Введение

Уртикария (крапивница) – относительно распространенное состояние, с частотой встречаемости около 0,5-1% [1]. Возрастной пик проявлений наблюдается в возрасте от 20 до 40 лет. Крапивница – это обобщенный термин для описания кожной реакции, характеризующейся образованием волдырей и припухлостей. Отечность более глубоких слоев в сочетании с уртикарными элементами называется ангиоэдемой. Крапивница опосредуется дегрануляцией тучных клеток. Мастоциты могут активироваться иммунным и неиммунным путем, что приводит к дегрануляции воспалительных медиаторов, включая гистамин, лейкотриены и простагландины. Выброс этих медиаторов вызывает зуд, увеличивает сосудистую проницаемость и отек.

Классификация

Острая крапивница определяется как состояние, существующее менее 6 предыдущих недель, тогда как к хронической крапивнице относятся случаи, когда интермиттирующие эпизоды проявляются как минимум на протяжении 6 недель, обычно в большинстве дней в течение недели. Острая крапивница возникает спонтанно или в ответ на воздействие триггера. Триггерами острой крапивницы обычно выступают острая вирусная инфекция или аллергические реакции на пищу, медикаменты, латекс или насекомых. Хроническая крапивница также может быть спонтанной или индуцированной, хотя и триггеры хронической крапивницы отличаются от пусковых моментов при острой. Индуцированная крапивница включает в себя появление волдырей в ответ на физическое нанесение расчесов (дермографизм) и холодовую контактную крапивницу. Дополнительными триггерами для хронической крапивницы являются давление, температурные изменения, пребывание на солнце и физические упражнения [2,5] (рис 1, табл. 1).

Новая терминология

Несмотря на то, что патогенез крапивницы остается недостаточно изученным, объем информации относительно хронической крапивницы возрос. Стала возможной дифференциация хронической аутоиммунной крапивницы или хронической идиопатической крапивницы (в старой терминологии) от физически индуцированной крапивницы. Так, сейчас физическая крапивница отделена от хронической индуцированной крапивницы (chronic inducible urticaria (CINDU)), отражая наличие внешнего триггера и индуцибельную природу. Термин CINDU также включает холинэргическую, аквагенную и контактную крапивницу. Оставшиеся формы крапивницы, которые встречаются вне связи с внешними триггерами и реализующиеся через эндогенные пути, классифицируются в качестве хронической спонтанной крапивницы (CSU). Это упрощенно и более специфично, чем термин хроническая идиопатическая крапивница, который сейчас выходит из употребления [2] (рис 1).

Оценка тяжести заболевания и влияние на качество жизни

Первичным симптомом крапивницы является зуд. Обычно крапивница значительно вмешивается в самочувствие человека, его индивидуальную жизнь. Разработаны новые способы измерения влияния крапивницы на качество жизни. Одним из таких методов является индекс активности крапивницы (UAS7), который имеет утвержденную шкалу и рекомендован руководствами по крапивнице [7]. По методике UAS7 пациент фиксирует ежедневно в течение 7 дней тяжесть зуда и количество волдырей у себя. Значение индекса менее 7 отражает успешный контроль заболевания, тогда как показатель более 28 в неделю сигнализирует о тяжелой форме заболевания. Эта методика применима для эффективной клинической практики, максимизируя информацию, полученную в ходе приема пациента, и минимизируя использование трудовых и временных ресурсов. Тогда как UAS7 является проспективной методикой, ретроспективные аналоги также продолжают совершенствоваться, например, Urticaria Control Test (UCT). Были разработаны и рекомендованы дополнительные вопросники для оценки влияния крапивницы на качество жизни. К ним относятся: вопросник качества жизни пациентов с хронической крапивницей (Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL)) [9] и индекс тяжести крапивницы (Urticaria Severity Score) [10]. Эти анкеты были разработаны специально для крапивницы, тогда как большинство обобщенных вопросников не учитывали некоторых ньюансов влияния крапивницы на качество жизни (табл. 2).

