1.      Введение

Изучение хронических поражений кожи всегда является сложной задачей для клинициста, особенно если подозревается необычная инфекция или у пациента ослаблен иммунитет.

В этом случае трудности с постановкой диагноза не являются чем-то необычным из-за необходимости получения биологических образцов, изучения природы и микробиологических характеристик вовлеченных патогенов, а иногда и специального лабораторного оборудования, необходимого для постановки точного диагноза.

Mycobacterium marinum (M. marinum) является редким возбудителем хронических поражений кожи и мягких тканей. M. marinum — это нетуберкулезная, медленно растущая, кислотоустойчивая палочка, которая вызывает гранулематозное заболевание, подобное туберкулезу, у рыб и других водных животных-хозяев.

M. marinum передается при укусах рыб или контакте с загрязненной водой. Большинство случаев заражения человека M. marinum ограничивается кожей, хотя были описаны случаи, связанные с поражением глубоких тканей и системными заболеваниями, особенно лиц с ослабленным иммунитетом.

Диагностика сложна и требует высокого уровня настороженности как со стороны клинициста, так и со стороны лаборатории. Лечение может быть сложным и обычно состоит из комбинации двух или трех препаратов.

Мы представляем случай инфекции M. marinum у пациента с хроническими поражениями кожи и мягких тканей, который получал ингибитор фактора некроза опухоли альфа (анти-TNF-a) после постановки диагноза ревматоидного артрита.

2.      Клинический случай

66-летний пациент мужского пола был направлен в амбулаторное инфекционное отделение для обследования в связи с болезненными узелками на правой кисти и предплечье.

При осмотре у него обнаружилась болезненная язва на втором пальце правой кисти, рядом с пястно-фаланговым суставом. Язва была с приподнятыми краями, темно-красного цвета, и кратерообразным основанием с желтоватым экссудатом.

У пациента также было несколько небольших или умеренных размеров, болезненных, похожих на абсцесс поражений на предплечье, располагающихся до локтевой области (рис. 1).

Была отмечена ипсилатеральная подмышечная лимфаденопатия (до 2 см). Остальные данные осмотра была ничем не примечательны.

Пациент не сообщал об отсутствии системных симптомов, лихорадки и отрицал легочные или желудочно-кишечные симптомы.

Он также отрицал недавние поездки и сообщил об отсутствии контактов с животными, воздействии химических веществ или раздражающих агентов, а также контактов с больными.

Рентгенограмма грудной клетки не выявила существенных изменений.

Его анамнез имел большое значение, так как ранее были операция на спинном мозге (спондилодез), герниопластика, перелом ребра слева и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Он отрицал курение, и его нынешняя трудовая деятельность ограничивалась работой в офисе и частным бизнесом.

Заболевание началось около семи месяцев назад, когда он случайно повредил безымянный палец правой руки, когда рубил больную пальму.

Он сообщил, что рана быстро зажила, но позже появился болезненный ипсилатеральный отек кисти. Он эмпирически получил короткий курс антибиотиков, состоящий из цефуроксима, клиндамицина и ципрофлоксацина, без улучшения.

Через два месяца после первоначальной травмы он обратился к хирургу-ортопеду из-за постоянного отека правой кисти.

У пациента был диагностирован синдром запястного канала, по поводу которого он был прооперирован, хотя и без улучшения. Затем он проконсультировался с ревматологом, который диагностировал полиартрит и назначил кортикостероиды, метотрексат и лефлуномид, снова без улучшения.

Следует отметить, что пациент отрицал какие-либо другие местные или системные симптомы, а лабораторные анализы были отрицательными на антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду.

В течение следующих двух месяцев из-за отсутствия клинического улучшения при приеме противоревматических препаратов пациент получил три дозы инфликсимаба.

Примерно через 10 дней после этого лечения он заметил болезненные узелки на правой кисти и предплечье, доходящие до локтя.

Из некоторых очагов поражения отделялся гнойный экссудат, а образцы жидкости отправлялись на микробиологическое исследование. Окрашивание по Граму и посев были отрицательными, но кислотостойкое окрашивание выявило множество микроорганизмов, похожих на микобактерии (не нитевидные, не разветвляющиеся).

