1. Введение

Термин "кольцевидная гранулема " (КГ) был введен Рэдклифф-Крокер в 1902 году. Однако, прошло более века, а этиология по-прежнему остается неизвестной и отсутствуют методы лечения этого заболевания, опирающиеся на принципы доказательной медицины. Целью данного доказательного обзора является представление обновленной информации об этиологии, диагностике и лечении КГ с акцентом на литературу XXI века.

Поиски статей в биомедицинской литературе, написанных на английском языке были выполнены с помощью поисковой системы медицинского центра Университета Питтсбурга с условиями " кольцевидная гранулема (КГ); КГ этиологии; КГ диагноз; лечения КГ; распространеная КГ; подкожная КГ; перфорация КГ; КГ и сахарный диабет; КГ и злокачественные новообразования; КГ и заболевания щитовидной железы, и КГ-инфекция ". Полнотекстовые статьи и тезисы статей были получены, а имеющиеся списки литературы были исследованы с соответствующими дополнительными статьями, которые искали на основе информации из цитат.

2. Клинические проявления

Кожные проявления КГ полиморфны ввиду множества вариантов заболевания: локализованного, диссеминированного, подкожного и перфорирующего. Локализованная КГ чаще располагается на тыле рук и / или ног. Локализованные КГ встречаются чаще всего у пациентов в возрасте до 30 лет с преобладанием женщин 2:1 и не зависят от расовой принадлежности. Эта форма составляет около 75% случаев КГ. К диссеминированной КГ, встречающейся примерно у 8-15% пациентов с ГА, относят одновременное присутствие по меньшей мере десяти поражений на коже.    Диссеминированная КГ чаще возникают у больных среднего возраста и старше.  Недавнее ретроспективное исследование 54 корейских пациентов с диссеминированной КГ показало, что эта форма возникала преимущественно у пациентов моложе 10 лет или старше 40 лет с небольшим преобладанием мужчин.  Подкожная КГ, также известная как псевдоревматоидные узелки Развивается примерно в 5% случаев. Обычно наблюдается на кистях или пальцах, но может быть просто травматическим вариантом локализованной кольцевидной гранулемы. Как минимум 50 % таких пациентов — дети или молодые взрослые. Папулы имеют пробку в центре, выделяют желатиноподобное содержимое, а затем образуют корки и очаги с пупковидным вдавлением в центре. Поздние могут завершаться атрофическими гипо- и гиперпигментированными рубцами. Типичная клиническая картина диссеминированной перфорирующей кольцевидной гранулемы представляет собой папулы, которые развиваются в более крупные бляшки. 

3. Этиология и болезни общества

Этиология КГ остается неизвестной. На основании гистологических признаков предполагается, что КГ развивается вследствие реакции гиперчувствительности замедленного типа. В 2000 году Fayyazi и др.  исследовали роль цитокинов и металлопротеиназ матрикса (ММР) при КТ, заключив, что повышение ФНО - альфа, ММР2 и ММР9 активированными макрофагами приводит к дегенерации матрицы. Mempel и др. изучали материалы биопсии при КГ и сообщили об увеличении производства интерлейкина-2, с преобладанием Т-хелперов 1 порядка. Ханна и соавт.  показали, дегенерацию эластических волокон при электронной микроскопии. В 1978 году показана связь диссеминированной КГ с аллелем HLA-BW35. Были зарегистрированы ассоциации диссеминированной КГ с некоторыми системными заболеваниями: новообразованиями, болезнями щитовидной железы, липидного обмена, ВИЧ, гепатитом В и С, ревматоидным артритом и после  БЦЖ.  Другие потенциальные тригерные факторы включают укусы насекомых или другие травмы  и опоясывающий герпес. 

Данные о связи между КГ и сахарным диабетом (СД) противоречивы. В 2002 году при исследовании 126 пациентов не удалось найти связи между ними.  Кроме того, в 2001г. изучение педиатрических больных с подкожной КГ не показало роста частоты СД. В 2009г. корейское исследование показало большую распространенность СД (4 из 54 пациентов), чем в общей популяции Кореи . 

