендации экспертов предполагают сокращение или модификацию режима иммуносупрессии у пациентов с множественными формами рака кожи (10 cSCCs в год) и у пациентов с агрессивными опухолями [6, 9, 27, 30].

Исследования показывают, что переход с такролимуса на сиролимус (ингибитор мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), обладающий антипролиферативными свойствами), особенно у пациентов с трансплантацией почки, может предотвратить развитие cSCC [6, 29].

Микофенолат мофетил может снижать риск развития cSCC по сравнению с азатиоприном, но может увеличивать риск развития BCC [9].

Следовательно, следует рассмотреть вопрос о переходе с такролимуса на сиролимус и азатиоприна на микофенолат мофетил у пациентов, у которых развивается cSCC.

Необходимы дополнительные исследования для определения оптимальных режимов конверсии и дозирования у этих пациентов, перенесших трансплантацию [30].

В недавнем консенсусном заявлении Delphi ацитретин указан в качестве единственной химиопрофилактической терапии, которая должна использоваться при cSCC, развивающемся с высокой частотой (не менее 10 cSCC с инвазией в дерму в год) или cSCC высокого риска (Американский объединенный комитет по раку T3 или Женская больница Бригама T2b) [16, 29].

Хотя хирургическое иссечение остается методом первой линии терапии KC, также можно рассмотреть возможность местной химиотерапии у соответствующего пациента [27].

Хирургическое лечение cSCC у SOTRs зависит от стадии опухоли и состояния пациента на момент хирургического вмешательства [33].

Пациентам с SCC in situ можно проводить хирургическое иссечение или электродезикацию и выскабливание (EDC).

Микрографическая хирургия Мооса (MMS) имеет самые высокие показатели излечения среди всех методов лечения инвазивного cSCC. Когда MMS недоступна, адекватной альтернативой является традиционное иссечение с ревизией краев (CCPDMA) методом криостатных срезов вместо метода параллельных срезов («нарезки хлеба») [6, 9].

В случае местного распространения рака молочной железы лучевая терапия (RT) может быть включена в качестве вспомогательного средства к хирургической резекции.

Частота регионарных метастазов у пациентов с ослабленным иммунитетом значительно выше, чем в общей популяции [9].

Системная терапия является основным методом лечения пациентов с метастатическим cSCC.

Терапия ингибиторами контрольных точек (CPI) успешно применяется при нерезектабельных и метастатических cSCCs у иммунокомпетентных пациентов, но опасения по поводу их иммуномодулирующих эффектов ограничивают их применение у SOTRs.

Отчеты о клинических случаях демонстрируют, что терапия ингибиторами рецептора программированной смерти-1 (PD-1) может привести к острому отторжению трансплантата у пациентов с трансплантацией почки [34, 35].

Было несколько случаев, свидетельствующих о том, что цитотоксические ингибиторы белка-4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), могут быть более легко переносимы у SOTRs; однако недавнее исследование с участием самой большой на сегодняшний день серии SOTRs, получавших CPIs, показало, что частота отторжения была одинаковой при применении ингибиторов как CTLA-4, так и PD-1 [36-38].

Крайне важно провести дополнительные исследования, которые помогут прояснить роль, которую иммунная система играет в окружении опухоли и трансплантата, и установить целесообразность включения этих агентов для SOTRs [6].

Базальноклеточная карцинома является вторым по распространенности видом рака кожи у SOTRs, заболеваемость которым в 10-16 раз выше, чем среди населения в целом [9, 30]. Факторы риска развития BCC включают фототипы Фитцпатрика I-III и UVR.

Несмотря на повышенный риск BCC у SOTRs, эти поражения не имеют большей склонности к агрессивности или метастазированию по сравнению с общей популяцией. Клинические проявления и лечение BCC у SOTRs соответствуют рекомендациям Национальной комплексной онкологической сети (NCCN), где хирургическое иссечение является стандартом лечения [39].

В редких случаях местнораспространенного или метастатического BCC могут быть рассмотрены новые таргетные методы лечения, ингибирующие путь hedgehog (Hh).

Ингибиторы Hh висмодегиб и сонидегиб одобрены для лечения местнораспространенного BCC, не поддающегося RT или хирургическому вмешательству [9, 39].

Висмодегиб дополнительно одобрен для лечения метастатического BCC [9].

Несмотря на одобрение для применения в иммунокомпетентной популяции, существует ограниченное количество исследований эффективности ингибиторов Hh у SOTRs.

Сообщения о случаях применения висмодегиба у SOTRs продемонстрировали регресс опухоли без побочных эффектов или отторжения трансплантата [40, 41].

Необходимы дальнейшие исследования для определения эффективности и безопасности висмодегиба в сочетании с иммунодепрессантами [9, 40].

Заболеваемость злокачественной меланомой (ММ) в SOTRs в 2-8 раз выше по сравнению с населением в целом и представляет собой наиболее распространенный рак кожи, не связанный с KC, у SOTRs [9, 38, 42].

Среди афроамериканцев SOTRs заболеваемость ММ в 17,2 раза выше, чем у их иммунокомпетентных лиц данной этнической группы [25, 43].