Полимеразная цепная реакция (PCR) на микобактерию туберкулеза (M. tuberculosis) была отрицательной. Специфическая PCR для других микобактерий в то время в нашем учреждении была недоступна.

Системных симптомов не было, и лабораторное обследование показало только повышение уровня С-реактивного белка (150 мг/дл, нормальный диапазон <5 мг/дл).

Компьютерная томография правого предплечья была проведена для изучения распространения поражений и не выявила вовлечения глубоких структур или кости.

Он был госпитализирован, и ему назначили комбинированные противомикробные препараты против нетуберкулезных микобактерий (NTM), вызывающих инфекции кожи и мягких тканей.

Первоначально ему вводили имипенем/циластатин внутривенно в комбинации с кларитромицином перорально, а позже из-за медленного ответа были добавлены доксициклин и амикацин.

При повторном изучении истории болезни пациента он вспомнил, что вокруг пальмы, которую он срубал, был расположен искусственный водоём с рыбой.

Таким образом, подозрение на инфекцию M. marinum было, хотя посев оставался отрицательным. Противомикробные препараты были заменены на этамбутол и кларитромицин.

Исходный образец был отправлен в референс-лабораторию для полногеномного секвенирования, который выявил штаммы Mycobacterium marinum/Mycobacterium ulcerans (M. ulcerans).

Культуры стали положительными после восьми недель инкубации (инкубация в твердой среде при температуре 30°C). PCR в этом образце выявила штамм M. ulcerans; однако с эпидемиологической точки зрения этот штамм был наименее вероятным, и из-за большого геномного сходства между M. marinum и M. ulcerans образец был повторно отправлен для полногеномного секвенирование. Окончательный анализ выявил M. marinum, который был чувствителен ко всем протестированным противомикробным препаратам.

Клинический ответ был медленным, и поэтому к лечению был добавлен рифампицин в дозе 600 мг один раз в день перорально.

В течение следующих нескольких месяцев пациент находился под тщательным наблюдением, очаги значительно регенерировали, пока не регрессировали, и у него не было рецидива.

Он получал тройную терапию в течение примерно трех месяцев, а затем кларитромицин в качестве монотерапии еще в течение двух месяцев, общая продолжительность лечения составила семь месяцев.

3.      Обсуждение и обзор литературы

3.1.          Микробиология и эпидемиология инфекций, вызванных M. marinum

M. marinum - нетуберкулезная, неподвижная, не образующая спор, фотохромогенная, медленно растущая, кислотоустойчивая палочка, которая отнесена к группе 1 по классификации Раньона [1, 2].

Патоген лучше всего растет при инкубации в твердой среде при температуре от 30 до 32°C. Он растет медленно, примерно от двух до восьми недель. В отличие от M. tuberculosis, рост M. marinum подавляется при температуре 37°C [1, 3].

Инфекция M. marinum встречается редко. Впервые это было описано как зоонозное заболевание рыб еще в 1926 году. Первое сообщение о заражении человека было зарегистрировано в 1951 году.

Международные данные о заболеваемости и распространенности этой инфекции ограничены. По оценкам, ежегодная заболеваемость в США составляет 0,27 случаев на 100 000 взрослых пациентов [1].

M. marinum является условно-патогенным микроорганизмом, встрачающимся у рыб и многих других водных видов, включая млекопитающих и амфибий, которые служат резервуаром, и вызывает гранулематозное туберкулезоподобное заболевание у этих хозяев [2].

M. marinum передается при укусах рыб или контакте с загрязненной водой (соленой или пресной), особенно если кожный барьер поврежден.

В результате основными факторами риска являются профессиональные или воздействие окружающей среды, контакт с аквариумами или травмами от инструментов и другого оборудования (например, рыболовных крючков), используемых в этих условиях [4, 5].

В литературе используется много терминов для описания инфекции M. marinum. “fish tank granuloma” и “Аквариумная гранулема” кажутся наиболее точными, поскольку воздействие этих источников является основным фактором риска заражения [3].

“Гранулема купальщиков” в некотором смысле является устаревшим термином, поскольку широко распространенное хлорирование плавательных бассейнов снизило риск воздействия [3].

В подавляющем большинстве случаев у пациентов, описанных в литературе, возбудитель вызывает кожные инфекции, чаще всего локализующиеся на верхних конечностях, особенно на кистях и предплечьях, распространяясь по типу споротрихоза [4].

