Введение

Линейный IgA-буллёзный дерматоз (LABD), также известный как линейный IgA-дерматоз или линейное IgA-заболевание, это относительно редкое заболевание, характеризующееся везикулобуллезными субэпидермальными высыпаниями, которые могут возникнуть как у взрослых, так и детей.

У детей это заболевание известно, как "хроническая буллезная болезнь детства" и имеет ярко выраженные клинические признаки, но основной патогенез заболевания остается неизвестным. При взрослой форме заболевания необходимо тщательно изучать лекарственную этиологию (1, 2, 3).

Этиология

Основной этиологией LABD являются циркулирующие IgA-антитела к базальной мембране, направленные против 97 кДа-части BPAG2 (антиген буллёзного пемфигоида 2) в светлой пластинке (4, 5, 6).

Как уже упоминалось ранее, медикаменты являются частой основной причиной LABD у взрослых. Наиболее часто вызывающим LABD препаратом является ванкомицин, который является причиной почти в 50% случаев лекарственно-индуцированного LABD, но другие антибиотики, включая пенициллины, цефалоспорины и редко сульфаниламидные антибиотики, могут вызывать ложное образование антител IgA, усугубляющих клиническую картину LABD. Другие часто используемые лекарства включают ИАПФ (в частности, каптоприл), класс НПВП (диклофенак, напроксен и другие) и фенитоин.

В литературе имеются многочисленные сообщения о случаях применения дополнительных провоцирующих препаратов, но некоторые из них включают часто используемые лекарства, такие как аллопуринол, амиодарон, фуросемид, аторвастатин, глибурид, блокаторы рецепторов ангиотензина, верапамил, ацетаминофен и вакцины против гриппа. Как правило, медикаментозная LABD обычно начинается в течение первого месяца приема препарата (7, 8).

Эпидемиология

LABD может возникать во всех возрастных диапазонах (у взрослых и детей), причем средний возраст начала заболевания у взрослых приходится на 2 отдельных пика: один – в подростковом и раннем взрослом возрасте, а другой – на шестом десятилетии жизни. У детей возраст начала заболевания классически относится к "дошкольным годам" (средний возраст 4,5 года). Предполагаемая заболеваемость колеблется от 0,2 до 2,3 на 1 000 000 миллионов в год.

Патофизиология

Основной причиной LABD являются циркулирующие антитела IgA к базальной мембране, направленные против 97 кДа части BPAG2 (антиген буллёзного пемфигоида 2, также известный как BP180) в светлой пластинке. Субъединица 97 кДа находится в хорошо известном домене NC16A молекулы BPAG2.

Кроме того, у некоторых пациентов могут проявляться аутоантигены по отношению к LAD-1 (укороченный домен BPAG2 на 120 кДа). При буллезном пемфигоиде (БП) циркулирующие IgG-антитела связываются с областью MCW-1 домена NC16A, которая находится ближе к амино-концу, в то время как субъединица 97 кДа находится на карбоксильном конце. Патофизиология суб-пластинчатого варианта поражения области тёмной пластинки остается малоизученной, но есть подозрение, что коллаген VII типа является основным антигеном.

Существуют различные теории относительно потенциальных причинных факторов в выработке атакующих антител IgA и включают инфекционную этиологию, аутоиммунную природу, индукцию вторичной злокачественности или желудочно-кишечное заболевание.

Имеются сообщения о слабых ассоциациях LABD у пациентов с целиакией, болезнью Крона, язвенным колитом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, дерматомиозитом и рассеянным склерозом. Связь между LABD и лежащей в основе злокачественной опухолью также слаба, но имеются сообщения о том, что LABD встречается одновременно у пациентов с лимфопролиферативными нарушениями и раком щитовидной железы, мочевого пузыря, толстой кишки, почек или пищевода.