О сочетании КГ и злокачественных новообразований сообщалось много раз, в том числе о сочетании КГ с аденокарциномой легких, раком шейки матки, простаты,  молочной железы,  с грибовидным микозом,  лимфомой Ходжкина, неходжкинской лимфомой   и хроническим миеломоноцитарным лейкозом.  В 2003 году Ли и др.  описали 16 случаев злокачественных новообразований и КГ и пришли к выводу, что у пожилых пациентов скрининг на основной злокачественной опухоли необходим, хотя их обзор не обнаружил статистически значимую связь между злокачественными новообразованиями и КГ. 

В 2010 году Hawryluk и соавт.  не подтвердили такую причинно-следственную связь на основе обзора 14 клинических случаев. Описаны 4 случая   и аутоиммунного тиреоидита. .  Учитывая более высокую частоту заболеваемости щитовидной железы при локализованной КГ, скрининг на заболевания щитовидной железы при КГ целесообразен. Недавнее исследование показало связь между дислипидемией и диссеминированной КГ  с обнаружением ее у 79,3% пациентов с КГ и у 51,9% пациентов в группе контроля. Клиническое значение этого остается неясным. Роль инфекций, таких как Borrelia,  гепатита, гепатита С,  или ВИЧ в патогенезе КТ была рассмотрена, и хотя КГ может представлять реакцию на инфекцию, КГ остается неинфекционным процессом. В последнее время при помощи патоморфологических, молекулярных, культуральных и серологических методов исследования десяти пациентов были получены отрицательные результаты в отношении любых признаков инфекции при КГ. 

И, наконец, также сообщалось о медикаментозном происхождении КГ., с наиболее частым указанием на биологические препараты, некоторые из которых также были описаны в качестве эффективных способов лечения КГ. Исследование 199 пациентов, получавших лечение биологическими агентами по поводу ревматоидного артрита показало, что КГ развилась у 9 пациентов (2 пациента получали  инфликсимаб, 6 -адалимумабом и 1-этанерцепт).  У пациента с ревматоидным артритом на КГ развившаяся при лечении адалимумабом, разрешилась после прекращения терапии. О медикаментозной КГ сообщается при использовании интраназального кальцитонина, амлодипина, аллопуринола, диклофенака и внутримышечного препарата золота.  При подозрении на связь КГ с лекарственным препаратом необходимо тщательное изучение сроков начала терапии препаратом и сопоставление их с временем появления КГ.

4. Диагностика

Дифференциальный диагноз КГ широк. Поэтому, при подозрении наи КГ рекомендуется биопсия кожи. Дифференциальный диагноз включает саркоидоз , липоидный некробиоз интерстициальный гранулематозный дерматит, опоясывающий лишай, нуммулярную экзему, псориаз, волчанку, лепру, бородавки обыкновенные, эруптивные ксантомы и гранулематозный микоз.  Подкожные повреждения следует отличать от ревматоидных узелков, саркоидоза, панникулита.

Гистология имеет важное значение для диагностики КГ и классически характеризуется кожной гранулемой с центральной дегенерацией коллагена, присутствием муцина, и лимфогистиоцитозным инфильтратом.  Наличие муцина является ключевой отличительной гистологической особенностью КГ от других неинфекционных гранулем. Саркоидоз характеризуется неказеозными эпителиоидными гранулемами с тонким инфильтратом и отсутствием муцина. Липоидный некробиоз отличается от КГ диффузным вовлечением дермы с горизонтальными слоями гранулемы и дегенерацией коллагена, присутствием клеток плазмы, и отсутствием муцина.  Некроз, как правило, более заметен при локализованной КГ, чем при диссеминированной.

Учитывая информацию о возможных ассоциациях КГ  с системными заболеваниями, при клиническом подозрении дерматолог может рассмотреть вопрос о дальнейшем дообследовании пациента на такие заболевания как сахарный диабет, новообразования, болезни щитовидной железы и дислипидемию. Кроме того, все пациенты, особенно пожилого и преклонного возраста, подлежат скринингу на злокачественные новообразования.

5. Лечение

Пациентов с локализованной КГ можно проинформировать, что эта форма КГ часто спонтанно излечивается и примерно 50% из этих случаев проходят в течение 2-х лет. Таким образом, лечение не всегда необходимо.  Однако пациенты часто заинтересованы в лечении локализованной КГ, что вызвано симптоматикой или желанием устранить косметический недостаток. Нелокализованные формы КГ могут быть более сложными для лечения. Выбор лечения должен быть индивидуальным у каждого пациента на основе сопутствующих заболеваний, результатов клинических анализов, лекарственных взаимодействий, предшествующих процедур, степени удаленности проживания от клиники и репродуктивного статуса. 