Инфекции возникают как у иммунокомпетентных, так и у лиц с ослабленным иммунитетом, хотя клиническое течение может быть различным. Иммуносупрессивная терапия увеличивает риск микобактериальных инфекций, чаще всего от M. tuberculosis, но также и от NTM, и может выявить или усугубить субклиническое основное заболевание [6].

Некоторые авторы сообщали, что заболеваемость NTM выше среди таких пациентов, особенно в районах, где заболеваемость инфекцией M. tuberculosis низкая [7, 8].

Многочисленные исследования, проведенные в последние годы, установили специфическую корреляцию между применением препаратов антител против фактора некроза опухоли альфа (анти-TNF-a) и микобактериальными инфекциями [9].

Это связано с тем, что TNF-α является важным медиатором в сложной процедуре образования гранулем, которая ингибирует распространение микобактерий [10].

Большинство из этих случаев были зарегистрированы у пациентов с ревматоидным артритом, скорее всего, из-за высокой частоты заболевания и связанного с этим частого применения блокаторов TNF-α по этим показаниям [9, 11].

3.2.          Клиническое течение и осложнения

Инфекция M. marinum у человека в основном ограничивается кожей [1] и включает четыре клинических проявления [12].

Наиболее распространенной (~60% случаев) является кожная форма. При этой форме инфекция проявляется в виде поверхностных кожных поражений, обычно папулонодулярных, верхних конечностей, включая кисти и/или пальцы, в 88,7–95% случаев [1, 5, 12, 13].

Менее чем в 1/4 случаев M. marinum распространяется по лимфатическим сосудам в регионарные лимфатические узлы и развивается в споротрихоидной форме [1, 5, 12, 14].

Инфильтрация лимфатических узлов M. marinum приводит к развитию множественных узелков (>3), имитирующих споротрихоз [1, 5, 12, 14].

Реже кожные поражения могут проявляться в виде абсцессов или бляшек (гранулематозных, пустулезных, язвенных) [1, 12].

Более глубокие инфекции, вызванные прямой инокуляцией микобактерии или распространяющиеся из кожного поражения, встречаются у 20-40% пациентов [1, 12, 15].

Чаще всего к ним относятся тендовагинит с поражениями кожи или без них, артрит, бурсит и остеомиелит [1, 12], и они могут быть связаны с несвоевременной диагностикой.

Диссеминированная форма и системная инфекция встречаются только у пациентов с ослабленным иммунитетом [1, 2, 12, 13].

Трансплантация солидных органов и гемопоэтических стволовых клеток и лечение анти-TNF-a повышают риск системной инфекции M. marinum [1, 2, 12, 13].

Кроме того, сообщалось об инфицировании M. marinum у HIV -инфицированных пациентов в период, предшествующий антиретровирусной терапии (ART). Однако в эпоху пост- ART инфекция встречается редко [16].

Большинство случаев заражения связано с контактом с водой (>80%). Чаще поражаются кисти и/или пальцы рук (89-95%) [1, 13, 15, 17].

Риск заражения возрастает из-за более высокой экспозиции при работе с аквариумами или рыбами. Кроме того, этот риск возрастает, поскольку низкие температуры способствуют росту бактерий [1, 13, 15, 17].

Работа с аквариумом приводит в основном к кожной форме инфекции. Напротив, морские виды деятельности (катание на лодках или рыбалка) связаны с более глубокими инфекциями, возникающими в повреждения кожи [12, 15].

Таким образом, тендовагинит кисти или запястья является распространенным явлением из-за более высокого риска проникающих ранений [18].

С другой стороны, поражения нижних конечностей обычно связаны с занятиями в плавательных бассейнах или непрямым контактом с другими пораженными участками тела [18].

Наконец, сообщалось о менее распространенных проявлениях M. marinum, таких как орхит/эпидидимит, поражения, имитирующие лимфому, и тяжелый остеомиелит [19, 20, 21, 22].

Аналогичным образом, регионарная лимфаденопатия и инфекция внутренних органов, например, легких и сердца, встречаются редко [23, 24].

3.3.          Диагностика

M. marinum подозревается у пациентов с соответствующей клинической картиной и поражениями кожи в анамнезе, которые контактировали с соленой или пресной водой.