В отчетах о случаях заболевания также сообщалось о многочисленных других злокачественных новообразованиях. Инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы (VZV), приводящая либо к ветряной оспе, либо к вспышке опоясывающего лишая, может быть ошибочным провоцирующим фактором, приводящим к образованию антител IgA против базальной мембраны, наряду с другими инфекциями, такими как респираторные инфекции. Также были опубликованы сообщения о связи между LABD и псориазом.

Генетическая предрасположенность также может быть частично ответственна за развитие хронической буллезной болезни детского возраста или LABD, и несколько типов человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) были вовлечены как предикторы повышенного риска развития заболевания. HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DQ2 и HLA-cw7 хорошо известны своей ассоциацией как с детскими, так и со взрослыми вариантами LABD.

Гистопатология

Полное гистопатологическое исследование тканей пациента с подозрением на LABD должно включать в себя исследование как стандартного образца, окрашенного гематоксилином, так и эозином (H и E), а также прямую иммунофлуоресценцию (DIF). При рутинном окрашивании Н и Е наблюдается субэпидермальный буллёзный процесс с преобладанием нейтрофильного инфильтрата.

На ранних стадиях заболевания этот нейтрофильный инфильтрат может локализоваться в основном в дермальных сосочках и быть ошибочно принят за "папиллярный дермальный нейтрофильный инфильтрат", наблюдаемый при герпетиформном дерматите.

Позже в процессе заболевания, после того как субэпидермальное расщепление становится очевидным, большое количество эозинофилов может смешиваться с нейтрофильным инфильтратом в дерме. Это создает диагностическую дилемму, потому что буллезный пемфигоид может иметь сходные признаки.

Одна из подсказок, которая может помочь эксперту больше склониться к диагнозу LABD, а не ДГ или АД, - это то, как нейтрофилы, почти "выстраиваются" на базальной мембране. Как правило, окончательный диагноз LABD не может быть однозначно поставлен только на основе H и E. Таким образом, DIF по-прежнему имеет важное значение для постановки диагноза везикулобуллезного дерматоза.

Иммунопатология остается золотым стандартом для установления диагноза LABD или хронической буллезной болезни детского возраста, причем классическими признаками являются линейные отложения IgA в зоне базальной мембраны. Существуют два гистопатологических подтипа заболевания, которые классифицируются по локализации отложения IgA.

Наиболее распространенным вариантом является подтип, при котором IgA откладывается в области светлой пластинки, за которым следует вариант, при котором IgA откладывается в области тёмной пластинки.

Клиника и данные физикального обследования

LABD у взрослых может иметь различные проявления, что затрудняет его отличие от других аутоиммунных везикулобуллезных заболеваний, таких как буллезный пемфигоид (БП). У пациентов могут наблюдаться диссеминированные, напряженные буллы на фоне невоспаленной кожи, в то время как у других может развиться герпетиформный вид этих высыпаний с заметной эритемой на фоне пузырьков или булл.

Поражения обычно имеют широкое распространение и обычно затрагивают туловище и конечности, но могут также затрагивать кожу головы, область гениталий или лицо. Поражения обычно имеют широкое распространение и обычно затрагивают туловище и конечности, но могут также затрагивать кожу головы, область гениталий или лицо.

У некоторых пациентов может наблюдаться увеличение кольцевидных везикулобуллезных бляшек или даже проявления, имитирующие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). При хронической буллезной болезни детей классическая клиническая картина включает кольцевые эритематозные поражения с кольцом везикул, обычно называемым "короной из драгоценных камней" или "ниткой жемчуга".

У детей поражения чаще всего возникают на животе, нижней части спины, бедрах, паховой области, а также вокруг глаз и рта. "Корона из драгоценных камней" или "нитка жемчуга" встречается реже у взрослых.

Как и многие другие аутоиммунные везикулобуллезные заболевания, такие как пузырчатка обыкновенная (PV), БП и рубцовый пемфигоид (CP), LABD также может сопровождаться поражением слизистой оболочки примерно у 50% пациентов, что делает исследование поверхности слизистой оболочки, таких как слизистая оболочка полости рта, конъюнктивы, носа и области половых органов важным компонентом полного обследования у пациентов с подозрением на везикулобуллезные заболевания.