В этой популяции существует специфический повышенный риск развития амеланотического и узлового подтипов ММ, оба из которых имеют неблагоприятный прогноз [42].

Риск развития ММ у SOTRs достигает максимума на второй год после трансплантации, а затем линейно снижается [38, 44].

Факторы риска развития ММ включают личный анамнез, семейный анамнез, воздействие ультрафиолетового излучения, белую расу, мужской пол и возраст более 50 лет и менее 18 лет на момент трансплантации [6, 30, 38].

Первичным методом лечения ММ у SOTRs является хирургическое иссечение с широкими краями, основанное на глубине по Бреслоу, согласно рекомендациям NCCN [9, 38, 44].

Согласно рекомендациям Американского объединенного комитета по раку (AJCC), биопсия сторожевого лимфатического узла (SLNB) должна обсуждаться и рассматриваться при меланоме стадии T1b, а также обсуждаться и предлагаться при стадии T2a и выше [44, 45].

Изменения режима иммуносупрессии подбираются индивидуально в зависимости от стадии опухоли и вероятности приживления трансплантата.

Исследование CONVERT показало более низкую частоту развития ММ у реципиентов почечного трансплантата, получавших сиролимус [38].

Важно отметить, что применение ингибиторов mTOR ассоциируется с 25-процентным снижением риска ММ, что подчеркивает возможную роль этих препаратов в профилактике ММ [42].

Таргетная терапия и иммунотерапия были успешными, что привело к увеличению продолжительности жизни некоторых пациентов с метастатическим заболеванием.

Однако отсутствуют данные о безопасности и эффективности этих препаратов у SOTRs, поскольку эти пациенты были исключены из клинических испытаний [38].

Несколько исследований демонстрируют адекватный ответ на лечение комбинацией ингибиторов BRAF и MEK у SOTRs [9, 38].

Ингибиторы контрольных точек или инъекции талимогена лагерпарепвек (T-VEC) могут быть рассмотрены у пациентов с прогрессирующей меланомой, не связанной с BRAF-мутацией [37, 46, 47].

Решение о включении этих препаратов должно приниматься консилиумом многопрофильных специалистов, поскольку повышенный риск отторжения органов должен быть тщательно взвешен с учётом потенциальной пользы лечения [37-39].

Карцинома Меркеля (MCC) - редкое и агрессивное первичное нейроэндокринное злокачественное новообразование кожи. Это новообразование классически проявляется в виде эритематозного, быстро растущего узелка на голове или шее [47-49].

Факторы риска включают пожилой возраст, ультрафиолетовое излучение, белую расу, мужской пол и иммуносупрессию [9, 48, 51].

Сообщалось, что риск развития MCC у SOTRs увеличивается в 24 раза [9, 50].

Средний возраст начала заболевания у SOTRs составляет приблизительно 53 года по сравнению со средним возрастом в 75 лет среди популяции в целом [30, 48, 50].

Прогноз при MCC у SOTRs хуже, чем в популяции в целом, при этом годичная выживаемость составляет 46,8% против 88,6% соответственно [9, 30, 48].

Полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) в большинстве случаев вовлечен в патогенез MCC.

Распространенность этого вируса среди взрослых достигает 80 процентов, хотя у большинства людей, подвергшихся воздействию MCPyV, MCC не развивается.

Следовательно, другие факторы, такие как иммуносупрессия, вероятно, способствуют вирусной интеграции и канцерогенезу [48, 49].

Развитие MCC осуществляется двумя отдельными этиологическими путями: MCPyV-опосредованным и не-MCPyV-опосредованным.

Большой Т-антиген, который ингибирует ген-супрессор опухоли ретинобластомы, часто мутирует в MCPyV-положительных опухолевых клетках MCC, тогда как ген-супрессор опухоли TP53 мутирует исключительно в MCPyV-отрицательных опухолях [48].

Считается, что люди с ослабленным иммунитетом имеют более высокие вирусные нагрузки и титры антител, что может быть объяснено тем, что гуморальный иммунитет играет роль в формировании противоопухолевой активности [48, 49].

Кроме того, клеточный иммунитет препятствует репликации MCPyV с помощью вирусореактивных CD8+ и CD4+ Т-клеток [48, 49].

Рекомендации по ведению MCC основаны на исследованиях иммунокомпетентных лиц, и конкретные данные по SOTRs ограничены [9].

Комбинированный режим приема циклоспорина и азатиоприна связан с самой высокой частотой развития MCC у пациентов SOTRs [9].

Имеются минимальные данные относительно изменения или сокращения режимов иммуносупрессии для улучшения выживаемости после постановки диагноза MCC [48].

Лечение MCC включает широкое локальное иссечение с краями 1-2 см, за которым часто следует адъювантная лучевая терапия [9, 48, 49, 51].

Позитронно-эмиссионная томография - компьютерная томография имеет решающее значение для адекватной постановки диагноза и определения локализации отдаленных метастазов [51].

Биопсия сторожевого лимфатического узла может быть выполнена пациентам с локализованными поражениями и клинически непоражёнными лимфатическими узлами. Оценка состояния узлов может определять лечение и оказывать положительное влияние на клиническое течение [9, 51].