Первоначальные клинические и рентгенологические данные часто неспецифичны [25].

Рутинное лабораторное исследование не является диагностическим, ревматоидный фактор часто отрицательный, а скорость оседания эритроцитов (ESR) обычно нормальная или слегка повышенная [26].

Кожная проба на туберкулин с использованием очищенного белкового производного обычно положительна в 70-100% случаев, но неспецифична [27, 28].

При инфекциях, вызванных M. marinum, возможны положительные результаты анализа на высвобождение гамма-интерферона из-за перекрестных реакций между M. marinum и M. tuberculosis [1, 29].

Это не является подтверждением диагноза, хотя должно вызывать подозрение на инфекцию M. marinum у пациентов с кожными инфекциями, у которых отрицательный результат на M. tuberculosis, особенно в районах, где заболеваемость M. tuberculosis низкая [4].

Основой диагностики является выделение M. marinum из жидкости или ткани, взятых с кожи или других очагов [1].

Оптимально, чтобы образцы для диагностики были взяты с помощью биопсии из нелеченого участка в непосредственной близости от очага поражения, а не с использованием поверхностных мазков, поскольку микроорганизмы, выделенные последним методом, в большинстве случаев могут представлять собой контаминацию [1, 14, 15].

В некоторых случаях сбор и исследование клинических образцов следует повторить, чтобы подтвердить или исключить диагноз NTM-инфекции [30].

Образцы биопсии должны быть отправлены на гистопатологическое исследование, микроскопию, посев и молекулярную детекцию (PCR).

Гистологическое исследование является диагностическим для микобактериоза в 50% случаев, поскольку результаты зависят от давности поражения [1].

Гистопатологическое исследование может выявить неказеозные или некротизирующие гранулемы, сопровождающиеся инфильтрацией нейтрофилами, в дополнение к лимфоцитам, макрофагам и гигантским клеткам [25, 31].

Микроскопическое исследование после окрашивания и культивирование с использованием специальных сред являются краеугольным камнем идентификации микобактерий.

Само по себе микроскопическое исследование не способно провести дифференциацию между туберкулезными и нетуберкулезными видами. В подавляющем большинстве случаев количество бактерий в клинических образцах невелико, и, таким образом, окрашивание биоптатов по Цилю–Нильсену или экссудата из поражений редко бывает положительным.

M. marinum — это каталазоположительный, медленно растущий аэробный организм, который оптимально растет на среде Левенштейна–Йенсена при температуре 30°C.C до 32 °C в течение 2-5 недель; колонии желтеют под воздействием света [32].

Что касается его фенотипических и биохимических характеристик, M. marinum фотохромогенна (её колонии становятся желто–оранжевыми после воздействия света), не может продуцировать нитратредуктазу и обладает способностью расти на среде, содержащей тиацетазон [1].

Для работы с изолятами NTM требуются меры уровня биобезопасности 2 (BSL2) [33].

Для культивирования NTM следует использовать как жидкую (пробирка с индикатором роста микобактерий, MGIT), так и/или твердую среду (агар Миддлбрука 7H10 или 7H11 или агар Левенштейна–Йенсена (L–J)). Фактически, NTM растут за более короткий промежуток времени в жидкой среде, а не на твердой [34].

Культивирование в жидких средах имеет большую чувствительность и скорость, чем культивирование на твердых средах; однако последнее позволяет изучить морфологию и количество микроорганизмов [31].

При подозрении на инфекцию M. marinum следует проинформировать персонал лаборатории, чтобы тест можно было провести в особых температурных условиях [34].

Образцы следует инкубировать не только при температуре 37°C, но и при 32°C, так как рост ограничен при температурах выше 33°C [31]. Культуры необходимо инкубировать в течение 6-12 недель [31, 35].

Посев является золотым стандартом диагностики M. marinum как причины узловых поражений кожи [1, 25, 36].

Уровень положительности культур составляет от 70 до 80%. Микроразведение среды (бульон) является предпочтительным методом определения чувствительности к противотуберкулезным препаратам для различных NTM, включая M. marinum [37].

По данным Американского торакального общества и Общества инфекционных заболеваний Америки (ATS/IDSA), для точной и более быстрой идентификации видов микобактерий часто требуются молекулярные методы.