Как и при CP, вовлечение слизистой оболочки при LABD может привести к значительному рубцеванию. Наиболее часто поражаются слизистые оболочки полости рта и конъюнктивы. Интересно, что лекарственно-индуцированный LABD, особенно вызванный ванкомицином, имеет тенденцию к гораздо более тяжелому течению и может имитировать токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и даже иметь положительный симптом Никольского.

Были сообщения об атипичных вариантах/проявлениях LABD, включая экзематозную форму, узловатую зудящую форму, форму, имитирующую крапивницу, морбиллиформную форму и даже себорейную дерматитоподобную форму LABD.

Как взрослая, так и детская форма LABD может варьировать симптоматически от полностью бессимптомной до проявлений легкого или сильного зуда или жжения.

Обследование

Безусловно, наиболее важным аспектом подготовки к лабораторному обследованию является получение биопсий для гистопатологического исследования. Необходимо провести две панч-биопсии: одну для рутинного окрашивания гематоксилином и эозином (H и E), а другую-для прямой иммунофлуоресценции (DIF).

Биопсия для рутинных H и E должна быть получена из очага поражения кожи, в то время как образец для DIF должен быть получен из рядом расположенных участков кожи. Дополнительное обследование может включать непрямую иммунофлуоресценцию (IIF) для выявления наличия или отсутствия циркулирующих антител IgA к зоне базальной мембраны, которые могут быть обнаружены у 70% пациентов с LABD, но не обнаруживаются у пациентов с DH.

В подтипе, связанным с поражением lamina lucida LABD эти антитела будут адгезироваться в salt-split skin test (эпидермальная сторона), в то время как при подтипе, связанном с поражением lamina densa антитела будут адгезироваться в нижней части (дермальная сторона).

Тщательный анамнез и физикальное обследование могут значительно помочь клиницисту поставить диагноз LABD, даже до того, как будет получено заключение патоморфолога. Полный обзор лекарств, включая все безрецептурные лекарства, а также витамины и минеральные добавки, имеет решающее значение для исключения лекарственной LABD (9, 10, 11).

Лечение / Ведение пациентов

С момента первоначального открытия LABD в 1970-х годах рассматривалось множество различных вариантов лечения, но наиболее часто используемым лекарством для лечения этого расстройства является пероральный дапсон. К счастью, имеется хорошая чувствительна к дапсону, и улучшение может быть замечено в течение 2-3 дней после начала приема препарата.

Для успешного лечения заболевания требуются относительно низкие дозы дапсона, в среднем 100 мг в день для взрослых, в то время как детям обычно требуется от 1 до 2 мг/кг в день. Пациенты, принимающие дапсон, должны находиться под пристальным наблюдением на предмет развития гемолитической анемии, агранулоцитоза, синдрома гиперчувствительности к дапсону, лейкопении, холестатической желтухи, периферической невропатии и нефротического синдрома.

Иногда пациентам также может потребоваться дополнительное введение пероральных кортикостероидов для достижения достаточного контроля над заболеванием. Сульфапиридин остается еще одним вариантом лечения (12, 13).

Интересно, что многочисленные антибиотики, такие как группа тетрациклинов, диклоксациллин и триметоприм-сульфаметоксазол, также доказали свою эффективность в терапии данного заболевания, но никакого специфического возбудителя, лежащего в основе инфекционной этиологии заболевания, никогда не было обнаружено.

У пациентов с лекарственно-индуцированным LABD, вызванным ванкомицином, можно добиться эффекта, прекратив прием ванкомицина, затем ввести другой антибиотик, такой как доксициклин, с дополнительным преимуществом относительно антимикробного спектра; он также может служить потенциальным препаратом для лечения LABD. Никотинамид 1,5 г в день может быть полезен в качестве дополнительного лечения.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз при LABD должен включать другие везикулобуллезные заболевания, такие как герпетиформный дерматит, буллезный пемфигоид, буллезный эпидермолиз, приобретенное буллезное импетиго или распространенная пузырчатка.