При локализованной КГ чаще назначаются топические кортикостероиды высокой потенции, интрафокальное введение кортикостероидов, хотя не было никаких исследований, определяющих эффективность или оптимальный режим дозирования для этих методов лечения. В целом, эти методы лечения хорошо переносятся, но пациенты должны быть проконсультированы на риск атрофии, пигментации и стрий.  Триамцинолон является широко используемым для интрафокального введения кортикостероидом, часто в дозе 5 мг / мл или в меньших дозах, чтобы попытаться свести к минимуму риск побочных эффектов. Криохирургия является еще одним вариантом для локализованной КГ. Однако, существует лишь одно проспективное исследование криохирургии, в котором 25 из 31 пациентов имели разрешение поражений после терапии жидким азотом или закисью азота.  Оптимальная продолжительность, количество циклов, и частота криохирургии не были определены. Криохирургия несет риск пигментных изменений, рубцов и локализованной боли во время лечения. Топический такролимус 1% мазь применяется два раза в день, как сообщается, с успехом при локализованных формах,   но также сообщалось, что не удалось достигнуть успеха в терапии трех педиатрических больных.  3 пациента успешно пролечены внутриочаговыми инъекциями рекомбинантного интерферона-гамма, но оптимальная дозировка и частота не были определены.

Имеется сообщение об успешном применении изотретиноина в дозе 0,5 - 1 мг / кг / день.  При локалльной ПУВА терапии из пяти пациентов улучшение отмечалось у одного и полное излечение у четырех пациентов, ранее безрезультатно лечившихся  топическими кортикостероидами. Эти пациенты получали четыре процедуры в неделю, на курс 17-40 процедур. Имеется отдельное сообщение об эффективности фотодинамической терапии (PDT) с 5-аминолевулиновой кислотой (5-АЛК) при локализованной КГ на пальцах с почти полным исчезновением после четырех процедур и отсутствием рецидивов после 7 месяцев.  Сообщается об эффективности CO ₂ –лазера.

5.2.  Лечение диссеминированной кольцевидной гранулемы

Большинство публикаций, посвященных  лечению диссеминированной КГ, отображают исследования в небольших группах. Единственное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование диссеминированной КГ не показывает разницу между йодидом калия и плацебо у восьми пациентов.  Имеется сообщение о местном лечении диссеминированной КГ 1% мазью  такролимус и 1% кремом  пимекролимус, наносимыми на очаги два раза в день. Тем не менее, для достижения эффекта при диссеминированной КГ как правило необходимо проведение системной терапии. К наиболее частым системным методам лечения по итогам обзора работ, опубликованных с года 2000г. по настоящее время, можно отнести сложные эфиры фумаровой кислоты (СЭФК), изотретиноин, биологические агенты и фототерапию. С 2001 года использование СЭФК сообщалось в качестве успешного лечения в шести исследованиях в виде монотерапии и в сочетании с ПУВА. Однако, СЭФК не доступны в США. 

Брейер и др.  сообщили ретроспективное исследование 13 пациентов, получавших СЭФК в различных дозах с улучшением у восьми пациентов. У двух пациентов не было никаких улучшений, у трех пациентов пришлось прекратить лечение из-за побочных эффектов (желудочно-кишечного тракта и эозинофилии).  В ретроспективном исследовании Вебером и соавт.,  у шесть из восьми пациентов наблюдалось улучшение при различных дозах СЭФК. Побочные эффекты включали желудочно-кишечные симптомы (тошнота, диарея, боль в животе), потребовавшие прекращения в двух пациентов, а также были отклонения в показателях крови у четырех пациентов, которые не требовали прекращения лечения. Наконец, ретроспективное исследование с восьмью пациентами Эберлейном-Konig и др.  показало улучшение у семи пациентов, но с неблагоприятными эффектами у шести пациентов. Использование СЭФК обычно осложняется желудочно-кишечными побочными эффектами и требует регулярного мониторинга показателей крови во время терапии. Изотретиноин фигурировал несколько раз, как успешное лечение в дозах 0,5-1 мг / кг / день при диссеминированной КГ,  но в двух случаях отмечалось отсутствие эффекта. 1% крем пимекролимуса был успешно использован в сочетании с изотретиноином у одного пациента. 

