Введение

Красный отрубевидный волосяной лишай (PRP) - редкое хроническое папулосквамозное заболевание с нарушением ороговения, частота которого составляет от 1 на 5000 до 1 на 50000 без гендерной предрасположенности (1).

Патогенез до сих пор неясен: была выдвинута гипотеза, что он вызван аномальным иммунным ответом на различные антигенные стимулы, такие как инфекции, травмы и злокачественные новообразования (2, 3).

Большинство случаев являются спорадическими, но были описаны семейные формы заболевания, в частности, связанные с мутациями в гене CARD. При PRP эпидермис находится в гиперкинетическом состоянии с увеличением пролиферации фолликулярных кератиноцитов.

Было высказано предположение о патогенетической роли дефицита или нарушения функции витамина А (7) или снижения сывороточного уровня ретинолсвязывающего белка, который является носителем витамина А (8), наряду с некоторыми клиническими сходствами с фринодермией (кожным проявлением дефицита витамина А) (9).

Клиническая картина

Как правило, PRP характеризуется небольшими фолликулярными папулами диаметром ~1 мм с центральной кератотической пробкой, сливающимися чешуйчатыми желто-розовыми пятнами и пальмоплантарной кератодермией.

Поражения симметричны и диффузны и появляются сначала на разгибательных поверхностях конечностей, плеч и ягодиц, обычно распространяясь каудально с возможным развитием эритродермии (1, 7).

Дифференциальный диагноз с псориатической эритродермией проводится при определении участков непоражённой кожи. Шелушение встречается часто и по характеру оно мелкопластинчатое, отрубевидное на лице и коже головы и крупнопластинчатое в нижней части тела.

Кожа на ладонно-подошвенных областях имеет тенденцию к утолщению и появлению желто-оранжевого цвета с четко очерченными границами. Иногда пациенты жалуются на лихорадку, озноб, зуд и недомогание (1, 7).

Поражение ногтей также очень часто сопровождается подногтевым гиперкератозом и желто-коричневыми пятнами (10).

Слизистая оболочка полости рта также может быть покрыта белыми пятнами и линиями: эритематозные болезненные высыпания с белыми полосами могут появляться на слизистой оболочке щек, десен и языка, имитируя признаки красного плоского лишая (11).

У взрослых поражения кожи появляются сначала на лице и волосистой части головы, распространяясь в каудальном направлении, в то время как у детей PRP обычно появляется в нижней части тела. Однако клиническая картина и эволюция PRP очень изменчивы.

Классификация

В 1980 году Гриффитс (13-15) классифицировал PRP на следующие пять типов на основе клинических особенностей, возраста начала и прогноза: классический взрослый тип I, атипичный взрослый тип II, классический ювенильный тип III, ограниченный ювенильный тип IV и атипичный ювенильный тип V.

Позже был добавлен VI тип, связанный с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (16). Классический взрослый тип I является наиболее распространенным с острым началом и составляет ~50% пациентов. Обычно это начинается с появления одного эритематозного пятна на верхней половине туловища. Последовательно кожные поражения распространяются каудально в течение нескольких недель или месяцев и могут развиться в эритродермию с типичными островками пальмоплантарного желто-оранжевого гиперкератоза. Продолжительность течения этой формы составляет ~3-4 года (13-15). Атипичный взрослый тип II, развившийся у 5% пациентов, имеет хроническое течение до 20 лет. Он характеризуется ихтиоидными поражениями, особенно на коже нижних конечностей, в сочетании с алопецией и участками экзематизации (13-15). Классический ювенильный тип III аналогичен взрослому типу I, но поражает детей (10% пациентов) и имеет более благоприятное клиническое течение, чем у взрослых, обычно наступает ремиссия через 1 год (12). Описанный ювенильный тип IV поражает детей, а также молодых взрослых (25% пациентов); развивается фолликулярный гиперкератоз и эритема, обычно только на коленях и локтях с четко очерченными границами. Пальмоплантарное поражение также характерно при этой форме, а также дорсальное поражение кистей и стоп. В большинстве случаев она остается локализованной, но может характеризоваться ремиссиями и обострениями (12, 17, 18). Атипичный ювенильный тип V встречается в первые несколько лет жизни у 5% пациентов; он хронический и характеризуется фолликулярным гиперкератозом и склеродермическими поражениями кожи верхних и нижних конечностей, в то время как эритема не выражена (13-15).