Облучение рассматривается, если опухоль неоперабельна или имеет значительную местную инвазию [51].

Системная химиотерапия и таргетная иммунотерапия могут быть рассмотрены при распространенном или метастатическом MCC [9, 51].

Недавние исследования демонстрируют, что MCC чувствительна к ингибиторам PD-1 и PD-L1 [51]. Ингибитор PD-L1 авелумаб был одобрен Федеральным управлением по лекарственным средствам в 2017 году для лечения метастатической MCC.

В недавнем исследовании авелумаб достиг показателя объективного ответа (ORR) в 37,5% и полного ответа в 18,8% у пациентов с ослабленным иммунитетом [52, 53].

Пембролизумаб был одобрен в 2018 году для лечения местно-рецидивирующего или метастатического MCC. В недавнем исследовании сообщалось, что общая частота ответа на пембролизумаб составила 58% (полный ответ 30% + частичный ответ 28%) в качестве терапии первой линии [54].

Аналогично использованию CPI’s при cSCC и MM, имеются ограниченные данные об их использовании у SOTRs, и их внедрение должно координироваться консилиумом многопрофильных специалистов.

Саркома Капоши (KS) — это злокачественное новообразование кожи из эндотелиальных клеток, вызываемое вирусом герпеса человека 8 (HHV-8) [55].

У пациентов с ятрогенной иммуносупрессией инфекция HHV-8 реактивируется в лимфатических эндотелиальных клетках, которые затем преобразуются в веретенообразные клетки [9, 56].

Саркома Капоши наблюдается у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (AIDS), пожилых мужчин средиземноморского и центрально/восточноевропейского происхождения (классическая KS), в странах Африки к югу от Сахары (эндемичная KS) и у SOTRs (ятрогенная KS) [56].

Заболеваемость KS у SOTRs в 60-500 раз выше, чем в популяции в целом [9, 55, 57]. Среднее время начала развития KS у SOTRs составляет приблизительно 13 месяцев после трансплантации [9, 30].

Клинически KS проявляется в виде фиолетового пятна, бляшки или узелка, обычно на нижних конечностях.

Сообщалось, что поражение внутренних органов достигает 25-30% у реципиентов трансплантата почки и 50% у реципиентов трансплантата сердца и печени, у которых развивается KS после трансплантации; поэтому пациентам может быть показана консультация гастроэнтеролога для проведения эзофагогастродуоденоскопии или колоноскопии [9].

Серопозитивность по HHV-8 у SOTRs до трансплантации почки сопряжена с повышенным риском развития KS: у 23-28% серопозитивных и только у 0,7% серонегативных пациентов развивается KS [9, 31, 56].

Скрининг пациентов на уровень антител к HHV-8 перед трансплантацией может снизить частоту возникновения этого злокачественного новообразования [58].

Ингибиторы кальциневрина, особенно циклоспорин, связаны с высоким риском развития KS; таким образом, снижение уровня иммуносупрессии или переход на ингибиторы mTOR составляет основу лечения KS у SOTRs [9, 59].

У пациентов, которые не реагируют на изменение режима иммуносупрессии, локализованное заболевание можно лечить хирургическим иссечением, RT или лазерной абляцией.

Местный алитретиноин является орфанным препаратом для лечения KS, связанных с AIDS, при этом 33-50% пациентов реагируют на лечение [9].

Пациентам с заболеваниями внутренних органов или распространенными кожно-слизистыми заболеваниями может потребоваться системная химиотерапия [9].

Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLDs) составляют 21 процент всех новообразований после трансплантации и являются вторым по распространенности видом рака у SOTRs [60-62].

Пятьдесят процентов PTLDs у SOTRs связаны с вирусом Эпштейна-Барр (EBV).

Дополнительные факторы риска включают несоответствие EBV во время трансплантации (отрицательный по EBV реципиент трансплантата с положительным по EBV донором) и пересаживаемый орган.

Самый высокий риск развития PTLD связан с трансплантацией нескольких органов, далее следует трансплантация тонкой кишки [60].

Всемирная организация здравоохранения в 2017 году реклассифицировала PTLD на шесть категорий: три подтипа недеструктивного PTLD (плазмоцитарная гиперплазия, инфекционная мононуклеозоподобная PTLD и флоридная фолликулярная гиперплазия), полиморфный PTLD, мономорфный PTLD (В-клеточный, Т-клеточный, NK-клеточный) и классический PTLD, подобный лимфоме Ходжкина [60, 62].

Недавнее когортное исследование, выявляющее рак кожи, не связанный с KC, у SOTRs, выявило повышенный риск, особенно для анапластической крупноклеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы и экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы у SOTR [42].

Ранний PTLD возникает в течение первого года после трансплантации и, скорее всего, будет EBV-положительным. PTLDs с поздним началом, как правило, являются EBV-негативными, но, скорее всего, относятся к мономорфному подтипу и имеют экстранодальное поражение [60].

