Младенческая гемангиома (МГ) – наиболее частая опухоль раннего детства со средней частотой встречаемости около 5-10%. Клиническое течение гемангиомы характеризуется спонтанной инволюцией, малой необходимостью в лечении с целью предотвращения обезображивания, функциональных нарушений или изъязвления. В 2008г. было доложено, что пропанолол, неселективный бета-блокатор может быть очень эффективным при лечении МГ. С тех пор было опубликовано более 200 статей относительно эффективности и потенциальной токсичности бета-блокаторов, как системных, так и топических, при лечении МГ. Основываясь на этих данных, бета-блокаторы показывают высокую эффективность и хорошую переносимость, хотя и имеются сообщения о побочных эффектах. При надлежащем контроле за лечением было установлено, что бета-блокаторы доказали свою безопасность и являются лучшей альтернативой системных стероидов

Введение

МГ - Младенческая гемангиома (МГ) – наиболее частая опухоль раннего детства со средней частотой встречаемости около 5-10%. Большинство МГ подвергается быстрому размножению во время младенчества, особенно в первые недели и месяцы жизни, с последующей медленной инволюцией в течение следующих нескольких лет. Так как инволюция происходит самопроизвольно, большая часть МГ не требует лечения. Клинические характеристики, включающие в себя размер, расположение и подтип (например, сегментарный или с преобладанием дермального компонента), могут предрасполагать к осложнениям, включающим в себя постоянное уродство, изъязвление и функциональные нарушения, ведущие к значимой смертности. Лечение назначается с целью снижения смертности и предотвращению или минимализации осложнений.

До недавнего времени кортикостероиды в различных формах, включая топические, внутриочаговые или наиболее часто системные были основой лечения МГ; однако ответ на терапию варьировал. Кроме того, побочные эффекты системных стероидов, такие как развитие признаков кушингоида, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипертензия, задержка роста и повышенная чувствительность к инфекции были главными факторами при принятии решения, стоит ли начинать лечение или нет.

В 2008г. Labreze et al. сообщили о случайном благоприятном наблюдении, что пропранолол, неселективный бета-блокатор был эффективен при лечении 11 пациентов с МГ. С того момента вышло в свет более 200 статей, посвященных использованию бета-блокаторов при МГ – и системных и топических, которые произвели революцию в терапевтическом подходе при данном частом заболевании. 

Патогенез МГ

МГ – доброкачественная неоплазия эндотелиальных клеток. На протяжение десятилетий считалось, что сосудистые опухоли были проявлением ангиогенеза, т.е. разветвлением новых кровеносных сосудов от уже существующих. Но последние развивающиеся исследования указывают, что они могут развиваться через васкулогенез – образование кровеносных сосудов из клеток-предшественников. Локальная или системная гипоксемия может быть общим знаменателем при росте гемангиомы. И плацентарные и перинатальные аномалии могут быть потенцирующими факторами, которые вызывают увеличение образования сосудов и, т.о., вносят вклад в развитие МГ.

В последние годы несколько обзорных статей суммировали многие успехи в патогенезе МГ. Эндотелиальный фактор роста сосудов (Vascular endothelial growth factor - VEGF) играет центральную роль в пролиферации гемангиом. Другое заметное понимание процессов – обнаружение того, что клетки предшественницы эндотелиальных клеток МГ имеют фетальный фенотип с возможностью трансформации в адипоциты чаще, чем постнатальный. Хотя еще необходимо большое число работ, раскрытие патогенеза МГ происходит гораздо большими темпами в последние десять лет и в половину быстрее, чем это было до сих пор.

Механизм действия бета-блокаторов при МГ

Точные механизмы действия бета-блокаторов до конца не понятны, но предполагается, что ингибиция роста происходит минимум по 4 механизмам: вазоконстрикция, ингибиция ангио- или васкулогенеза, индукция апоптоза и привлечение в гемангиому эндотелиальных клеток-предшественников. Следует отметить, что бета-адренэргические рецепторы экспрессируются на эндотелиальных клетках МГ, которые в избытке находятся при пролиферативной фазе МГ.

Сосудистый тонус является результатом комплекса взаимодействий различных хемокинов и их соединения с рецепторами на поверхности эндотелиоцитов. Несколько исследований продемонстрировали, что активация бета-адренэргических рецепторов приводит к вазодилятации. Использование бета-блокаторов для уменьшения проявления адреналин-опосредованной активации бета-рецепторов привело к сужению сосудов, что в свою очередь привело к снижению кровотока внутри гемангиомы. Часто в течение нескольких дней или даже часов пропанолол клинически может вызывать заметное изменение цвета, а также плотности МГ.

Активация бета-адренэргических рецепторов ведет к увеличению высвобождения VEGF, что запускает и ангио- и васкулогенез в МГ. Ингибиция этих рецепторов бета-блокаторами приводит к снижению продукции VEGF, тем самым ограничивая пролиферацию клеток сосудов и вероятность полностью прекращая рост.