Связанная с ВИЧ форма VI похожа на тип I, с симметричной зудящей сыпью, представленной эритематозными и шелушащимися фолликулярными папулами, но она имеет более тяжелое течение и, как правило, невосприимчива к лечению.

Заметное закупоривание фолликулов является еще одной распространенной находкой при этой форме; однако другие фолликулярные проявления могут быть связаны с PRP, связанным с ВИЧ, такими как конглобатные угри, гнойный гидраденит и остистый лишай (16).

Эта классификация условная: на самом деле не всегда возможно отнести каждую форму PRP к одному типу, поскольку могут возникать промежуточные формы и переход от одного типа к другому (15).

Диагноз

Диагноз в основном клинический, основанный на вышеуказанных критериях. Однако иногда, особенно когда PRP находится в форме эритродермии, довольно трудно установить четкий клинический диагноз, и его можно ошибочно диагностировать как псориаз, фолликулярную экзему, фолликулярный ихтиоз, генерализованную реакцию гиперчувствительности, Т-клеточную лимфому и lichen planopilaris (1-7).

В последние несколько лет дермоскопия применялась и для оценки воспалительных кожных заболеваний, и она была предложена в качестве возможного дополнительного способа в клинической диагностике, позволяющей лучше дифференцировать PRP от псориаза: псориатические поражения обычно представлены равномерно распределенными точечными сосудами на светло-красном фоне, в то время как поражения при PRP представлены линейными и точечными сосудами и круглыми/овальными желтоватыми областями (19-21).

Недавно два случая PRP у взрослого и подростка были изучены также с помощью конфокальной микроскопии, которая может представлять собой дополнительный инструмент для повышения достоверности диагностики (21).

На самом деле, клинико-патологическая корреляция остается “золотым стандартом” для диагностики PRP, исключая другие дерматозы, особенно псориаз и лимфому кожи.

Типичными гистопатологическими признаками PRP, хотя и не патогномоничными, являются чередующиеся ортокератоз и паракератоз как в вертикальном, так и в горизонтальном направлениях, образующие шахматный рисунок; другими частыми находками являются гипергранулез, закупорка фолликулов, широкие сетчатые гребни, узкие дермальные сосочки и редкий поверхностный периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат (22).

Терапия

Лечение PRP включает в себя местную и системную терапию в зависимости от распространенности и тяжести заболевания (таблица 1).

Местное лечение

Местное лечение показано при локализованных формах, таких как PRP III типа, и всегда рекомендуется также в сочетании с системной терапией при тяжелых формах для уменьшения кожных симптомов, таких как зуд и жжение (1, 23, 24).

При локализованных формах PRP основным терапевтическим выбором (23, 24) является местная терапия, включающая кортикостероиды средней и высокой активности, кератолитики, смягчающие средства и производные витамина D, такие как кальципотриол (25), третиноин и тазаротен (18, 26).

Местное лечение в сочетании с системной терапией полезно для лечения гиперкератоза и пальмоплантарной кератодермии, а также для улучшения текстуры кожи, уменьшения шелушения, эритемы и инфильтрации, в частности, рекомендовано применение кератолитиков (5-10% мочевины или 5% салициловой кислоты) и смягчающих средств (27).

Системные методы лечения

Системные методы лечения показаны при заболеваниях средней и тяжелой степени тяжести. Традиционная системная терапия основана в основном на применении ретиноидов, которые фактически рассматриваются как терапия первой линии как у взрослых, так и у детей (1, 27).