Поражение кожи встречается примерно в 5 процентах случаев PTLD, обычно проявляясь в виде эритематозных или фиолетовых узелков или бляшек с изъязвлением или без него; редко PTLD может проявляться в виде пятнисто-папулезной сыпи [61].

Стратегии лечения включают снижение иммуносупрессии, хирургическое удаление локальных очагов заболевания, облучение, ритуксимаб и химиотерапию [60].

Первичные кожные PTLDs хорошо реагируют на снижение иммуносупрессии и имеют хороший прогноз. Системные PTLDs со вторичным поражением кожи и мономорфные PTLDs обычно имеют худший прогноз [61].

Инфекционные. Дерматофитозы представляют собой целый ряд инфекций волос, кожи или ногтей, вызываемых Trichophyton, Epidermophyton и Microsporum spp.

Дерматофитии имеют распространенность 5,6% у SOTRs и называются в зависимости от пораженной области тела: tinea corporis, tinea manuum, tinea pedis, tinea capitis, онихомикоз и т.д [64].

Trichophyton rubrum является наиболее распространенной причиной дерматофитной инфекции у SOTRs.

В то время как дерматофиты локализуются в поверхностных ороговевших структурах, таких как роговой слой, ногти и волосы у иммунокомпетентных пациентов, у SOTRs дерматофиты могут проникать в более глубокие структуры из-за нарушения способности сопротивляться инфекции [64].

Дерматофитии у SOTRs, как правило, носят диффузный и рецидивирующий характер по сравнению с иммунокомпетентными пациентами [64].

При гранулеме Майокки (MG) грибковые элементы обнаруживаются в волосяном фолликуле и перифолликулярном инфильтрате дермы, что обусловлено разрывом стенки волосяного фолликула.

Гранулема Майокки проявляется в виде эритематозных красно-коричневых папул, сливающихся в бляшку, на фоне которой имеются пустулы и периферическое шелушение [64, 65].

У SOTRsтакже сообщалось об атипичных проявлениях инфекции Trichophyton rubrum, таких как широко распространенные поражения, похожие на контагиозный моллюск, на лице и спине [65, 66].

Онихомикоз, вызванный дерматофитной инфекцией ногтей, обычно приводит к утолщению ногтей, пожелтению и накоплению подногтевого налета.

Проксимальный подногтевой онихомикоз поражает проксимальный ногтевой валик и распространяется на вентральную часть ногтевой пластинки, что является патогномоничным для иммуносупрессии [64].

Диагноз дерматофитной инфекции у SOTRs подтверждается анализом соскобов кожи с гидроксидом калия (KOH), демонстрирующим сегментированные гифы.

Для постановки окончательного диагноза необходим посев, поскольку исследование с КОН неспецифично [64].

Местные азольные противогрибковые препараты являются предпочтительными при поверхностной дерматофитии, хотя инфекции у SOTRs могут потребовать альтернативного лечения местными аллиламинами, циклопироксом или пероральными противогрибковыми препаратами.

Пероральный прием тербинафина по 100 мг ежедневно в течение 2-4 недель является терапией первой линии для лечения MG и дерматофитных инфекций, устойчивых к местному лечению [64].

Candida spp. является еще одной распространенной причиной грибковых инфекций у SOTRs, при этом кандидоз полости рта поражает до 64 процентов реципиентов трансплантата в течение года после трансплантации [64].

Кожные заболевания отмечаются до 13% SOTRs, и C. albicans является наиболее часто выявляемым видом. C. glabrata (Nakaseomyces glabratus - ред. Национальной академии микологии) является вторым по распространенности видом, встречающимся у SOTRs, и каждая третья кандидозная инфекция у реципиентов трансплантата печени вызывается видами, не относящимися к albicans [67, 68].

Факторы риска развития кожного кандидоза включают сахарный диабет, терапию кортикостероидами и антибиотикотерапию [64, 68].

Инфекции ногтей, вызванные Candida spp., обычно проявляются отеком валиков, изменением цвета в боковой проксимальной складке ногтя и иногда образованием гноя [64].

Поверхностные кандидозные инфекции лечат местными противогрибковыми препаратами, включая имидазолы, аллиламины и нистатин. Кандидозные инфекции с поражением ногтей лечат пероральными противогрибковыми препаратами, такими как флуконазол, итраконазол или тербинафин [68].

Кожные проявления системного кандидоза у SOTRs включают небольшие диссеминированные пятна и папулы, часто поражающие туловище и конечности. У этих пациентов часто наблюдается лихорадка и другие конституциональные симптомы, такие как миалгии [64].

Во многих случаях сообщалось о язвах, имитирующих гангренозную эктиму, и внутридермальных буллах [69, 70].

Золотым стандартом диагностики диссеминированного кандидоза является посев крови; однако для его завершения может потребоваться до пяти дней, и до 50 процентов случаев оказываются отрицательными. Кандидозную инфекцию можно выявить в течение пяти часов с помощью Т2-магнитного резонанса, который обладает высокой чувствительностью и специфичностью [64, 71].

Профилактика кандидозных инфекций обычно не применяется, за исключением реципиентов трансплантата поджелудочной железы, которые получают терапию флуконазолом после трансплантации [64, 72].

