Новые методы терапии псориаза и их результаты, часть 3: Системные препараты

Терапевтический арсенал для пациентов с псориазом и псориатическим артритом (ПА) расширяется, предоставляя более индивидуализированные схемы лечения с новыми терапевтическими мишенями. В этой статье обсуждаются новые системные методы лечения псориаза, в том числе обзор соответствующих клинических испытаний новых терапевтических препаратов, их механизмов действия, результатов лечения и профилей безопасности. Эта статья является последней в серии статей из трех частей о новых препаратах, предназначенных для лечения псориаза и псориатического артрита, в том числе топических, биологических и системных небиологических методов терапии.  Они позволяют использовать более точные схемы лечения с перспективой расширения терапевтической эффективности и более благоприятным профилем побочных эффектов с лучшей переносимостью.

Развитие знаний об основах патогенеза псориаза позволяет расширить спектр  системных небиологических  препаратов с терапевтическим потенциалом для умеренного - тяжелого псориаза и псориатического артрита. Эти препараты выступают антагонистами провоспалительных медиаторов, таких как тирозинкиназы, протеинкиназы, янус-киназы, р38 митоген-активируемой протеинкиназы (MAP), фосфодиэстеразы 4 (PDE-4), кальциневрина, Ро-ассоциированной киназы (ROCK ) 2, цитохром Р450 26 (CYP26) и фосфорилазы пуриновых нуклеозидов (PNP); агонистами противовоспалительных медиаторов, таких как сфингозин-1-фосфата рецептора 1 (S1P ₁ ) и адено-синусоидального ₃ рецептора; и множество других механизмов. Краткая информация о некоторые из этих методов, в настоящее время проходящих 2-3 фазу клинических испытаний, представлена в таблице.

Разрабатываемые или прошедшие испытания в настоящее время новые системные методы лечения псориаза

Мазитиниб (Masitinib)

Ранее известный как AB1010 является тирозинкиназой, которая уменьшает воспаление путем ингибирования рецептора фактора стволовых клеток (C-комплект) и, следовательно, ограничивает дегрануляцию тучных клеток. Завершена 3 фаза рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования, оценивающее эффективность его пероральной формы, но результаты не были доступны на момент публикации (зарегистрирован в www.clinicaltrials.gov с идентификатором NCT01045577).

Понесимод (Ponesimod)

 (ранее известный как ACT-128800) (Actelion Pharmaceuticals США, Inc) является оральной формой агониста рецептора S1P ₁ . Сфингозин-1-фосфат рецепторы 1 необходимы для лимфоидного хемотаксиса.  2 фаза рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования с участием 326 пациентов продемонстрировала достижение индекса PASI-75 к 16 неделе у 13,4% , 46,0%, и 48,1% участников, получавших плацебо, 20 мг и 40 мг понесимода, соответственно. К  28 неделе PASI 75 баллов достигли 77,4% участников при дозе 40мг. 

Сотрастаурин (Sotrastaurin)

ранее известный как AEB071 (Novartis AG) является оральный препаратом, ингибитором протеинкиназы С, тем самым ограничивая активацию CD28-индуцированных Т-клеток.  В исследовании 32 пациентов, которые получали плацебо или сотрастаурин по 25, 100, 200, или 300 мг два раза в день в течение 2 недель, средняя оценка индекса PASI была снижена на 69% для 300 мг группы по сравнению с 5,3% для плацебо.  Рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование 2 фазы было завершено для пациентов с умеренным - тяжелым псориазом, но результаты не были доступны на момент публикации.

Алитретиноин (Alitretinoin , 9- цис -ретиноевая кислота)

является оральным ретиноидом, предназначенным для пациентов с пустулезным ладонно-подошвенным псориазом, устойчивым к обычным методам лечения. В одном исследовании 7 участников с псориазом ладоней и подошв получали алитретиноин по 30 мг в день в течение 12 недель с улучшением индекса PASI на 60%-90%

Apo805K1 (ApoPharma Inc)

является оральным препаратом с нераскрытым механизмом действия. Завершена 2 фаза рандомизированного исследования у больных с умеренным и тяжелым псориазом с продолжительностью лечения 14 дней. В течение 12 недель лечения PASI 75  достигли 16,7% пациентов. 