Были также многочисленные сообщения о том, что LABD имитирует многоформную эритему и ТЭН. Герпетиформный дерматит имеет очень сходные результаты иммуногистохимического анализа, с главным отличием в гранулярном, а не линейном отложении IgA, как при LABD. Буллезный пемфигоид характеризуется линейными отложениями IgG вдоль зоны базальной мембраны эпидермиса.

К сожалению, иногда может наблюдаться смешанное линейное отложение как IgG, так и IgA на базальной мембране, что создает диагностические трудности. Существуют различные варианты классификации этого специфического паттерна осаждения как буллезного пемфигоида, так и LABD.

Прогноз

Прогноз как для LABD, так и для его педиатрического варианта "хронической буллезной болезни детства" в целом благоприятный. Спонтанная ремиссия может наблюдаться у 30-60% взрослых пациентов, как правило, только после нескольких лет активного течения заболевания.

У детей болезнь имеет тенденцию к спонтанной ремиссии в течение 2-4 лет после начала заболевания, что является обнадёживающим фактом для родителей. Поскольку системная терапия может маскировать спонтанную ремиссию пациента, общая рекомендация состоит в том, чтобы периодически пытаться отменить эти лекарства для оценки вероятности ремиссии заболевания.

Медикаментозная LABD также имеет хороший прогноз: в большинстве случаев ремиссия наступает в течение 2-6 недель после прекращения приема стимулирующего препарата.

Консультации

Пациенты с подозрением на везикулобуллезное заболевание должны быть направлены к дерматологу. У пациента с установленным диагнозом линейного IgA-буллезного дерматоза с подозрением на ассоциированное желудочно-кишечное заболевание, аутоиммунное заболевание или злокачественное новообразование пациент должен быть направлен к соответствующим специалистам.

Другие аспекты

• Всегда следует заподозрить медикаментозную LABD у взрослых с первично установленным диагнозом LABD.
• Хроническая буллезная болезнь детского возраста имеет благоприятный прогноз, поскольку большинство случаев спонтанно разрешаются в течение нескольких лет после начала заболевания.
• Ванкомицин является наиболее распространенной причиной лекарственно-индуцированного LABD.
• Существуют ассоциации между LABD и злокачественными новообразованиями, желудочно-кишечными заболеваниями и аутоиммунными заболеваниями.
• Классические гистопатологические находки при окраске Н и Е включают субэпидермальное расщепление, богатый нейтрофильный инфильтрат +/- эозинофилы.
• Классическим методом DIF выявляется линейное отложение IgA вдоль зоны базальной мембраны.
• Классический IIF выявляет отложение циркулирующих антител IgA на эпидермальной стороне при salt-split skin (подтип с преимущественным поражением lamina lucida) или отложение циркулирующих ІgА-антител на дермальной стороне при salt-split skin (подтип с преимущественным поражением lamina densa).
• Ванкомицин-индуцированный LABD ассоциируется с тяжелой формой заболевания, которая может имитировать ТЭН.
• Необходимо получить по крайней мере 2 биоптата: один из очага поражения для окраски H и E и другой из рядом расположенной области для DIF.
• Наиболее часто используемым методом лечения является приём дапсона.

Улучшение работы медицинского персонала

LABD имеет разнообразные проявления и много факторов этиопатогенеза. В ведеиние пациентов с этим заболеванием должны привлекаться врач разных специальностей, включая клинических фармакологов. Пациенты с подозрением на везикулобуллезное заболевание должны быть направлены к дерматологу.

У пациента с установленным диагнозом линейного IgA-буллезного дерматоза с подозрением на ассоциированное желудочно-кишечное заболевание, аутоиммунное заболевание или злокачественное новообразование пациент должен быть направлен к соответствующим специалистам.

В большинстве случаев прекращение действия агента-триггера способствует регрессу заболевания, но это может занять некоторое время.