Молекулярные методы могут быть положительными даже в отрицательных случаях при культуральном исследовании.

NTM, имеющие клиническое значение, должны быть идентифицированы на видовом уровне [38].

Молекулярные методы включают секвенирование 16S рибосомальной DNA, высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC), PCR-анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (PRA) и мультигенное и полногеномное секвенирование, и они привели к значительному увеличению числа случаев идентификации видов NTM по клиническим образцам [38].

Примерами методов, основанных на PCR, в сочетании с обратной гибридизацией, являются INNO-LiPA Mycobacteria v2 (Innogenetics), который основан на амплификации рибосомального генного спейсера (16S-23S), и генотип Mycobacterium CM/AS (Hain Lifescience), который основан на амплификации гена 23S rRNA [39, 40].

Однако эти тесты не позволяют провести дифференциацию между M. marinum, M. ulcerans, M. ulcerans subsp. shinshuense, Mycobacterium shottsii и Mycobacterium pseudoshottsii [41].

Филогенетически M. marinum очень тесно связан с M. ulcerans, с идентичностью почти на 99,6%, основанной на анализе последовательности их генов 16SrRNA [42, 43 ,44].

Проведение различия между этими двумя видами важно из-за различных клинических проявлений, подходов к лечению и прогнозов.

Специфическая дифференциация M. marinum от M. ulcerans и от других видов микобактерий может быть достигнута путем секвенирования трех гипервариабельных участков гена 16S rRNA [45].

В последнее время для идентификации микобактерий во многих лабораториях все чаще используется масс-спектрометрия с матричной лазерной десорбцией (MALDI-TOF MS), эффективность которой аналогична традиционным молекулярным методам [46].

Наконец, полногеномное секвенирование (WGS), которое позволяет секвенировать весь геном нескольких видов в клинических образцах, в сочетании с метагеномными подходами и доступными инструментами WGS-анализа, позволяет напрямую идентифицировать и диагностировать NTM и другие патогены [47].

Подводя итог, можно сказать, что Mycobacterium marinum обладает некоторыми признаками, которые могут помочь дифференцировать M. marinum от других микобактерий (туберкулезных и NTM) как причину инфекционного процесса.

Первым шагом в диагностике инфекции M. marinum является рассмотрение ее как вероятной причины симптомов у пациента, особенно с учетом анамнеза в отношении воздействия воды.

Большинство результатов клинических, лабораторных и рентгенологических исследований неспецифичны.

Кожная проба на туберкулин также неспецифична, поскольку она может быть положительной при всех НТМ, в то время как IGRAs может иметь положительное прогностическое значение в соответствующих клинических условиях.

Одно только микроскопическое исследование образцов не позволяет провести дифференциацию между туберкулезными и нетуберкулезными видами.

По сравнению с другими NTM, M. marinum оптимально растет на среде Левенштейна–Йенсена при температуре от 30°C до 32 °C в течение 2-5 недель; культура желтеет под воздействием света, в то время как другие NTM оптимально растут при температуре 37°C.

Молекулярные методы могут быть использованы для точной диагностики инфекции NTM, даже в случаях, когда культуральное исследование отрицательно.

Как указано выше, следует обратить особое внимание, чтобы правильно дифференцировать M. marinum от M. ulcerans, поскольку эти штаммы тесно связаны, идентичность почти на 99,6% основана на анализе последовательности гена 16SrRNA.

3.4.          Лечение и прогноз

Было показано, что оценка клинической картины играет прогностическую роль и может обусловливать оптимальный план лечения.

Инфекция M. marinum встречается редко, и поэтому на сегодняшний день не проводилось сравнительных исследований. Выбор антимикобактериальной схемы лечения зависит в основном от выбора и опыта лечащего врача.

Клеточная стенка M. marinum в 10 раз менее проницаема, чем клеточная стенка M. tuberculosis, что обеспечивает высокую выживаемость в неблагоприятных условиях, а также снижение проникновения антибиотиков [1].

Действительно, что касается стандартных антимикобактериальных препаратов, то M. marinum по своей природе устойчив к изониазиду и пиразинамиду [14, 25, 48].

С другой стороны, M. marinum чувствителен к рифампицину [49,50], рифабутину и этамбутолу [51], в то время как он умеренно чувствителен к стрептомицину.