Бета-адренэргичекие рецепторы также играют роль в апоптозе. Блокада бета-рецепторов показала индукцию апоптоза в культуре эндотелиальных клеток, что вносит свой вклад в эффективность пропранолола при лечении МГ. Дополнительно новейшие публикации сообщают, что бета-блокаторы могут также запускать инволюцию МГ через регуляцию ренин-ангиотензиновой системы. Кроме того, бета-блокаторы могут снижать миграцию эндотелиальных клеток-предшественников, что предотвращает миграцию в зоны, предрасположенные к развитию гемангиомы. 

Хотя бета-блокаторы (пока еще) не одобрены FDA для лечения МГ, в более чем 200 статьях сообщается об их использовании более чем на 1200 пациентах. Большинство – это единичные клинические случаи или малые серии с различными клиническими условиями, дозами, длительностью и оценкой результатов. На сегодняшний день имеется одно рандомизированное контролируемое исследование на 40 детях с МГ, которые получали или пропанолол 2мг/кг/ежедневно, разделенный на 3 приема или плацебо. В группе пропранолола дети младше 6 месяцев и дети старше 5 лет показали уменьшение объема, возвышения и улучшение окраски при локализованной или сегментарной МГ с прекрасной переносимостью. Были опубликованы 2 сравнительных исследования пропранолола и кортикостероидов. Первое исследование, ретроспективный обзор, прослеживало 110 пациентов, леченных или пропранололом или кортикостероидами. Пропранолол показал большую клиническую эффективность, чем оральные стероиды с лучшей переносимостью и меньшим количеством нежелательных эффектов, что привело  меньшему числу хирургических вмешательств. Во втором исследовании 12 пациентов с МГ, пролеченные пропранололом, ретроспективно совпадали по типу, локализации, размеру и возрасту начала лечения с пролеченными преднизолоном. Пропранолол показал свое превосходство, основанное на серии фотографий, при сравнении с преднизолоном на 1, 2 и 6 месяц лечения. Пациенты из группы пропанолола продемонстрировали хороший или прекрасный ответ на лечение.

Большинство этих статей было включено в 2 систематических обзора, опубликованных в конце 2012. Хотя использовались несколько разные методики, были получены одинаковые результаты, поддерживающие значительную эффективность бета-блокаторов при лечении МГ. Первый обзор оценивал результаты исследований, сравнивающих кортикостероиды и пропранолол. Этот метаанализ показал объединенную частоту откликов на лечение кортикостероидами равную 69% против 97% у пропранолола (p<0.001). Второй обзор включал серию случаев с минимум 10 пациентами, использовавшими пропранолол. Было проанализировано 41 исследование с 1264 пациентами. Это исследование дало больше деталей о методах использования пропранолола. Пропранолол начинали использовать в возрасте 6,6 месяцев в средней дозе 2,1мг/кг/в день, со средней длительностью в 6,4 месяца. Ответ на лечение составил 98%, что совпадал с предыдущим обзором.

Относительно большое исследование (42 пациента) сообщило об эффективности пропранолола у пациентов с МГ, которые были вне пролиферативной стадии роста (например, пациенты старше 12 месяцев или с документированным прекращением роста опухоли). Пропранолол в средней дозе 2,1мг/кг/в день показал свою эффективность в снижении клинических проявлений МГ у детей до 10 лет – статистических значимая находка, которая свидетельствует об эффективности пропранолола в инициации инволюции МГ.

Гемангиомы в особых анатомических областях

Поражение некоторых анатомических областей (глазница, дыхательные пути, печень) может вести к нарушению функций. Систематический обзор, сфокусированный на применении пропранолола в периокулярной области, показал эффективность у 96 из 97 пациентов. Метаанализ, рассматривающий применение пропранолола при гемангиоме дыхательных путей, объединил 13 исследований с 36 пациентами и продемонстрировал эффективность при данной локализации; дополнительно была показана большая эффективность по сравнению со стероидами. Несколько случаев сообщили об эффективности пропранолола при гемангиоматозе (в частности, гемангиоме печени). Одно исследование отмечало улучшение у 8 детей с диффузным гемангиоматозом и поражением печени. В случаях, где сердечная недостаточность сочеталась с гипотиреодизмом и была следствием общего процесса, также отмечалось полное излечение.

Изъязвление

Изъязвление, которое является наиболее частым осложнением МГ, может вызывать значительную смертность из-за развития серьезной боли, кровотечения, рубцевания и риска инфекций. Последние исследования на 33 детях с изъязвленной МГ (76% ранее получали лечение без эффекта), которых лечили пропранололом 2-3мг/кг/в день. Полное выздоровление отмечалось в среднем через 5,7 недель, среднее время для достижения контроля за болью заняло 14,5 дней. Тем не менее, у 4 детей возник рецидив после завершения терапии.

