Дислипидемии являются одними из наиболее распространенных нарушений обмена веществ. Связь дислипидемии и дерматозов, например связь псориаза и дислпипидемии была обнаружена относительно недавно. Многие дерматозы могут иметь системный воспалительный компонент, который объясняет эту связь. Хронические воспалительные дерматозы могут иметь и другие метаболические дисбалансы, которые могут способствовать дислипидемии. Наличие такого аномального метаболизма может оправдать рутинный скрининг этих заболеваний  на наличие дислипидемии и других метаболических нарушений, для раннего лечения таких сопутствующих заболеваний и улучшения качества жизни пациента. Некоторые из препаратов, используемых дерматологами, такие как ретиноиды, также, вероятно, являются причиной дислипидемии. Следовательно, крайне важно, чтобы дерматологи получили научные знания,  лежащие в основе механизмов, участвующих в дислипидемии и понимали, когда стоит скорректировать лечение. В этом обзоре, делаются попытки перечислить дерматологические заболевания, связанные с дислипидемией; для упрощения понимания основных механизмов; и дать краткое представление о коррекции лечения.

Введение

Дислипидемия это нарушение метаболизма липопротеинов, в том числе избыток липопротеинов и их дефицит. Эти расстройства могут проявляться повышением концентрации в сыворотке крови общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), концентрации триглицеридов (ТГ) и уменьшением  концентрации липопротеинов высокой плотности(ЛПВП). [1] Изменение липидного состава  крови растущая проблема со здоровьем в мире. Исследования, проведенные в Индии, показали увеличение распространенности дислипидемии, даже среди молодого взрослого населения. [2] Дислипидемия играет решающую роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, которая стала ведущей причиной смерти в большинстве развитых, так и в развивающихся странах. [3] В настоящее время известно, что дерматологические заболевания, такие как псориаз, связанны с дислипидемией. [4] Некоторые из дерматологических методов лечения, как известно предрасполагают к  нарушению липидного обмена. Четкое понимание патогенеза таких событий, позволяют дать соответствующие советы для пациентов.

Патогенез дислипидемии

Дислипидемия может быть результатом гиперпродукции липопротеинов или отсутствием клиренса липопротеинов, может быть связана с другими дефектами в аполипопротеинах или имеется недостаток метаболических ферментов. Пути и средства липидного обмена в организме человека отражают взаимодействие генетики, сложных биохимических процессов под влиянием заболеваний, лекарств и / или факторов окружающей среды. Фенотипирование этих дислипидемиий представляет трудную задачу и идет уже много десятилетий. [5]

Первичная дислипидемия (например, семейная гиперхолестеринемия) как правило, относится к генетическому дефекту в метаболизме липидов, что вызывает аномальные уровни липидов. Вторичная дислипидемия может быть связана с различными причинами, как факторы окружающей среды (диета, богатая насыщенными жирами или малоподвижный образ жизни), болезни (диабет 2-го типа, гипотиреоз, желтуха, и т.д.), и лекарства (тиазидные диуретики, прогестины, анаболические стероиды и т.д.). Вторичные дислипидемии могут быть исправлены или скорректированы при лечение основного заболевания. Дислипидемия может быть результатом комбинации  генетических и вторичных причин. [5]

Дислипидемии и кожа

Многие дерматологические заболевания, как известно, связанны с дислипидемией. Большинство из них представляют собой хронические воспалительные заболевания и в основе патогенеза которых может быть секреция провоспалительных цитокинов. Исследования показали повышенный риск возникновение дислипидемии  при кожных заболеваниях, таких как псориаз, красный плоский лишай, пузырчатка, кольцевидная гранулема, гистиоцитоз и заболевания соединительной ткани (такие как красная волчанка). В таблице 1 показаны  нарушения липидного обмена и связанные с этим заболевания.