Кроме того, известно, что M. marinum чувствителен к другим классам антибиотиков, таким как макролиды (кларитромицин и азитромицин) [51], сульфаниламиды (триметоприм/сульфаметоксазол) [52], доксициклин [50], миноциклин [51], линезолид [48] и имипенем [48].

Также сообщалось о случаях лечения хинолонами (такими как левофлоксацин и ципрофлоксацин) [53, 54].

Учитывая минимальные ингибирующие концентрации (MICs), рифампицин и рифабутин являются наиболее эффективными антибиотиками.

MICs кларитромицина, тетрациклинов, линезолида, имипенема, котримоксазола, моксифлоксацина и амикацина близки к своим пороговым значениям, и поэтому можно считать, что эти препараты обладают умеренной активностью [55, 56, 57].

Однако обнадеживает то, что до сих пор не было описано приобретенной устойчивости к антибиотикам во время лечения ни для одного из вышеупомянутых препаратов.

Минимальные различия, которые наблюдались в MICs вышеупомянутых антибиотиков, обычно обусловлены неправильной идентификацией или различиями в методе тестирования чувствительности к антибиотикам [58].

Опубликованных рандомизированных контролируемых исследований, касающихся оптимального лечения инфекции M. marinum, нет.

Согласно рекомендациям по лечению объединенного Американского торакального общества (ATS) и Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) 2007 года [38], лечение должно включать по крайней мере два активных средства в течение 1-2 месяцев после устранения симптомов.

Как правило, это составляет 3-4 месяца лечения. Монотерапия также может быть рассмотрена у пациентов с минимальными проявлениями заболевания или только с поверхностной кожной формой.

Тестирование на чувствительность обычно не рекомендуется и должно проводиться только у пациентов, у которых при стандартной двойной схеме лечения наблюдается неэффективность.

Неясно, какое лечение является оптимальным для пациентов с ослабленным иммунитетом, хотя коррекция иммуносупрессии наряду с назначением двойной или даже тройной схемы лечения, состоящей из назначения этамбутола плюс рифампицина плюс третьего средства (миноциклин, доксициклин, линезолид, кларитромицин), кажется логичным [45].

Хирургическая обработка может рассматриваться как дополнение к медикаментозному лечению у пациентов с распространённой формой заболевания, у пациентов с поражением глубоких тканей (такими как остеомиелит, тендовагинит, артрит), а также у пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение [59, 60].

Дополнительная фотодинамическая терапия применялась в некоторых случаях с устойчивостью к антибиотикам с перспективными результатами [61, 62].

В исследовании, проведенном с участием 63 пациентов во Франции [5], средняя продолжительность приема антибиотиков составила 3,5 месяца, при этом продолжительность лечения у пациентов с поражением глубоких структур была значительно больше по сравнению с пациентами с кожными формами.

Монотерапия была назначена 23 пациентам (37%), в то время как комбинированное лечение было назначено 40 пациентам (63%).

Наиболее частой комбинацией препаратов был кларитромицин плюс рифампицин (n = 20). Тетрациклины (доксициклин и миноциклин) в основном назначались пациентам с поражением кожи и мягких тканей.

Безуспешность лечения наблюдалась у восьми (13%) пациентов. Неудачи были достоверно связаны с поражением глубоких структур (р = 0,04) и с поражением кожи с изъязвлением (р = 0,02).

Неудачи не была связаны с какой-либо конкретной схемой лечения или с продолжительностью лечения.

В ретроспективном исследовании 53 пациентов с инфекциями M. marinum в Дании [13] монотерапия проводилась в 45,3% случаев.

Наиболее распространенным антибиотиком, назначаемым в качестве монотерапии, был доксициклин (36,4%), в то время как средняя продолжительность лечения составила 91 день.

Что касается комбинированного лечения, то рифампицин и кларитромицин были наиболее часто используемой комбинацией (38,9%).

Средняя продолжительность лечения пациентов с поражением глубоких тканей составила 240 дней, в то время как все пациенты получали комбинированное лечение, по крайней мере, кларитромицином и этамбутолом.

Только шести пациентам потребовалось хирургическое лечение.

В недавнем обзоре [1] было рекомендовано проводить лечение в течение как минимум 2 месяцев после заживления микобактериальных поражений.