ASP015K (ингибитор янус-киназ 1 и 3)

ASP015K и tofacitinib (ранее известный как CP-690550) (Pfizer, Inc.) ингибируют янус-киназы 1 и 3, в то время как GSK2586184 (GlaxoSmithKline) ингибирует ЯК 1, а барицитиниб (ранее известный как LY3009104 или INCB28050) (Eli Lilly и Company) ингибирует янус-киназы 1 и 2. 

БМС-582949 (ингибитор р38 МАР-киназы)

BMS-582949 (Bristol-Myers Squibb Company) является пероральнымингибитором р38 МАР-киназы, играющей важную роль в патогенезе псориаза. Завершена фаза 2a рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого, 12-недельного исследования BMS-582949 в разовых дозах 10, 30 и 100 мг  по сравнению с плацебо, но результаты на момент публикации не были доступны.

Апремиласт (ингибитор ФДЭ-4)

Апремиласт (ранее известный как CC-10004) (Celgene Corporation) является оральным ингибитором ФДЭ-4. Он одобрен в США FDA для умеренного-тяжелого бляшечного псориаза  и особенно показан для лечения пациентов с резистентным псориазом.  Из 204 пациентов, получавших плацебо или апремиласт по 20 мг или по 40 мг два раза в день в Американском колледже ревматологии 20% улучшения достигли  11,8%, 35,8%, и 43,5%, соответственно.  фазового 3 ДВОРЕЦ 1, 2, 3, и 4 исследования также показали терапевтическую эффективность . В другом исследовании из 504 пациентов, получавших плацебо или 20 мг, или 30 мг апремиласта два раза в день 20% улучшения достигли 19%, 31% и 40%, соответственно. В исследовании Palace 4, индекс ACR20 (индекс Американского колледжа дерматологии с улучшением на 20%) за 52 недели был достигнут 58% участниками, но индексы ACR50 и ACR70 были менее впечатляющими.

Лестауритиниб (Lestaurtinib, мультикиназный ингибитор)

Лестауритиниб (ранее известный как КЭП-701) (Teva Pharmaceutical Industries) является оральным мультикиназным ингибитором, 2 фаза 12-недельного исследования которого завершена, но результаты не были доступны на момент публикации.

CF101 (агонист аденозин ₃ )

CF101 (IB-MECA; Can-Файт BioPharma ООО) является оральным агонистом аденозин ₃  рецептора. Аденозин ₃ является белком-рецептором, который играет противовоспалительную роль. Из 75 пациентов, получавших  плацебо или CF101  в дозах 1, 2 или 4 мг два раза в день в течение 12 недель, PASI 50 или выше достигли 35,3% участников в группе, получавшей 2 мг.  

Тофацитиниб (ингибитор янус-киназ 1и 3)

доступен в топической и пероральной формах. PASI 75 на 12 неделе достигли 2,0%, 25,0% 40,8% и 66,7% (соответственно группам получавшим плацебо, тофацитиниб в дозах 2, 5 и 15мг ежедневно). 

FP187 (эфир фумаровой кислоты)

FP187  является оральным сложным эфиром фумаровой кислоты, основной механизм которой, как полагают, заключается в повышении уровня глутатиона, что уменьшает количество воспалительных цитокинов, блокируя транслокацию ядерного фактора кВ.  Набор  участников на момент публикации для 3 фазы испытаний эффективности FP187 в лечении умеренного и тяжелого псориаза еще не был открыт.

Доксеркальциферол (аналог витамина D₂)

Доксеркальциферол (1α-гидроксивитамина D ₂ ; Genzyme Corporation, компания Санофи) является оральным пролекарством витамина D.  Такие топические аналоги витамина D_3, как кальципотриол (кальципотриен), утверждены в США FDA и являются одними из основных в лечении псориаза.  Ранее доксеркальциферол был использован для других терапевтических целей, таких как уменьшение повышенного уровня гормона паращитовидной железы.  Исследования показали, что CYP24A1 может extrahepatically регулировать активацию пролекарств D витамина в кожных тканей. ²⁶ В исследовании фазы 2 из 111 пациентов получавших доксеркальциферол 2,5, 5 или 7,5 мг в день в течение 24 недель на 12 неделе 20,0% улучшения достигли 20,0%, 17,9%, 20,0%, соответственно.