Внутривенное введение эхинокандинов рекомендуется в качестве первой линии терапии инвазивного кандидоза, поскольку эти препараты имеют более высокие показатели выживаемости по сравнению с триазолами и амфотерицином В [64, 73].

Malassezia spp. колонизируют кожу человека и составляют часть естественной кожной флоры.

Иммуносупрессия у SOTRs способствует чрезмерному росту Malassezia, что приводит к повышенному риску инфекции. Распространенные инфекции, вызываемые малассезией, включают отрубевидный лишай (PV) и малассезиа-фолликулит (MF).

Отрубевидный лишай проявляется в виде гипо- или гиперпигментированных овальных пятен, пятнышек или бляшек с чешуйками или без них, обычно на груди, спине и предплечьях [64].

Малассезийный фолликулит проявляется в виде эритематозных фолликулярных папул и пустул; в тяжелых случаях часто встречаются моллюскоидные комедональные папулы.

Эта инфекция имеет тропность к участкам, богатым кожным салом, таким как лицо, верхняя часть спины, волосистая часть головы, шея и руки [64, 74].

Доказано, что присутствие Malassezia spp. играет важную роль в развитии себорейного дерматита (SD).

Себорейный дерматит проявляется в виде четко очерченных розовых бляшек с желтым жирным налетом, как правило, в богатых кожным салом и интертригинозных областях [75].

В дополнение к чрезмерному росту Malassezia, предполагаемые механизмы включают деградацию кожного сала и потребление жирных кислот видами Malassezia, а также измененную иммунную реактивность [75].

Диагностика малассезиозных инфекций осуществляется с помощью препарата KOH, хотя для диагностики MF может потребоваться пункционная биопсия.

Malassazia-фолликулит и PV лечат местными противогрибковыми препаратами, такими как имидазолы, циклопирокс и шампунь с кетоконазолом. В рефрактерных случаях может потребоваться пероральный прием флуконазола или итраконазола [64].

Лечение SD часто включает местный 1-2%-ный крем или шампунь с кетоконазолом, 1%-ный циклопирокс, 1%-ный пиритион цинка и слабые топические кортикостероиды.

Топические ингибиторы кальциневрина, такие как 1% пимекролимус, могут применяться в областях, на которые может оказать неблагоприятное воздействие местная терапия кортикостероидами, таких как лицо, веки и кожные складки [75].

Контагиозный моллюск (MC) относится к семейству poxviridae и проявляется у иммунокомпетентных людей в виде небольших куполообразных папул телесного цвета с центральным пупковидным вдавлением [76, 77].

Моллюск встречается до 7% случаев и часто представляет собой широко распространенное заболевание из-за лежащей в его основе иммуносупрессии [76, 78]. Атипичные проявления MC встречаются у SOTRs, причем случаи имитируют tinea barbae и остроконечные кондиломы [78].

Во многих случаях у SOTRs сообщалось о гигантском моллюске с папулами более 1 см [79-81]. Кроме того, инфицирование MC у этих пациентов может привести к прогрессирующим, рецидивирующим случаям или случаям, не поддающимся лечению [76, 78].

Диагноз MC является клиническим; однако при атипичных поражениях может потребоваться гистологическое подтверждение моллюсковых телец, также называемых тельцами Хендерсона-Паттерсона [76].

Варианты лечения включают криотерапию, кантаридин, подофиллин, трихлоруксусную кислоту и местные ретиноиды [77].

Особенно стойкие поражения у SOTRs могут потребовать внутриочагового введения интерферона альфа, местного применения цидофовира, имиквимода или импульсного лазера на красителе [76, 77].

Вирус папилломы человека (HPV) является одной из наиболее часто выявляемых инфекций у SOTRs, поскольку иммуносупрессивная терапия снижает способность устранять HPV-инфекцию и способствует усиленной репликации HPV в латентно инфицированных клетках [32, 77, 82].

Возросшее бремя HPV-инфекции у SOTRs приводит к широкому распространению заболеваний или устойчивости к лечению и повышенному риску злокачественных новообразований, ассоциированных с HPV, в первую очередь cSCC [32, 77, 82, 83].

Кожные бородавки являются наиболее распространенным проявлением HPV у SOTRs с распространенностью 50-92% в течение пяти лет после трансплантации [32, 82].

Бородавки проявляются в виде гиперкератотических папул телесного цвета. Околоногтевые и подногтевые бородавки могут изменять структуру ногтей, приводя к дистрофии ногтей и онихолизису [76, 77]. Распространенные бородавки вызываются HPV типов 1, 2, 3 и 10 [32].

Остроконечные кондиломы аногенитальной области (condyloma acuminata), распространенное заболевание, передающееся половым путем, чаще всего возникает из-за заражения HPV низкого риска типов 6 и 11 [32, 82].

Перианальная гигантская остроконечная кондилома вызывает серьезную озабоченность из-за ее потенциальной трансформации в веррукозную карциному [76].

Пациенты с ослабленным иммунитетом и аногенитальными бородавками часто коинфицируются типами HPV высокого риска, такими как HPV 16, 18, 31 и 33 [32].

