ВВЕДЕНИЕ

Все данные о распространенности побочных реакций на препараты должны быть учтены. Считается, что побочные эффекты лекарств являются причиной 5% госпитализаций и возникают у 10 – 15% госпитализированных пациентов [1, 2]. Лекарственная аллергия часто встречается у пациентов старше 50 лет и в 63 – 70% случаев проявляется у женщин. Лекарственная аллергия наблюдается у 20 – 80% ВИЧ – инфицированных пациентов и у 30% пациентов с муковисцидозом [4].

Часто наблюдается аллергия к β – лактамным антибиотикам [5, 6]. Предполагается, что IgE – опосредованная аллергия к антибиотикам наблюдается в 2 – 3% от общей численности населения [7] и 5% населения – на пенициллин и другие β – лактамные препараты [8, 9]. Кожные проявления, в том числе острая крапивница, часто наблюдается у пациентов, получавших амоксициллин и ампициллин [10]. Анафилактический шок развивается редко, в среднем 0.004 – 0.015% случаев, и примерно 10% из них заканчиваются летальным исходом.

Существует тенденция к увеличению лекарственных аллергий к антибиотикам. Анализ потребления антибиотиков в европейских странах определяется суточной дозой антибиотика (DDD) или DDD на 1000 жителей в сутки. Результаты статистического анализа показывают, что наибольшее потребление антибиотиков приходится на страны Южной и Восточной Европы [12 – 14]. Частое применение антибиотиков является основным фактором, который приводит к развитию резистентности микроорганизмов к антибиотикам. Греция является страной с одним из высоких показателей DDD, а также там наблюдается высокая бактериальная резистентность  к антибиотикам [15].

Многие исследователи показали связь между использованием антибиотиков у детей и расстройством иммунной системы, а также возникновением атопических заболеваний. Исследования показали, что при приеме антибиотиков беременной повышается риск развития астмы и атопического дерматита у детей [16, 17]. Другие исследования показывают, что прием антибиотиков детьми первого года жизни предрасполагает к развитию астмы и аллергии у детей в 6 – 7 – летнем возрасте [18, 19].    

РАЗНООБРАЗИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Побочные реакции на лекарства можно разделить на иммунологические и неиммунологические. К неиммунологическим проявлениям относятся: реакция непереносимости, псевдоаллергия, идиосинкразия и, как правило, они связаны с приемом НПВС, рентгеноконтрасных веществ, опиатов и местных анестетиков. Аллергические реакции являются более непредсказуемыми, и в их патогенезе иммунная система играет важную роль [20].

Аллергия на лекарства проявляется  органной или системной реакцией. Примерами системных аллергических реакций являются анафилактический шок, сывороточная болезнь, различные виды высыпаний с эозинофилией и другие (DRESS, лекарственные высыпания с эозинофилией и системные проявления).

Частое и продолжительное применение препаратов, его неадекватная очистка при производстве, добавление добавок и консервантов способствуют развитию аллергии. У пациентов с атопией не наблюдается высокой частоты лекарственной аллергии, но при развитии анафилактического шока его течение тяжелее по сравнению с другими пациентами [5, 6]. Анафилактический шок наиболее часто наблюдается после приема аспирина, НПВС, β – лактамных антибиотиков и введения контрастных веществ [20].

Лекарственная аллергия проявляется различными симптомами согласно Gell – Coombs (Табл.1), тяжелее протекают реакции немедленного типа с участием IgE.    

ЛЕКАРСТВА КАК АЛЛЕРГЕНЫ

Макромолекулярные вещества, такие как гормоны, ферменты или сыворотки, являются наиболее частыми аллергенами. Лишь немногие препараты (пептиды) являются полноценными аллергенами. Большинство препаратов являются небольшими молекулами (гаптены), и самостоятельно они не могут индуцировать иммунный ответ. Эти частицы при присоединении к белкам  приобретают свойства аллергенов. Зачастую продукты превращения препаратов являются реактивными, и называются про – гаптенами [7, 23]. Примерами полноценных аллергенов являются гормоны, вакцины и сыворотки. Другими гаптенами являются β – лактамные антибиотики, а про – гаптенами – сульфаниламиды, фенацетин, фенитоин [23].

Β – ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ – НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ СРЕДИ ЛЕКАРСТВ

Большинство лекарственных аллергий индуцированы β – лактамными антибиотиками. Бактерицидное действие этих препаратов связано с ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий. Это действие основано на ингибировании транспептидаз, необходимые для синтеза пептидогликана, который является основным компонентом клеточной стенки бактерий. Отсутствие пептидогликана во время клеточного цикла приводит к лизису бактерий, следовательно, β – лактамные антибиотики действуют во время деления клетки. Антибиотики этой группы не действуют в отношении  бактерий без клеточной стенки (микоплазма, внутриклеточно расположенные легионеллы, хламидии) [24].