Таблица 1.Дерматологические заболевания, связанные с дислипидемией  

Псориаз представляет собой хроническое воспалительное, иммуноопосредованное  заболевание кожи затрагивающих 2-3% населения, характеризующееся гиперпролиферацией и изменением дифференциация кератиноцитов. [6] Точная этиология псориаза неизвестна, одна из теорий предполагает что заболевание имеет аутоиммунную основу с сильным генетическим компонентом. Несколько сердечно-сосудистых  факторов риска, также связаны с псориазом. [4,7] Некоторые исследования, хотя и с относительно с небольшими группами пациентов, показали, что атерогенный дислипидемический профиль, состоящий из повышенных уровней общего холестерина, триглицеридов,  ЛПНП, окислительно модифицированных липидов и снижение уровня ЛПВП. [8,9,10] Последние исследования также показали, что распространенность метаболического синдрома, значительно выше у пациентов с псориазом по сравнению с контрольной в возрасте после 40 лет и больные псориазом, имеют повышенный риск для отдельных  компонентов метаболического синдрома. [11,12,13] Компоненты метаболического синдрома включают гипергликемию, ожирение, гипертонию и дислипидемию.

Красный плоский лишай также распространенное хроническое воспалительное заболевание кожи. Имеются сообщения об ассоциации красного плоского лишая с дислипидемией [14,15,16]. Хроническое воспаление у пациентов с красным плоским лишаем может объяснить связь с дислипидемией. Исследования сообщили, что пациенты с красным плоским лишаем имеют значительно более высокие уровни различных липидов по сравнению с контрольной группой [Таблица 1] [15]. Скрининг уровня липидов у мужчин и женщин с красным плоским лишаем может быть полезным для выявления лиц с повышенным риском и можно будет начать профилактическое лечение для предотвращения развития сердечно-сосудистых заболеваний. [16]

Красный плоский лишай. является распространенным хроническим воспалительным заболеванием кожи и слизистых оболочек, которое характеризуется широким спектром клинических проявлений. Его классическая клиническая картина связана с появлением фиолетовых полигональных папул и бляшек.

Пузырчатка обыкновенная является потенциально смертельным аутоиммунным пузырным заболеванием поражающим слизистые и кожу, часто требующее длительного, иммунодепрессивного лечения. [17] Связь между пузырчаткой и дислипидемией была создана в исследовании случай-контроль, проведенного на основе медицинской базы крупной организации здравоохранения в Израиле. Они наблюдали связь между пузырчаткой и дислипидемией исследуя липидный профиль сыворотки. Уровни общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови были повышены у пациентов с пузырчаткой по сравнению с контрольной группой. Уровни липидов были еще выше когда были такие факторы как ожирение, диабет и гипертония; несвязанные с употреблением кортикостероидов. Ни ЛПНП, ни  ЛПВП  не были связаны с пузырчаткой. [18]

Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышенный уровень холестерина ЛПНП и низкий уровень холестерина ЛПВП были продемонстрированы у пациентов с кольцевидной гранулемой. Было установлено, что чаще встречается при генерализованных формах, чем при  локализованых, морфология кольцевидных поражения связана с гиперхолестеринемией и дислипидемии. [19]

Пациенты с  дискоидной красной волчанкой  как известно, имеют липидные нарушения, которые усугубляют течение заболевания. Кроме того, наблюдается повышенный риск атеросклероза из-за отмеченной дислипидемии, связанной с болезнью. [20]

Гистиоцитоз  не из клеток Лангерганса может также иметь ассоциацию с дислипидемией. Гиперлипидемия так же может быть одним из проявлений кожной некробиотической ксантогранулемы. [21,22] «Голубой гистиоцитоз» также ассоциируется с гиперлипидемией. [23]

Механизмы, задействованные между кожных заболеваний и дислипидемии

Многочисленные механизмы были предложены, чтобы объяснить связь между воспалением и дислипидемии: модуляция ферментативной активности липопротеиновой липазы (ЛПЛ) анти-ЛПЛ антителами и уменьшение активности ЛПЛ из-за различных провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли ФНО-α,ИЛ -1, ИЛ-6, интерферон-γ и  моноцитарный хемоаттрактант белок-1. Кроме того, атерогенные комплексы аутоантител к окисленным ЛПНП и окисленным антикардиолипинам генерируются в ответ на окислительное противовоспалительное действие, которое увеличивает накопление ЛПНП  в эндотелиальных стенках. [24]