В другом ретроспективном исследовании с участием 18 пациентов [63] монотерапия была назначена 14 пациентам (11 получали кларитромицин, в то время как остальные 3 первоначально получали доксициклин), в то время как комбинированное лечение было назначено остальным 4 пациентам.

Все пациенты, (5 из 18 выбыли из исследования), были успешно пролечены.

С другой стороны, в другом исследовании [15] однократная схема приема антибиотиков применялась у 5/17 (29%) пациентов. Комбинированное лечение двумя препаратами было применено у 7/17 (41%) пациентов, а трехкомпонентная схема - у 5/17 (29%) пациентов.

Кларитромицин, азитромицин, этамбутол и рифампицин были наиболее часто используемыми антибиотиками, как в качестве монотерапии, так и в качестве комбинированного лечения.

Моксифлоксацин и триметоприм/сульфаметоксазол также применялись у небольшого числа пациентов. Средняя продолжительность лечения составила 5 месяцев, независимо от степени тяжести заболевания.

Неожиданно хирургическое вмешательство потребовалось 22/28 пациентам (79%), что было более распространенным явлением, чем в других сериях случаев, о которых сообщалось ранее. Краткое изложение исследований представлено в таблице 1.

Таким образом, никаких определенных выводов относительно оптимальной схемы лечения нельзя сделать до тех пор, пока не будут проведены контролируемые исследования, что затруднительно из-за редкости заболевания.

Разумно следовать рекомендациям ATS/IDSA 2007 года относительно продолжительности лечения в 1-2 месяца после устранения симптомов.

Лечение одним препаратом может назначаться в легких случаях, когда затрагиваются только поверхностные структуры.

Обоснованным выбором представляется либо тетрациклин, либо кларитромицин. Что касается комбинированного лечения, то кларитромицин плюс этамбутол, по-видимому, являются разумным вариантом.

Рифампицин можно комбинировать с кларитромицином или добавлять к вышеуказанной схеме лечения у пациентов с поражением глубоких структур из-за его лучшего проникновения.

Хирургическое обследование и лечение должны быть предложены пациентам с глубоким поражением и обширным заболеванием в качестве дополнения к лечению антибиотиками.

Большинство небольших язв или узелков самостоятельно заживают без лечения в течение 1-2 лет [60, 64]. Прогноз при лечении инфекции M. marinum у иммунокомпетентных пациентов благоприятный [16].

Неудачи в лечении встречаются редко (5,7–13%), и в основном это связано с более глубоким поражением тканей и язвенными поражениями кожи, а не с устойчивостью к противомикробным препаратам [16].

Локализованная на коже инфекция часто проходит после 1-2,5 месяцев лечения антибиотиками. Напротив, лечение более глубокого поражения занимает значительно больше времени (до 18 месяцев) [1].

Более глубокие поражения обычно требуют хирургических вмешательств в отличие от кожной формы [60, 65], особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом [27].

Это должно быть направлено на ограничение распространения инфекции и сохранение функции кисти, в то время как дополнительные процедуры могут увеличить риск послеоперационных осложнений и образования рубцов [66, 67].

Очевидно, что по мере увеличения времени постановки диагноза тяжесть заболевания возрастает, и это может привести к повторным вмешательствам, длительному лечению антибиотиками, операции с сопутствующей иммобилизацией и необходимости госпитализации [5, 12].

Таблица 1. Краткое изложение проведенных исследований.

4.      Выводы

В этом обзоре, основанном на конкретных случаях, мы на многих уровнях осветили проблемы лечения инфекций кожи и мягких тканей, вызванных M. marinum.

Во-первых, в нем описана важность сбора подробного анамнеза, поскольку это повысит настороженность по M. marinum и позволит правильно провести диагностику. Более конкретно, все чаще признается связь между блокадой анти-TNF-a и инфекциями NTM.

Во-вторых, это продемонстрировало, насколько сложным может быть лабораторное подтверждение M. marinum, поскольку классические методы, возможно, потребуется сочетать с новыми молекулярными методами или методами секвенирования.

Наконец, несмотря на медленный ответ на лечение, комбинация соответствующих антибиотиков эффективна и чаще всего приводит к полному регрессу (даже обширных) кожных проявлений.