К сожалению, существуют рефрактерные случаи, которые не поддаются лечению или рецидивируют после прекращения приема препарата. В этих случаях лечение является сложным, и стандартного терапевтического протокола пока не существует.

Лечение в основном основано на отчетах о случаях заболевания или серии клинических случаев, поскольку из-за редкости заболевания никогда не проводилось контролируемых рандомизированных исследований (27).

Тем не менее, в последние годы многочисленные сообщения о случаях заболевания продемонстрировали эффективность новых терапевтических средств, таких как биологические препараты, в частности, при рефрактерных формах PRP.

Ретиноиды

Системные ретиноиды рассматриваются в качестве системной терапии первой линии для взрослых и детей с PRP, поскольку большинство отчетов о случаях и серий случаев демонстрируют их эффективность (27-39).

Клинический ответ на ретиноиды, как правило, проявляется через 3-6 месяцев терапии, но у некоторых пациентов требуется более длительное лечение. Наиболее часто используются изотретиноин и ацитретин, но есть некоторые данные также об эффективности алитретиноина для PRP (27-30, 35-38).

В ретроспективном исследовании Eastham и соавт. (27) все 12 пациентов, получавших ацитретин, восемь пациентов, получавших ацитретин в монотерапии в дозе 25-50 мг/сут, два пациента, получавшие ацитретин в сочетании с метотрексатом, и два пациента, получавшие ацитретин в комбинации с циклоспорином, сообщили о частичном или значительном улучшении во время лечения.

В проспективном исследовании изотретиноин (2 мг/кг/сут) применялся у 45 пациентов с PRP, и после 4 недель терапии у 28 (62%) пациентов наблюдалось значительное улучшение (29).

В другом ретроспективном исследовании, включавшем 15 пациентов, получавших изотретиноин (в основном 40 мг два раза в день), у 10 (67%) пациентов был полный клиренс в среднем в течение 25 недель (16-44 недель), и только у трех пациентов наблюдалась рефрактерность к лечению (30).

В клинической практике рекомендуемая дозировка изотретиноина для взрослых с PRP составляет 1 мг/кг/сут, в то время как ацитретин используется в дозировке 0,5–0,75 мг/кг/сут. Однако высокие дозы ретиноидов плохо переносятся из-за частых кожно-слизистых побочных эффектов.

Наиболее частыми побочными эффектами ретиноидов являются сухость кожи и слизистых оболочек, гиперлипидемия, повышение уровня трансаминаз и нарушение зрения или оссификации.

У детей ретиноиды могут вызывать гиперостоз и преждевременное закрытие эпифиза, особенно детей в препубертатном возрасте, получавших высокие дозы. Кроме того, ретиноидов следует избегать женщинам детородного возраста из-за их тератогенного эффекта: следует избегать беременности во время и в течение 3 лет после лечения ацитретином и во время и в течение 6 недель после терапии изотретиноином.

Из-за редкости заболевания и отсутствия стандартизированных исследований отсутствуют согласованные данные о продолжительности лечения, риске рецидива при прекращении лечения или необходимости в поддерживающем лечении.

Фототерапия

Доказано, что ультрафиолетовая фототерапия B (UVB) и псорален-ультрафиолетовая терапия A (PUVA) являются успешным способом лечением у некоторых пациентов, страдающих PRP (39, 40), хотя реакция на свет довольно вариабельна. И наоборот, у некоторых пациентов были описаны обострения PRP (8, 41, 42).

Принимая во внимание сообщения о фотоагрегированном PRP, перед лечением всегда следует проводить фототестирование. Допустимой альтернативой лечению при рефрактерных формах ретиноидам может быть комбинация ретиноидов и фототерапии.

Сообщалось, что ацитретин используется в качестве комбинированной терапии с узкополосным УФ-излучением (43), ультрафиолетовым излучением A1 (UVA1) (44) и PUVA (28).

В недавнем отчете о случае PRP у детей было доказано, что фототерапия узкополосным УФ-излучением была успешной после 2 месяцев лечения в сочетании с местными смягчающими средствами, кремом с гидрокортизоном и кальципотриеном, достигая >90% клиренса (45).