Псориаз характеризуется повышением иммунной активности Th1 и Th17 клеток. Цитокины, такие как ФНО- α, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-20, лептин, и фактор роста эндотелия сосудов , играют центральную роль как в псориазе так  и в метаболическом синдроме. [25] С другой стороны, сам по себе метаболический синдром может предрасполагать индивидуума к развитию псориаза.[26,7] Красный плоский лишай связан с иммунологическими отклонениями гиперчувствительности замедленного типа, в котором активированные Т-клетки и другие воспалительные клетки, такие как дендритные клетки являются ключевыми компонентами. [27,28] Эти процессы могут объяснить связь между красным плоским лишаем и дислипидемией, и других компонентов метаболического синдрома.

Дерматологические лекарства вызывающие дислипидемии

Несколько лекарств, используемых для лечения дерматологических заболеваний могут спровоцировать или усугубить дислипидемию. [Таблица 2]  Системные ретиноиды и иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, используемые для лечения кожных заболеваний, таких как псориаз могут усугубить дислипидемию.

Таблица 2.Действие препаратов используемых в дерматологии на липидный обмен

Гипертриглицеридемия является метаболическим осложнением системной терапии ретиноидами, которая может возникнуть до 17% случаев. [29] Ген Аро С-III может быть мишенью для ретиноидов, действующих с помощью ретиноидного X рецептора. Повышенная экспрессия Аро С-III может способствовать гипертриглицеридемии и атерогенному профилю липопротеинов, наблюдаемому после  терапии ретиноидами. [29] Многие из существующих иммунодепрессантов, таких как циклоспорин, такролимус  и сиролимус связаны с увеличением одной или более факторов риска влияющих на развитие атеросклероза [30]. Циклоспорин А иммунодепрессант который широко используется у пациентов перенесших трансплантацию, так же используется в дерматологии, например при псориазе. Длительное лечение циклоспорина связано с гиперлипидемией и повышенным риском атеросклероза. Важно отметить, гиперлипидемия нормализуется, после отмены циклоспорина, тем самым подтверждая свою роль [31] Одна из возможных причин для гиперлипидемии это ингибирование синтеза желчных кислот из холестерина и транспорта холестерина в кишечник. Другая причина это связывание циклоспорина с рецептором ЛПНП, что увеличивает уровень ЛПНП; происходит заметное снижение постгепариной липолитической активности, с повышением печеночной липазы и снижение активности ЛПЛ, что приводит к нарушению клиренса ЛПОНП и  ЛПНП. [32,33] Связывание циклоспорина с рецептором ЛПНП с помощью циклоспорин- содержащих ЛПНП холестериновых частиц также были предложены в качестве механизма клеточного поглощения циклоспорина. [34] Циклоспорин может иметь эффект про-окислителя на уровень ЛПНП, которые могут увеличить риск развития ишемической болезни сердца, в том числе ускоренному развитию атеросклероза который наблюдался у реципиентов. [35]

Такролимус значительно увеличивает концентрацию триглицеридов в плазме крови и снижает концентрацию  ЛПЛ и ее активность у пациентов с пересадкой почек, независимо от любого гиполипидемического лечения полученного пациентами. Снижение активности ЛПЛ, отчасти из-за снижения ее концентрации в плазме после введения такролимуса может быть объяснением гипертриглицеридемии. [36] В настоящее время, дерматологами такролимус используется только в виде наружного средства. Его поглощения из кожи является минимальным; следовательно, не может быть важным фактором дислипидемии.

Тем не менее, по отношению к другим иммунодепрессантам, таким как микофенольная кислота или азатиоприн, используемых в дерматологии, нет убедительных данных, предполагающих, что они вызывают клинически значимые увеличения любых липидных фракций.