 К β – лактамным препаратам относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. По данным многочисленных исследований, эта группа антибиотиков является самой используемой в медицине. Это связано с эффективностью и безопасностью использования, большим ассортиментом препаратов, несмотря на то, что прием этих препаратов в 10 – 15% случаев сопровождается аллергией [24].     

Аллергические проявления β – лактамных антибиотиков связаны с их химической структурой. Гаптеном является нестабильное β – лактамное кольцо, к которому присоединяются белки, и образуется бензилпенициллоил – полилизин (главный антигенный детерминант), ответственный за проявление аллергической реакции. Другими малыми антигенными детерминантами являются бензилпеннициллин, бензилпенициллоат и бензилпениллоат. Клинические исследования показывают, что они менее ответственны за развитие реакции анафилаксии. Главный и малые антигенные детерминанты являются ответственными за развитие IgE – опосредованной аллергии и возникновения перекрестных реакций различных пенициллинов. Боковые цепи β – лактамного кольца ответственны за развитие IgE – независимой аллергии и возникновения перекрестных реакций к β – лактамным антибиотикам [23, 25].

В случае аллергии к β – лактамным препаратам, часто наблюдаются кросс – реакции на пенициллин, ампициллин и амоксициллин. Кожные пробы часто не подтверждают аллергической реакции, даже если пациент имеет симптомы после приема препарата. Пациенты, у которых сразу после приема амоксициллина наблюдаются симптомы аллергии, также обладают высоким риском гиперчувствительности кпенициллину и ампициллину [26].

Несмотря на многочисленные побочные эффекты, связанные с применением β – лактамных антибиотиков, эта группа препаратов часто используется для лечения бактериальной инфекции.   

СИМПТОМЫ АЛЛЕРГИИ НА ЛЕКАРСТВА

Кожные проявления лекарственной аллергии могут возникать почти на любой препарат, вводимый перорально [27, 28], а также при местном использовании препаратов, содержащие салициловую кислоту [29], макродиды [30] и другие активные компоненты [31]. Одним из наиболее частым кожным проявлением является макулопапулезная сыпь. Известно, что макулопапулезная сыпь возникает в 75% случаев [10]. Макулопапулезная сыпь может появиться при применении практически любого препарата, даже через некоторое время после его использования. Клинически характеризуется розеолезными или кореподобными высыпаниями [32 – 34]. Высыпания могут быть представлены пятнами, эритемой и папулами, нередко расположенные симметрично. Чаще всего высыпания располагаются на туловище и конечностях, сопровождаются лихорадкой, эозинофилией и сильным кожным зудом [32, 35]. Высыпания имеют тенденцию к распространению и инфильтрации. Высыпания исчезают через несколько дней после отмены препарата, и сопровождается эксфолиацией эпидермиса, после чего остается покраснение на коже [31, 36]. Препаратами, которые вызывают такие высыпания, являются НПВС, ингибиторы АПФ, барбитураты, β – блокаторы [7, 37, 38] и антибиотики, используемые для лечения респираторных заболеваний [31, 36].

Наиболее тяжелым проявлением лекарственной аллергии является острая генерализованная экзематозно – пустулезная сыпь [37].  Данный симптом появляется через несколько часов после приема препаратов [39, 40], и часто сопровождается лихорадкой. Высыпания локализуются сначала на лице, затем на коже туловища и конечностях. Генерализованные гнойничковые высыпания – редкое явление, и связано с наличием антигенов HLA – B51, HLA – DR11 и HLA – D9 [41]. Высыпания часто возникают после приема антибиотиков (β – лактамные, тетрациклины, макролиды) и других препаратов (фурасемид, НПВС) [40, 41].

Еще одним кожным проявлением является лекарственно – индуцированная крапивница. Чаще всего ее появление связано с применением пенициллина и сульфаниламидов [11]. Крапивница может сопровождаться анафилаксией или сывороточной болезнью [37]. После приема аспирина, НПВС, контрастных веществ, наиболее часто возникает псевдоаллергическая крапивница, но высыпания такие же как и в случае аллергической крапивницы [11]. Крапивница сопровождается кожным зудом. Обычно проявления возникают через 36 часов после приема препарата, хотя в случае повторного применения препарата, симптомы могут возникнуть через несколько минут. Крапивница зачастую исчезает быстро, как правило, через несколько часов.