Повторный рост

Существуют несколько сообщений о повторном росте или рецидиве после отмены пропранолола. В систематическом обзоре Marqueling et al. наблюдали повторный рост в 17%. Последнее исследование сообщает об этом у 5 из 26 пациентов (19%). Время от прекращения приема лекарства до рецидива варьирует от 0 до 6 месяцев, отмечается рост глубокого компонента большинства МГ. Повторный рост характерен для ранней отмены препарата или продолжительной пролиферативной фазы МГ. Предрасполагающие факторы еще не известны, но проводятся исследования в этом направлении с целью лучшего понимания этих факторов, которые могут выявить детей с повышенным риском рецидива.

Побочные эффекты

Пропранолол длительное время используется у детей при различных состояниях, включая  суправентрикулярную тахикардию у новорожденных и младенцев, неонатальный гипертиреодизим и аритмии. Дозы находятся в интервале от 1 до 8 мг/кг/в день. Этот опыт сочетается с тем, что лечение МГ безопасно и пациенты переносят дозы для лечения МГ (1-2 мг/кг/в день) с минимальными побочными явлениями. В последнем систематическом обзоре сообщалось о 371 побочном эффекте среди 1189 пациентов. Хотя этот обзор не дает точных процентов, т.к. исследования не сообщили о них, возможно определить эту частоту. Наиболее частые побочные эффекты: нарушение сна (136 пациентов), акроцианоз (61 пациент), гипотония (39 пациентов, хотя 5 у она была признана «симптоматической»), брадикардия (8 пациентов, 1 – «симптоматическая»), побочные эффекты со стороны дыхательной системы (инфекции, свистящее и стридорозное дыхание – 35 пациентов). Наиболее опасным побочным эффектом пропранолола была симптоматическая гипогликемия, которая отмечалась у 4 пациентов, у одного из которых развились гипогликемические припадки. Блокада бета-рецепторов может вести к гипогликемии из-за снижения гликогенолиза, глюконеогенеза и липолиза. Редкие, но потенциально опасные побочные эффекты могут провоцироваться длительными периодами голодания или плохим аппетитом (например, при острой болезни), что может случиться в любой момент лечения. Частое питание, в том числе и соответствующие ингредиенты, и избегание длительных периодов сна может помочь минимизировать риск.

Начало применения пропранолола

Консенсус по началу применения и наблюдению при приеме пропранолола был опубликован. Для детей младше 2 месяцев рекомендуется короткая госпитализация с целью наблюдения при начале лечения пропранолом. Для детей старше 2 месяцев пропранолол может назначаться и контролироваться амбулаторно. С целью исключения любых реактивных болезней дыхательных путей и болезней сердца, а также с целью определения  нормальных показателей ЧСС и АД, проводят тщательный сбор анамнеза и проводят физикальный осмотр Начальная дозировка пропанолола – 0,5 мг/кг/в день, разделенная на 3 приема, дозировка медленно повышается до 2 мг/кг/в день. ЧСС и АД контролируют до и после повышения дозировки через 1 и 2 часа, также как и после назначения начальной дозы. Родители должны быть проинформированы о рисках гипогликемии и им должны быть даны рекомендации по кормлению ребенка каждые 4-6 часов.

Другие бета-блокаторы

Другие бета-блокаторы для лечения МГ находятся в стадии исследования, в т.ч. атенолол, ацебутолол и надолол. Ход сравнительных испытаний эффективности различных веществ с пропранололом уже подготовлен.

Топические бета-блокаторы

Для поверхностных или маленьких МГ, при которых системная терапия может быть не показана, топические бета-блокаторы, особенно тимолол гель, являются доказанной альтернативой. В последних мультицентровых ретроспективных исследованиях продемонстрирована эффективность 0,5-1% тимолола, наносимого 2 раза в день на поверхностную МГ. 72 из 73 пациентов демонстрировали улучшение , средняя продолжительность лечения при этом составляла 3,4 месяца и лечение хорошо переносилось. Однако нужно соблюдать осторожность при использовании топического тимолола из-за его большего потенциала, в 4-10 раз большего чем у пропанолола, а также отсутствия прохождения через печень при чрезкожном попадании в кровоток. На сегодняшний день малое количество тимолола (1 капля 2 раза в день на неповрежденную кожу, покрывающую гемангиому) показало свою эффективность, но точный уровень системной абсорбции не известен. Т.о. должен соблюдаться консервативный и осторожный подход при назначении топического тимолола, пока не появиться дальнейшая информация о потенциальных побочных эффектах.

Заключение

Пропранолол и другие бета-блокаторы произвели революцию в лечении МГ и открыли новые аспекты патофизиологии и лечения этой болезни. В данный момент пропранолол – неоспоримо эффективный препарат, тем не менее, необходимо пролить свет на механизм действия, подтвердить оптимальную дозу, уточнить продолжительность лечения и его безопасность, а также определить риски повторного роста МГ.