Стероиды также связаны с дислипидемией. Кортикостероиды поднимают все уровни липопротеинов.[37] Это объясняется отчасти из-за относительной недостаточностью адренокортикотропного гормона (АКТГ), вызванной долгосрочным приемом стероидов. Кортикостероиды являются основным методом терапии пузырчатки и многих других аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Основным объяснением связи дислипидемии и пузырчатки является долгосрочное лечение кортикостероидами.[18] Кортикостероидо-индуцированная дислипидемия, вероятно, является результатом увеличения веса, что приводит к резистентности к инсулину, повышению в печени секреции ЛПНП, увеличение общего уровня холестерина и триглицеридов. [38,39,40] Исследования показали, что анаболические  андрогенные стероиды как станазол могут привести к дислипидемии, приводя к увеличению ЛПНП и снижению ЛПВП. Заметное снижение холестерина ЛПВП и ЛПВП2 происходит в связи с увеличением в печени липазы. [41,42]

Антиретровирусная терапия (АРТ) может также способствовать дислипидемии. Тем не менее, дислипидемия не развивается у каждого, кто принимает эти лекарства, предполагая, что тут играют роль факторы хозяина. Ингибиторы протеазы приводят к атерогенным изменениям в их липопротеиновом профиле, состоящем из повышенных ТГ, ЛПНП и общего холестерина и повышают риск ИБС. [43,44] Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы показывают в общем, лучший липидный профиль среди всех препаратов АРТ, потому что они связаны с увеличением ЛПВП. [44]

Биопрепараты, используемые в лечении кожных заболеваний также связаны с дислипидемией. Ингибиторы ФНО, используемые для лечения псориаза могут оказывать различное воздействие на липиды. Долгосрочная терапия инфликсимабом может быть проатерогенной, в то время как этанерцепт и адалимумаб могут оказывать благотворное воздействие на липиды. [45]

Дерматологические проявления дислипидемии

Ксантомы являются дерматологическими проявления связанными с нарушением липидов. Они возникают в результате поглощения макрофагами липидов. Клинически ксантомы  классифицируются как сухожильные, туберозные, эруптивные и плоские. Они могут быть связаны с семейной или приобретенной гиперлипидемией, с липопролифирацией злокачественных новообразований, или могут не иметь основное заболевание. [46] Ксантомы могут находиться  в связах и сухожилиях, хотя они также могут быть обнаружены в надкостнице и фасции. [47] Сухожильные ксантомы располагаются вдоль сухожилий рук и Ахиллова сухожилия. Туберозные ксантомы возникают в виде желтых узелков; часто ассоциируется с гипертриглицеридемией, а иногда и с гиперхолестеринемией . [48] Плоские ксантомы это пятнистые или слегка приподнятые элементы, которые могут возникнуть в любом месте, и могут включать большие участки тела. Распространенные плоские  ксантомы могут покрывать большие области тела, в том числе на лице и шее. Ксантелазма- это плоская ксантома в виде желтоватой бляшки расположенной на коже век или периорбитальной области. [49] Развитие ксантомы на ладонной складке обычно называют, ксантома striatum palmare и  она является важным признаком гиперлипопротеинемии III типа. [50] Эруптивные ксантомы оранжево-желтые папулы при гипертглицеридемии и неконтролируемоем диабете. [51]

Профилактика дислипидемии

Основные принципы коррекции дислипидемии включают: лечение вторичных или связанных с ней причин, таких как диабет, прекращение приёма компрометирующих лекарств ( в этом случае нужно рассмотреть альтернативный путь лечения или уменьшить дозировку, если это возможно). Независимо от основного дерматологического заболевания, прекращение курения и снижение других модифицируемых факторов риска являются важными аспектами профилактики ишемической болезни сердца. [1]

Со стероидной терапии, назначенной утром в минимальной дозе, изменение образа жизни, включая физические упражнения, контроль веса, [52] избегание жирной пищи, и лечение сахарного диабета, если  он присутствует, все это может помочь, дополняя или даже вытесняя лекарственную терапию. Исследования связанные с циклоспориновой дислипидемией, вероятно лучше всего мотуть быть получены из опыта и доказательств у пациентов с пересадкой почек. Там были противоречивые данные о том зависит  ли дислипидемия от дозы циклоспорина и одно большое исследование не показывало зависимости. [53] Кроме того, дерматологические состояния, как псориаз, в котором используется циклоспорин, имеет независимую ассоциацию с метаболическим синдромом. Следовательно, разумно быть более активным в лечении этих пациентов в том числе фармакотерапии дислипидемии и дисгликемии у этих больных.