Распространенность аногенитального SCC, вызванного HPV, в 10 раз выше в популяции с ослабленным иммунитетом [76].

Поэтому пациенты с аногенитальными бородавками должны находиться под тщательным наблюдением и проходить онкоскрининг [32].

Профессиональные общества рекомендуют инактивированную вакцину против HPV для SOTRs, которые соответствуют возрастным и половым ограничениям, хотя безопасность и эффективность у SOTRs точно не установлены [83, 84].

Существует множество вариантов лечения бородавок у SOTRs, включая криотерапию, электроэпиляцию, лазер, подофиллотоксин, салициловую кислоту, трихлоруксусную кислоту, местные ретиноиды, 5- FU, блеомицин, цидофовир, имиквимод и модуляцию режима иммуносупрессии [83].

Хирургическое вмешательство, химиотерапия и иммунотерапия, как правило, применяются при стойких поражениях, поскольку эти методы связаны с более серьезными побочными эффектами [76, 77].

Биопсия рекомендуется при поражениях, которые не поддаются стандартному лечению, поскольку существует опасность озлокачествления [76].

Инфекции, вызываемые восемью вирусами группы герпеса человека, имеют важное клиническое значение для SOTRs [85].

Герпесвирусы могут находиться в состоянии покоя, но позже реактивируются в организме хозяина, что приводит к рецидивирующим инфекциям.

Вирус простого герпеса (HSV-1; вирус герпеса человека 1) и вирус герпеса человека, передающийся половым путем 2 (HSV-2), являются альфа-герпесвирусами, которые заражают людей в детском или подростковом возрасте.

После первичного эпизода вирус остается латентным в дорсальном ганглии (DRG) пораженного дерматома. HSV-1 имеет тропность к ганглию тройничного нерва, в то время как HSV-2 имеет тропность к крестцовому DRG.

Вирус может быть реактивирован под воздействием эмоциональных стрессоров, физических нагрузок, иммунодепрессивных препаратов или ультрафиолетового излучения [85].

Диагностике HSV способствует посев вируса с пораженной кожи или слизистой оболочки с последующим прямым окрашиванием клеток конъюгированными с флуоресцентным красителем моноклональными антителами, специфичными к антигенам HSV-1 и HSV-2 [86].

Пероральный ацикловир или валацикловир используются для лечения эпизода обострения, в качестве профилактики или в качестве супрессивной терапии. Из-за широкого применения ацикловира многие пациенты могут заразиться устойчивыми к ацикловиру штаммами и должны получать лечение цидофовиром или фоскарнетом [87].

Вирус ветряной оспы (VZV; вирус герпеса человека 3) — это альфа-герпесвирус, при котором первичная инфекция проявляется в виде ветряной оспы, обычно называемой ветрянкой. После первоначального заражения VZV остается латентным в DRG первоначально инфицированного дерматома.

При реактивации вирус распространяется по соответствующему периферическому нерву, что приводит к проявлению опоясывающего герпеса (HZ) в виде дерматомального расположения пузырьков на эритематозном фоне [85].

Реципиенты трансплантата солидных органов относятся к группе высокого риска по VZV, причем афроамериканцы и реципиенты трансплантата сердца имеют самую высокую частоту HZ [88].

Осложнения HZ зависят от пораженного дерматома и включают постгерпетическую невралгию, увеит, нарушение слуха, менингоэнцефалит и т.д [89, 90].

Использование методов, ассоциированных с риском опоясывающего герпеса, привело к значительному увеличению бремени расходов у SOTRs [91].

Для оценки иммунитета к VZV-инфекции среди SOTRs авидность антител IgG и VZV-специфические клеточные реакции могут служить маркерами антител в дополнение к IgG-анти-VZV антителам. Имеющиеся вакцины следует настоятельно рекомендовать SOTRs, поскольку они безопасны и эффективны в этой популяции [92, 93].

Стандартным методом лечения VZV-инфекций у пациентов, перенесших трансплантацию, является внутривенное введение высоких доз ацикловира [94].

Альтернативные методы лечения включают пероральный прием высоких доз ацикловира, валацикловира и фамцикловира [94].

Вирус Эпштейна-Барра (EBV; вирус герпеса человека 4) - гамма-герпесвирус, вызывающий инфекционный мононуклеоз, лимфому Беркитта, карциному носоглотки и PTLD [95].

Вирус выделяется со слюной и распространяется при непосредственном контакте. Первичная инфекция часто протекает бессимптомно и может проявляться в виде мононуклеоза у молодых людей.

Среди SOTRs развитие EBV-инфекции сопровождается риском развития PTLD и отторжения органов. Лечение PTLD, вызванного EBV, включает ацикловир или ганцикловир [95].

Внутривенный иммуноглобулин (IVIG) также использовался в комбинации с другими схемами лечения; однако о его применении для профилактики PTLD не сообщалось [96, 97].

Цитомегаловирус человека (CMV; вирус герпеса человека 5) относится к подгруппе бета-герпесвирусов. Передача инфекции происходит через слезы, мочу, слюну, сперму, грудное молоко или цервикальные выделения инфицированных пациентов [98].