Метотрексат

Метотрексат является альтернативным вариантом лечения PRP в качестве средства второй линии (27, 34). В ретроспективных исследованиях была отмечена эффективность еженедельных доз 5-25 мг. Другое ретроспективное исследование продемонстрировало благоприятный ответ у 8/14 пациентов с PRP I типа: средняя продолжительность лечения составила 6 месяцев (от 1 до 12 месяцев) (30).

Другое ретроспективное исследование продемонстрировало эффективность метотрексата в сочетании с ретиноидом, несмотря на повышенный риск гепатотоксичности (33). В другом исследовании, включавшем пять пациентов, было доказано, что метотрексат, рефрактерный к ретиноидам, эффективен (34).

Желудочно-кишечные расстройства является частым побочным эффектом. Дополнительными серьезными побочными эффектами, которые всегда следует проверять, являются панцитопения, гепатотоксичность и пневмонит. Кроме того, его следует избегать женщинам детородного возраста из-за его тератогенного эффекта.

Другие иммунодепрессанты

Сообщалось, что другие системные препараты, такие как азатиоприн (46, 47) и циклоспорин (48-50), эффективны при лечении PRP в единичных случаях, особенно при рефрактерных формах.

В частности, циклоспорин можно считать приемлемой терапией для пациентов, которые не реагируют на ретиноиды или метотрексат, и может использоваться как у взрослых, так и при ювенильной формах. Кроме того, эфиры фумаровой кислоты могут быть альтернативным вариантом (51).

Биологические препараты

Учитывая клиническое и гистологическое сходство между псориазом и PRP, все биологические препараты, одобренные для лечения псориаза, также использовались при лечении рефрактерных форм PRP или у пациентов, резистентных или имеющих противопоказания при стандартных системных методах лечения (27, 34).

Поскольку патогенез PRP все еще не ясен, было выдвинуто предположение, что TNF-альфа является ключевым цитокином (52).

Совсем недавно ингибиторы пути IL-23/IL-17 также успешно применялись при PRP, и у пациентов с PRP были обнаружены повышенные уровни IL-17, что дает обоснование для применения этих новых методов лечения (53).

Однако клинический опыт применения биологических препаратов при лечении PRP ограничен отчетами о случаях, а серии случаев и многоцентровые рандомизированные клинические испытания не проводились из-за низкой частоты PRP.

Напротив, также наблюдаются случаи PRP, невосприимчивых к биологическим препаратам, хотя о них редко сообщается, как например, недавно описано в случае PRP IV типа, резистентного к ингибиторам анти-ФНО-альфа и ИЛ-23 (54).

Анти-ФНО-альфа (инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб)

За последние 10 лет ретроспективные исследования и отчеты о случаях показали, что анти-ФНО-альфа-препараты эффективны при лечении PRP как у взрослых, так и у детей (53-64).

Систематический обзор PRP I типа, включающий 15 пациентов, получавших инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб, показал полный ответ у 12/15 пациентов и частичный ответ у 2/15 пациентов. Только в одном случае улучшения не наблюдалось. Шесть пациентов получали анти-ФНО-альфа в качестве монотерапии, в то время как девять пациентов получали лечение в сочетании с ацитретином или метотрексатом (63).

В большинстве случаев ингибиторы ФНО-альфа использовались в качестве средств второй линии при рефрактерном PRP к традиционному системному лечению. В серии случаев из семи пациентов с рефрактерным началом у взрослых PRP доказал эффективность инфликсимаба (три пациента) и этанерцепта (пять пациентов), 5/7 пациентов получали комбинированную терапию низкими дозами ацитретина (0,2 мг/кг/сут).

У всех пациентов наблюдался значительный клиренс на 12-й неделе, и инфликсимаб был ассоциирован с более быстрым ответом, чем этанерцепт. Во время наблюдения только у пациента, страдающего PRP II типа, развился рецидив через 2 месяца после прекращения лечения (51).