Гипертриглицеридемия остается самым распространенным нарушением липидов среди пациентов, имеющих вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Фенофибрат это фибрат выбора для ВИЧ-инфицированных пациентов, которые имеют гипертриглицеридемию, из-за отсутствия серьезных лекарственных взаимодействий и данных о более лучшего  влияния на сердечно-сосудистую систему. Двойная терапия с добавлением статинов может быть необходима при повышенной фракции ЛПНП. Из-за многофакторной природы ВИЧ –инфекции и  связанной с ней  дислипидемией, изменение лечения может не принести ожидаемого результата. [54]

Эруптивные ксантомы, вызванные гипертриглицеридемией хорошо реагируют на изменение образа жизни и снижения уровня липидов фибратами. Отмечено, что эруптивные ксантомы обычно исчезают в течение нескольких недель  после системного лечению, туберозные ксантомы через несколько месяцев, но исчезновение сухожильных ксантом  может занять годы или они могут сохраняться неопределенно долго. [55]

Изменения стиля жизни

Подходы к образу жизни включая изменения в питании являются основным подходом к лечению детей и молодежи. Физическая активность предлагает множество преимуществ таких как: потеря веса, снижение резистентности к инсулину, снижение уровня триглицеридов, увеличение ЛПВП, и улучшение функционального состояние сердечно-сосудистой системы. Диетические подходы включают в себя: употребление обезжиренных и маложирных молочных продуктов, избегание транс-жиров и животных жиров, использование растительных жиров, ограничение потребления яичного желтка и избегание мяса и продуктов с высоким содержание насыщенного жира (например, печень) [56] При повышенных триглицеридах, нужно избегать сахара, подслащенных напитков, соков и рафинированных углеводов.

Медикаментозное лечение

Статины, препараты уменьшающие риск сердечно-сосудистых заболеваний и  сердечно-сосудистую смертность, которые значительно заменили препараты смол желчных кислот из-за их побочных эффектов. Статины в основном  снижают уровень ЛПНП. Розувастатин является более мощным препаратом, чем аторвастатин или правастатин, а также более эффективным в снижении уровня триглицеридов. Статины уменьшают эндогенную продукцию холестерина путем ингибирования ключевого фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента. Они, как правило, хорошо переносятся, но нужно быть в курсе возможных неблагоприятных реакций таких как повреждение печени, мышечные судороги и рабдомиолиз. Они также вызывают кожные побочные эффекты такие как: аутоиммунные реакций, сухость кожи, тяжелые реакции, такие как синдром лекарственной гипертчувствительности (DRESS) и аллергические реакции. [57] Нужно избегать статины при действительной или возможной беременности, так как они обладают тератогенным эффектом. Эзетимиб может быть полезным дополнением в тяжелых случаях. Фибраты являются «спасательным кругом» для лечения гипертриглицеридемии и могут быть выбраны вперед ниацина, который плохо переносится многими пациентами. Омега-3 жирные кислоты могут быть использованы дополнительно или альтернативно, когда фибраты не могут быть использованы, например во время беременности.

Доказательная база для фармакологического вмешательства при дислипидемии в детстве ограничена. Гиполипидемическая терапия предназначена для групп с высоким риском, то есть  это дети, по крайней мере 10 лет, которые имеют уровень ЛПНП 190 мг / дл или выше или 160 мг / дл или выше и имеющие другие факторы риска, такие как сахарный диабет и т.д.

Препараты, влияющие на производство хиломикронов, такие как орлистат, также эффективны для пациентов с гипертриглицеридемией . [58]

Вывод

Дислипидемия при дерматозах оказалась более распространенной проблемой, чем ожидалось. Многие издерматозов обсуждаются в этой статье, но больше заболеваний могут быть добавлены в этот список в будущем. Их лечение может включать модификацию образа жизни и фармакотерапии. Диетические консультации могут помочь в контроле основного заболевания и могут дать возможность уменьшить риск возникновения сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Дерматологи лечащие эти дерматозы должны иметь всесторонние знания по этому вопросу и лечить комплексно.