Этретинат, другой системный ретиноид, также был эффективен в одном отчете, но он не доступен в США.  Использование системных ретиноидов ограничивается неблагоприятным профилем эффекта и необходимостью частого контроля показателей крови, функции печени и уровня липидов. Пациенты должны быть проконсультированы о рисках возможного неблагоприятного воздействия и тератогенности. Два сообщения посвящены случаям внутривенного введения инфликсимаба при диссеминированной КГ, с улучшением на 4 неделе после начала лечения.  

Адалимумаб также показал быстрый ответ в нескольких клинических случаях, часто в течение 2-6 недель в начальной подкожной дозе 80 мг, и далее по 40 мг каждые 2 недели.  Этанерцепт показал смешанные результаты, и первоначальный отчет одного пациента улучшается с течением 12-недельного лечения.  Однако, у четырех пациентов эффекта не было,  улучшение было в двух пациентов и ухудшение болезни в двух других пациентов.  Эфализумаб указывался в одном сообщении с улучшением КГ после 12 недель лечения. 

Ретроспективное исследование 33 пациентов, получавших ПУВА (оральный псорален) показало улучшение у 66% пациентов. Однако, у большинства из этих пациентов рецидив наступил в течение 2 лет.  Старые исследования ПУВА при диссеминированной КГ показали полное излечение у одного пациента после 53 процедур, у 4 пациентов в среднем через 26 процедур  и еще у 4 пациентов, получавших высокие дозы ПУВА 5 раз в неделю в течение 3 недель.  Сообщалось также об эффективном лечении ПУВА у 11-годовалого ребенка.  Применение ПУВА ограничивается необходимостью частых посещений клиники и повышенным риском развития рака кожи. Применение NB-UVB у двух пациентов привело к умеренному улучшению.  PDT метил аминолевулинат (MAL) был эффективен у 3 пациентов после в среднем 4,57 процедур, выполняемых через каждые 2 недели. 

В ретроспективном исследовании 13 пациентов, получавших MAL-PDT, у 9 пациентов наблюдалось умеренное (50-75%) улучшение в среднем через 2,8 процедур лечения.  Из 7 пациентов, получавших 5-ALA PDT , улучшение отмечалось у 4 больных после 2,58 сеансов, но ответа на лечение небыло у 3 пациентов.  Интересно, что метотрексат упоминается только в 1 работе без заметного улучшения. Оральный дапсон упоминался 3 раза в 1980-х годах в дозах 100-200 мг в сутки, но потом ни разу до 2008 года с эффектом через 15 месяцев только  у одного пациента, получавшего 100 мг ежедневно. СЭФК показала многообещающие результаты в небольшой серии случаев из 4 пациентов.  Тройная терапия рифампицином, офлоксацином и миноциклином была эффективна у 6 пациентов в течение 3-5 месяцев лечения, а также доксициклин был эффективен при КГ.  Об эффективности комбинированной терапии сообщалось 3раза: ПУВА плюс преднизолон 10 мг через день;  изотретиноин плюс топический  пимекролимус 1% крем;   и фотохимиотерапия плюс СЭФК.

6. Заключение

КГ является распространенным заболеванием, с которыми сталкиваются дерматологи.  КГ имеет неясную этиологию с отсутствием доказательной базы в лечении. Диагноз КГ лучше всего подкреплять данными гистологического исследования. У пациентов с диссеминированной КГ необходимо провести обследование, исключающее такие системные заболевания, как сахарный диабет, новообразования, болезни щитовидной железы, системные инфекции и дислипидемии. Большинство упоминаемых в публикациях методов лечения опираются на тематические доклады и небольшие ретроспективные исследования, и в будущем существует необходимость для рандомизированных контролируемых исследований для более точного определения наиболее эффективных методов лечения и разработки оптимальных схем лечения. Лечение диссеминированной КГ должно быть индивидуализированным для каждого пациента с учетом клинических анализов, сопутствующих заболеваний, лекарственных взаимодействий, соблюдения рекомендаций, профилей неблагоприятных эффектов и репродуктивного статуса.