Успехи в ведении пациентов

Недавно, рядом организаций (American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology (AAAAI), European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI)/ Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN)/European Dermatology Forum (EDF)/World Allergy Organization (WAO) на основе обновления знаний о понимании крапивницы были опубликованы новые рекомендации [3-5]. Также имеются несколько других опубликованных региональных гидлайнов со схожими рекомендациями, включая канадские [11]. За исключением американских рекомендаций, все оставшиеся использовали схожие алгоритмы. Был использован ступенчатый подход: препараты первой линии включают в себя H1-антигистамины второго поколения, второй шаг – повышение дозировок H1-антигистаминов второго поколения, третья линия терапии включает новые медикаменты (омализумаб), как альтернативу перед использованием более токсичных препаратов, таких как циклоспорин А. Одним из значимых различий между Американскими и Европейскими/Глобальными рекомендациями является отношение к H1-антигистаминам 1 поколения. Американский подход оставляет им место в терапии, тогда как методики EAACI/GA2LEN/EDF/WAO специально рекомендуют избегать H1-антигистаминам 1 поколения, основываясь на соотношении польза/вред этих препаратов. Упоминаются как уже известные риски, так и высокий недооцененный потенциальный риск при вечернем приеме данных препаратов, выражающийся в изменениях в структуре сна (сне с быстрым движением глаз (стадии сновидений)) и ухудшении когнитивных функций [12]. По этой причине, рекомендации EAACI/GA2LEN/EDF/WAO не включают гидроксизин или доксипин, тогда как рекомендации американских коллег включают эти медикаменты, в качестве варианта, если повышение дозировки неседативных, неповреждающих H1-антигистаминов не привело к успеху для полного контроля симптомов. Рекомендации EAACI/GA2LEN/EDF/WAO не включают в свои алгоритмы H2-антигистамины после недавнего обзора Cochrane, показавшего отсутствие признаков эффективности данных препаратов [13]. Таким образом, H2-антигистамины рекомендуются только в индивидуальном порядке, но не как терапия 1,2,3 линий. Рекомендации же AAAAI, тем не менее, считают назначение повышенных дозировок Н1-антигистаминов второго поколения, добавление других Н1-антигистаминов 2 поколения и добавление Н2-антагонистов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов или первого поколения H1-антигистаминов перед сном во всем эквивалентным содержанию позиций второй линии [3]. Однако при этом профиль побочных реакций будет ухудшаться. Оба руководства считают, что кортикостероиды должны назначаться только для краткосрочного применения, избегая их долгого применения в связи со значительным числом побочных эффектов и наличием альтернативных путей ведения. Оба руководства признают также роль циклоспорина в терапии пациентов с рефрактерной крапивницей, не отвечающей на вышеописанное лечение [3, 5]. Оба руководства также включили в качестве третьей линии терапии биологический препарат - омализумаб с подкожным введением [3,5]. Существует большое число новых данных, демонстрирующих эффективность омализумаба при различных субтипах хронической крапивницы при относительно низком уровне побочных эффектов [18-24]. Омализумаб является рекомбинированным гуманизированным моноклональным антителом (иммуноглобулином G1), связывающимся с IgE. Связываясь с IgE, омализумаб ингибирует связывание IgE с высокоаффиннным IgE-рецептором (FcεRI), расположенном на поверхности мастоцитов и базофилов. При ингибировании активизации IgE рецепторов происходит ограничение выброса воспалительных медиаторов, таких как гистамин, лейкотриены и простогландины, что приводит к затуханию воспалительного ответа [14]. Ингибируя IgE, путем связывания с FcεRI рецептором, омализумаб также оказывает эффект обратной регуляции FcεRI-рецепторов на поверхности мастоцитов и базофилов. Использование этого моноклонального антитела также показало уменьшение выброса циркулирующего интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α, что приводило к уменьшению участия Т-лимфоцитов, эозинофилов и макрофагов в воспалительном ответе. В целом, эффект омализумаба заключается в предотвращении эпизодов крапивницы и ангиоэдемы [14]. Омализумаб был одобрен в Европе и Северной Америке в 2014 году в качестве терапии хронической спонтанной крапивницы у взрослых и подростков 12 лет и старше, не отвечающих на Н1-антигистамины [16,17]. Этот допуск был основан на трех клинических исследованиях III фазы, включавших свыше 1000 пациентов с неадекватно контролируемой хронической спонтанной крапивницей [18-20]. Также было несколько исследований, оценивающих применение в реальной жизни, демонстрирующих безопасность и эффективность [21-23]. Кроме того, существуют небольшие исследования серий случаев, оценивающих эффективность омализумаба при различных подтипах хронической индуцированной крапивницы, во всех них, несмотря на малое количество случаев, было показано значительное улучшение симптомов крапивницы [24]. Поэтому будущим исследованиям необходимо будет оценить роль омализумаба при различных субтипах хронической крапивницы, также как и установить стандартизированные протоколы для дозирования и мониторинга побочных эффектов при долговременной терапии.

Заключение

Недавно был произведен ряд значимых изменений в руководствах по ведению хронической крапивницы. В целом, классификация и ведение пациентов становятся проще. Появились новые методики отслеживания и мониторинга качества жизни пациентов с этим непростым заболеванием. Более того, недавнее введение омализумаба в алгоритмы терапии хронической спонтанной крапивницы представляется более эффективным и менее токсичным вариантом терапии для пациентов, рефрактерных к другим методам лечения. Также внушает оптимизм множество исследований, посвященных терапии хронической индуцированной крапивницы.