В недавнем ретроспективном исследовании 40 пациентов с PRP, проведенном в центре третьего уровня, девять пациентов получали анти-ФНО-альфа-препараты с благоприятным ответом в течение 5-7 недель.

Несмотря на это, большинство из них получали начальную терапию другим системным препаратом (метотрексат, ацитретин или преднизон) (27).

В других сообщениях о случаях рефрактерного PRP, получавших адалимумаб, быстрая и стойкая ремиссия наблюдалась всего через 4 недели: после прекращения лечения не сообщалось о рецидивах (60-62).

У пациента, страдающего PRP I типа, получавшего адалимумаб и достигшего клинической ремиссии через 4 месяца, были обнаружены повышенные уровни мРНК TNF-альфа в пораженной и окружающей нормальной коже.

Этот вывод согласуется с наблюдаемой клинической ремиссией и поддерживает использование анти-ФНО-альфа для лечения PRP (64).

Ингибиторы IL-23 и IL-17 (устекинумаб и секукинумаб)

В нескольких отчетах о случаях описано применение устекинумаба при PRP I типа, рефрактерном к традиционной системной терапии или анти-ФНО-альфа-агентам (65-69).

Устекинумаб продемонстрировал выраженную и быструю эффективность в уменьшении признаков и симптомов заболевания, а также в долгосрочном контроле заболевания (69).

В недавней серии случаев у трех пациентов, страдающих рефрактерным PRP, был взят образец биопсии пораженной кожи, и была изучена экспрессия мРНК клеток, вырабатывающих врожденные провоспалительные и Т-клеточные цитокины.

Анализ экспрессии генов выявил увеличение цитокинов Т-хелперов (Th) 1 и, в частности, цитокинов Th17, таких как IL-17A, IL-22 и IL-23. У одного пациента уровни IL-17A в образцах пораженной кожи были измерены до и после лечения устекинумабом и снижены после улучшения состояния кожи.

Этот отчет о случае свидетельствует о роли оси IL-23/Th17 в PRP, предоставляя обоснование для таргетной терапии, нацеленной на этот путь в качестве варианта лечения рефрактерного PRP (53). Недавно было показано, что секукинумаб эффективен для лечения PRP в двух отчетах о случаях (70, 71).

В первом случае он был использован у пациента с PRP I типа, рефрактерным к ацитретину (70).

Во втором случае было предложено в качестве приемлемого варианта лечения рефрактерного PRP II типа, при этом улучшение эритемы и пальмоплантарной кератодермии наблюдалось через 2 недели лечения и не было рецидива после 6-месячного наблюдения (71).

Другие методы лечения

Недавний случай доказал эффективность апремиласта в лечении рефрактерного PRP: после 4 недель терапии пациент сообщил о значительном улучшении, а через 6 месяцев наблюдения у него/нее наблюдалось полное исчезновение кожных поражений (72).

Экстракорпоральная фотохимиотерапия также использовалась для лечения двух пациентов с эритродермическим PRP I типа в сочетании с системными ретиноидами и циклоспорином, с хорошими результатами (73). В другом отчете сообщалось, что случай PRP у взрослых II типа был успешно пролечен внутривенным иммуноглобулином (74).

Вывод

PRP-редкое воспалительное заболевание кожи, которое может оказать серьезное влияние на качество жизни пациентов, особенно в хронической и рефрактерной формах. Было испытано много терапевтических вариантов, но у нас нет стандартного протокола для лечения PRP.

Лечение рефрактерных форм остается сложной задачей. Биологические агенты, по-видимому, представляют собой новое эффективное лечение PRP, хотя следует провести многоцентровые рандомизированные клинические испытания, прежде чем рассматривать их в качестве варианта терапии первой линии.

Дальнейшее понимание патогенеза заболевания, возможно, позволит выявить некоторые клинические и фенотипические особенности различных форм PRP в качестве прогностических факторов, позволяющих сделать индивидуальный терапевтический выбор.