Он также может передаваться через кровь, при трансплантации инфицированных органов или передаваться вертикально от матери к плоду [98].

Цитомегаловирусная инфекция при SOTRs может быть результатом реактивации существующей латентной инфекции, заражения донорским штаммом CMV или первичной инфекции у ранее не инфицированного CMV индивидуума [99].

Хронические CMV-инфекции у SOTRs могут привести к острому или хроническому отторжению трансплантата, включая вторичный иммунодефицит и повышенный риск последующих бактериальных или грибковых инфекций [100].

Ганцикловир является препаратом выбора при CMV-инфекциях; фоскарнет или цидофовир используются в случаях резистентности к ганцикловиру. Валганцикловир и валацикловир находятся в стадии изучения для лечения CMV у реципиентов трансплантата [101, 102].

Спинулезная триходисплазия (TS) - редкая кожная инфекция, связанная с иммуносупрессией и вызываемая полиомавирусом, ассоциированным со спинулезной триходисплазией (TSPyV) [103].

Это заболевание проявляется в виде окрашенных в цвет кожи фолликулярных остроконечных папул на лице, ушах, бровях и шее [103].

В большинстве случаев иммуносупрессия достигает максимума в течение года после трансплантации [104]. Задержка в диагностике может возникнуть из-за того, что TS имитирует многочисленные заболевания, такие как атрофический кератоз волосистой части головы и гиперкератотические спикулы при множественной миеломе [103, 105].

Считается, что лечение предотвращает деформации. Сокращение режима иммуносупрессии является терапией первой линии, за которым следуют местный цидофовир, пероральный валганцикловир, местные ретиноиды и кератолитики [104].

Полиомавирус человека 9 (HPyV9) был впервые обнаружен в 2011 году у пациентов, перенесших трансплантацию почки [106].

Дальнейшие исследования выявили виремию HPyV9 более чем у 20 процентов пациентов с SOTR, чаще всего в течение первых трех месяцев после трансплантации, что, как считалось, коррелирует с более высокими дозами иммуносупрессии в этот период [106].

Около 30 процентов здоровых людей контрольной группы имеют положительный результат на антитела к HPyV9; однако DNA HPyV9 никогда не обнаруживалась у здоровых лиц [106]. Исторически сложилось так, что HPyV9 не был ассоциирован с какими-либо значимыми клиническими проявлениями. Мишра и соавт. [107] недавно описали три случая кожных и легочных заболеваний, ассоциированных с HPyV9.

Кожные проявления включали акрально расположенные розовые бляшки, которые прогрессировали до гиперкератотических поражений. Было обнаружено, что уровни DNA HPyV9 значительно повышены в образцах кожных и легочных поражений [107].

У всех трех пациентов позже появились неспецифические симптомы - одышка, слабость, и в конечном счете они скончались.

Интересно, что все три пациента начали испытывать симптомы по крайней мере через семь лет после трансплантации, в то время как иммуносупрессия, предположительно, была непрерывной. В настоящее время не существует коммерчески доступных диагностических тестов на HPyV9.

Ацитретин и цидофовир улучшили состояние кожных покровов у одного пациента, в настоящее время нет окончательной схемы лечения.

Корковая (норвежская) чесотка — это тяжелое проявление чесотки, встречающееся у пациентов с ослабленным иммунитетом, и может проявляться у SOTRs с началом через 2-20 лет после трансплантации [108-111].

Среди заболевших преобладают мужчины (74%), средний возраст которых составляет 35 лет [107].

Ошибочный диагноз корковой чесотки при первоначальном проявлении встречается часто (84%), поскольку она может имитировать псориаз, лекарственные экзантемы и аллергический контактный дерматит [111].

Диагностика дополняется соскобом кожи с использованием препарата на основе минерального масла. Лечение включает местные средства, такие как перметрин или линдан, пероральный прием ивермектина или их комбинацию [108-111].

Корковая чесотка часто требует назначения системных противопаразитарных средств, таких как пероральный прием ивермектина. Местные средства, такие как лактат аммония или салициловая кислота, также могут быть использованы для уменьшения плотности гиперкератотических бляшек и оптимизации проникновения антипаразитарных средств.

У пациентов высокая распространенность Sarcoptes scabiei, и часты вторичные инфекции при тесных контактах и у медицинских работников.

Малакоплакия — это хроническое гранулематозное воспалительное заболевание, вызванное рецидивирующей инфекцией, обычно инфекциями мочевыводящих путей, вызванными кишечной палочкой (UTIs), и неспособностью макрофагов уничтожать фагоцитированные бактерии [111].

Малакоплакия может проявляться в виде воспалительных бляшек, узелков или язв с поражением кожи, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы [113].

Малакоплакия приводит к осложнениям из-за несвоевременной диагностики озлокачествления или развития гранулематозных процессов [113-115].

Обнаружение характерных патологических изменений, включая тельца Михаэлиса-Гутмана, базофильные интрацитоплазматические включения, которые подвергаются кальцификации, и клетки фон Ганземана, пенистые макрофаги, содержащие базофильные гранулы, при гистопатологическом анализе помогает в диагностике. Красители Фон Косса или периодическая кислота Шиффа могут помочь в гистологической диагностике [112].