GSK2586184 (ингибитор янус-киназы 1)

является оральным ингибитором янус-киназы 1. Завершена 2 фаза плацебо-контролируемого, двойного слепого, дозозависимого исследования GSK2586184 у пациентов с псориазом, рандомизированными в группу плацебо или GSK2586184 100, 200 и 400 мг дважды в день в течение 84 дней, но результаты были не доступны на момент публикации. 

Воклоспорин (ингибитор кальциневрина) 

(ранее известный как ISA247) (Aurinia Pharmaceuticals Inc) является оральным ингибитором  кальциневрина, по эффективности, аналогичной циклоспорину А, но менее токсичному. 2 фаза 12-недельного рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования продемонстрировала PASI 75 0% у 18,2% и 66,7% из 201 участника, получавшего плацебо, воклоспорин в дозе 0,5 мг / кг или  воклоспорин в дозе 1,5 мг / кг два раза ежедневно, соответственно. Повышение уровня креатинина в крови до верхней границы нормы отмечалось при дозе 1,5 мг/кг. 

KD025 (ингибитор РОК 2) 

(Кадмон корпорация, ООО) является оральным ингибитором РОК 2. Используется в также в лечении легочной артериальной гипертензии,  глаукомы  и других заболеваний. Фаза 2a исследований у пациентов с умеренным и тяжелым псориазом завершена, но результаты не были доступны на момент публикации.

LAS41008 (Фумаровая кислота)

подразумевается, что оральный диметилфумарат  ингибирует эндотелиальную клеточную пролиферацию, миграцию и дифференциацию. На момент публикации производится набор участников для 3 A  фазы испытания.

LEO 22811 (LEO Pharma) (противовоспалительный механизм действия)

является пероральным противовоспалительным агентом для лечения псориаза. Два клинических испытания были завершены, результаты которых еще не были опубликованы. 

Барицитиниб (ингибитор янус-киназ 1 и 2)

Завершена Фаза 2b испытаний, но результаты не были доступны на момент публикации.

Таларозол (ингибитор CYP26)

(ранее известный как R115866) (GlaxoSmithKline) является оральным селективным ингибитором CYP26. Завершена 2 фаза исследований, но результаты не были доступны на момент публикации.

R3421 или BCX-4208 (ингибитор PNP)

(BioCryst Фармацевтика, Inc / Хоффман-Ля Рош) является оральным PNP ингибитором, участвующим в  регуляции апоптоза Т- и В-клеток. После завершения 2 фазы исследований результаты не были доступны на момент публикации.

RWJ-445380 (ингибитор катепсина S)

(Alza корпорация DE) является оральным ингибитором катепсина S. Катепсин S производится антиген-презентирующими клетками и активизирует CD4 ⁺ Т-клетки с помощью презентации антигена класса II главного комплекса гистосовместимости.   Результаты 2 фазы не были доступны на момент публикации.

SRT2104 (Активатор сиртуина 1)

(GlaxoSmithKline) является селективным оральным НАД ⁺ -зависимым активатором деацетилазы сиртуин 1. Сиртуины помогают регулировать апоптоз, воспаление и другие важные клеточные механизмы.   Результаты 1 и 2 фаз исследования не были доступны на момент публикации.

VB-201 (окисленные фосфолипиды)

является пероральным аналогом окисленных фосфолипидов с противовоспалительным действием.  Окисленные фосфолипиды - еще один элемент в сложном спектре медиаторов воспаления. Рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое, дозозависимое фаза 2 испытание VB-201 20 мг или 80 мг ежедневно среди пациентов с умеренным и тяжелым псориазом было завершено, но результаты не были доступны на момент публикации. Также завершена 2 фаза другого рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого, дозозависимого исследования  в дозах 80 мг и 160 мг два раза в день у больных с умеренным и тяжелым  псориазом, но результаты не были доступны на момент публикации.