Клиническая картина лекарственной аллергии характеризуется полиморфизмом. Различные препараты могут вызывать идентичные высыпания, но аллергия на одни и те же препараты может сопровождаться  различной клинической картиной [41]. Лекарственно – индуцированные поражения кожи обычно выражены слабо и самостоятельно исчезают после отмены препарата. К тяжелым кожным поражениям относятся: некроз кожи, буллезный эпидермолиз, отек лица и языка, а также могут сопровождаться системными реакциями [20, 27].

Самой опасной лекарственно – индуцированной системной реакцией, которая развиваться в течение нескольких минут после повторного приема препарата [32], реже после первого применения [42], является анафилактический шок. К симптомам анафилактического шока относятся: снижение артериального давления, тахикардия, боль в груди и судороги, а также  абдоминальная боль, бронхоспазм, сердечно – дыхательная недостаточность [7]. Иногда анафилактический шок сопровождается эритемой или отеком Квинке [40]. Анафилактический шок часто возникает после приема антибиотиков (пенициллин), НПВС, ингибиторов АПФ, контрастных веществ и миорелаксантов [1, 39, 40, 42]. В США 75% случаев анафилактического шока вызваны приемом пенициллина [1].

ДИАГНОСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ АЛЛЕРГИЙ

Диагностика лекарственной аллергии достаточно сложна и, как правило, начинается с подробного сбора анамнеза жизни. Данные анамнеза должны быть дополнены такими лабораторными анализами, как общий анализ крови (ОАК) с описанием лейкоцитарной формулы, определение концентрации IgG, IgM и циркулирующих иммунным комплексов (ЦИК). В случае установленной IgE – зависимой аллергии, необходимо определение уровня IgE. Зачастую используются внутрикожные тесты [2, 43]. Согласно Европейскому обществу по лекарственным аллергиям (ENDA) диагноз аллергии на препарат устанавливается на основании патч – тестов, внутрикожных тестов, определения уровня специфических IgE против определенного препарата и провокационных тестов [44]. Кожные пробы обычно проводят для диагностики аллергии на амоксициллин, эритромицин, фторхинолоны, рифампицин, ванкомицин. Проведение этих тестов может быть полезно при макулопапулезной сыпи и генерализованных экзематозных высыпаний (ГЭВ) [45].

Для диагностики анафилактических реакций все чаще используется тест активации базофилов (ВАТ) [46], который основан на определение экспрессии маркеров на поверхности базофилов: CD63, CD203c с помощью цитометрического метода после стимуляции антиген – специфическим аллергеном. Базофилы легко стимулировать и идентифицировать методом проточной цитометрии, и могут служить индикаторами IgE – сенсибилизации [47]. Методом проточной цитометрии возможно определить за одну процедуру сразу несколько аллергенов, и при этом использовать небольшое количество крови пациента. Это высокочувствительный и специфический метод, и служит для дифференциальной диагностики при расхождении результатов тестов на определение специфических IgE внутрикожных тестов [48]. ВАТ используется в случае  диагностики аллергии  на β – лактамные антибиотики [49], НПВС и циклоспорин [50], гепарин [51], гиалуронидазу [52]. 

ЛЕЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ АЛЛЕРГИЙ

Лечение лекарственной аллергии, в основном, состоит из отмены препарата. В некоторых случаях, при поражении кожи или воздействии на организм, необходимо проводить гипосенсибилизирующую и иммуномодулирующую терапию [53].

Бывают ситуации, когда пациенту необходимо принимать препарат, на который у него аллергия. В таких случаях пациенту проводят курс десенсибилизирующей терапии. Например, десенсибилизация к пенициллину необходима в случае диагноза бактериального эндокардита, менингита или сифилиса центральной нервной системы [20]. Однако, у таких пациентов аллергия на антибиотик сохраняется. Десенсибилизация также применяется, в случае аллергии на цефалоспорины, котримоксазол, метронидазол, стрептомицин, ванкомицин и фторхинолоны [53].     

ВЫВОД

Многие лекарства способны вызывать побочные эффекты, аллергические и неаллергические реакции, включая воздействие как на кожу, так и на организм в целом. Диагностика лекарственной аллергии базируется на проведении кожных проб, измерении уровня IgE к специфическим активным веществам и лекарственным средствам, проведении теста базофильной активации для диагностики анафилаксии. Лечение аллергии обычно основывается на отмене препарата и проведении десенсибилизирующей терапии. С целью предупреждения вреда здоровья или даже смерти, в случае анафилаксии, а также  обострения и рецидива аллергии, важно точно диагностировать аллергию на лекарства у пациентов.