Терапия первой линии - хирургическое иссечение; однако для многих пациентов, которые имеют ограничения для хирургического вмешательства, могут быть использованы антибиотики фторхинолонового ряда [113, 114].

Воспалительные дерматозы

Эозинофильный фолликулит (EF) — это идиопатическое воспалительное фолликулярное заболевание, разделяемое на три категории: эозинофильный пустулезный фолликулит (болезнь Офуджи), неонатальный эозинофильный пустулезный фолликулит и связанный с иммуносупрессией EF, который будет обсуждаться здесь [116].

EF, ассоциированный с иммуносупрессией, чаще всего отмечается у HIV -инфицированных лиц, но может наблюдаться и у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Это заболевание характеризуется зудящими фолликулярными папулами и пустулами на лице, волосистой части головы, туловище или верхних конечностях [117].

Диагноз ставится на основании клинико-патологической корреляции с биопсией, демонстрирующей эозинофильный воспалительный инфильтрат, окружающий придатки кожи, и отрицательных результатов посевов.

Варианты лечения включают местные кортикостероиды и антигистаминные препараты. Если они неэффективны, клиницисты могут также использовать TCIs, тетрациклины, индометацин или изотретиноин [116, 117].

Нефрогенный системный фиброз (NSF) — это системное фиброзирующее заболевание, наблюдаемое на фоне почечной недостаточности. Классически считается, что NSF вызывается воздействием гадолиния, преимущественно с при введении контрастных веществ [118].

В то время как NSF обычно возникает на фоне острого повреждения почек при хронической болезни почек, также сообщалось о случаях NSF после трансплантации печени и почек [119, 120].

Нефрогенный системный фиброз клинически проявляется симметричными гиперпигментированными бляшками на конечностях, которые со временем уплотняются, что приводит к появлению “псевдоцеллюлита” [119].

Для постановки диагноза требуется глубокая пункция или послеоперационная биопсия фасции, которая демонстрирует кожную пролиферацию CD34+ веретенообразных фиброцитов, иногда проникающих в глубокие слои жировой клетчатки и фасцию [118].

Лечение ограничено, поскольку NSF обычно чувствительны к системным стероидам, и основное внимание уделяется контролю основного заболевания почек [120].

Физиотерапия является важной частью лечения, поскольку эти пациенты подвержены риску развития контрактур суставов/конечностей.

Реакция "Трансплантат против хозяина" (GVHD) — это мультисистемное заболевание, которое в основном возникает после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) и, в редких случаях, SOT (<1%) [121].

Значимым фактором риска развития GVHD является несоответствие лейкоцитарных антигенов человека (HLA), за которым следуют афроамериканская раса, CMV-инфекция и неоадъювантная химиотерапия [121, 122].

Острая GVHD (aGVHD) проявляется морбилиформной сыпью, диареей, трансаминитом и гипербилирубинемией, которые возникают в течение первых 100 дней после трансплантации [122].

Дополнительные дерматологические признаки aGVHD включают акральную эритему, перифолликулярную эритему и, в тяжелых случаях, сливающиеся пузыри и шелушение, которые могут имитировать синдром Стивенса Джонсона и токсический эпидермальный некроз [123-128].

Хроническая GVHD (cGVHD) проявляется более чем через 100 дней после трансплантации, встречается примерно у 50 процентов пациентов с aGVDH и проявляется либо лихеноидным, либо склеродермоидным вариантом [129]. Методы лечения GVHD зависят от поражения органов и степени тяжести.

При легкой форме заболевания могут быть использованы местные кортикостероиды и оптимизация режима иммуносупрессии [130, 131].

При тяжелом течении заболевания могут быть использованы пероральные глюкокортикоиды, ингибиторы mTOR, ингибиторы TNF-альфа, иматиниб или ритуксимаб [132-134].

Заключение

Существует множество дерматологических заболеваний, к которым SOTRs более склонны.

Реципиенты трансплантата солидных органов имеют повышенный риск развития злокачественных новообразований, таких как cSCC, BCC, KS и MCC, из-за сочетания ослабленного иммунного надзора за онкогенезом и онкогенных вирусов, ингибирующих лимфоциты [3, 63].

Из-за этой предрасположенности к опухолевым заболеваниям пациентам SOTR’s следует регулярно посещать дерматолога.

Большинство пациентов обращаются к своему дерматологу раз в год; однако частота может быть увеличена до одного раза в три месяца при наличии множественных KCs или особенно агрессивных или метастатических опухолей [24].

Другими последствиями приема иммунодепрессивных препаратов против отторжения трансплантата являются тяжелые случаи вялотекущих инфекций, вызванных грибковыми, вирусными, бактериальными и паразитарными агентами.

Наконец, есть несколько воспалительных дерматозов, к которым могут быть восприимчивы SOTRs.

В конечном счете, для наиболее эффективного лечения SOTRs важно, чтобы лечение проводилось в соответствии с рекомендациями мультидисциплинарного консилиума, состоящего из дерматологов и трансплантологов.