Основная

Ладонно-подошвенные кератодермии (ЛПК) включают гетерогенную группу нарушений кератинизации с гиперкератозом на ладонях и подошвах. Существуют спорадические или приобретенные и генетические или наследственные формы ЛПК. Дифференциация между приобретенными и наследственными формами имеет важное значение для адекватного лечения и консультирования пациентов. Приобретенные формы ЛПК имеют множество причин.Различные генетические мутации могут лежат в основе наследственных ЛПК. В последние годы были идентифицированы несколько новых генетических причин. Различные наследственные ЛПК, как и многие другие моногенных заболевания, демонстрируют очень низкий показатель распространенности, а правильная диагностика их является сложной задачей и зачастую требует молекулярно-генетического анализа. 

Клиническая проблема

ЛПК - гетерогенная группа заболеваний.Это относится и к их клинической картине, а также, при наследственных ЛПК – к типу мутации и пострадавшим генам.В связи с гетерогенностью ЛПК и редкостью отдельных вариантов, особенно определенных генетических единиц, период от появления симптомов до установления точного диагноза и назначения адекватной терапии может быть долгим и обременительным для пациента.Несмотря на растущее использование методов молекулярного тестирования, оценка клинических проявлений ЛПК не утратили своего ведущего значения в диагностике пациентов в повседневной практике. 

Клинические появления ладонно-подошвенных кератодермий

ЛПК могут быть разделены на приобретенные и генетические типы. Существуют и другие классификации. На основании клинической морфологии различают диффузные, фокусные (пятнистые, полосатые, нитевидные или дискоидные) или точечные с мелкими, округлыми очагами гиперкератоза.Кроме этого, при классификации и диагностике ЛПК учитываются тяжесть заболевания, вовлечение других участков кожи, помимо ладоней и/или подошв (трансгредиентные формы ЛПК), наличие симптомов со стороны других органов, например, ЛПК, как часть какого-либо синдрома.При генетических ЛПК используются молекулярно-генетические методы для идентификации мутантных генов, позволяющие провести точную генетическую классификацию. Возможны аутосомно-доминантный, рецессивный и X-хромосомный тип  наследственности.

У пациентов с гипергидрозом может наблюдаться кератоз с мацерацией, сопровождающийся зловонием.  Бактериальные и грибковые суперинфекции также могут быть причиной ЛПК. Они требуют адекватной терапии, в т.ч. системных методов лечения.

Диагностика приобретенных ладонно- подошвенных кератозов

Приобретенные ЛПК имеют широкий диапазон клинических появлений: диффузные, очаговые и точечные. Наиболее заметной гистологической особенностью приобретенного ЛПК является гиперкератоз, при котором наблюдаются акантоз и / или различной степени паракератоз, гиперплазия сосочкового слоя и периваскулярная инфильтрация из воспалительных клеток.Клиническая картина, как правило, неспецифична; гиперкератоз рогового слоя является наиболее достоверным клиническим признаком. Наступление приобретенного ППК, как правило, наблюдается в более позднем возрасте  у  пациентов без отягощенного  семейного анамнеза.В некоторых случаях улучшение ЛПК во время отпуска указывает на профессиональный характер дерматоза.Другими данными являются наличие аллергии или инфекции. Причины приобретенной ЛПК разнообразны и включают воздействие некоторых химических веществ (например, мышьяка, хлорированного углеводородного раствора для инъекций), побочные эффекты некоторых лекарств (например, бета-глюкана, лития, химиотерапевтических агентов) и метаболические нарушения (беременность, менопауза, гипотиреоз, микседема) и другие возможные причины. Наиболее распространенными типами приобретенных ЛПК являются ЛПК при контактной аллергии или воздействии токсичных раздражителей, а также ЛПК при  атопическом дерматите или псориазе.

Диагностика паранеопластических ЛПК (приобретеных и / или генетических)

При ЛПК с неясной этиологией врач должен рассмотреть возможность злокачественного заболевания в качестве причины.ЛПК может быть первым видимым признаком злокачественности и осознание врачом возможности такой связи может иметь решающее значение.Примеры паранеопластической ЛПК включают синдром Сезари, синдром Базекса и наследственный синдром Howel-Evans.У пациентов с синдромом Базекса или синдромом Сезари лечение основного злокачественного заболевания приводит к улучшению кожных симптомов.Рак пищевода является частым у пациентов с синдромом Howel-Evans, и если врачу известно о данной ассоциации, то опухоль может быть диагностирована быстрее.

Диагностика генетической кератодермии ладоней и подошв

В отношении успешной корректирующей терапии приобретенных ЛПК, а также для генетического консультирования беременных женщин и пациенток, желающих забеременеть, важно различать наследственную ЛПК от приобретенной.Подозрение на наследственную ЛПК должны вызывать различные признаки: начальные проявления болезни в детстве, положительный семейный анамнез, стойкая клиническая картина с небольшим изменением типа и тяжести симптомов и относительная терапевтическая резистентность. Отрицательный семейный анамнез или начальные проявления во взрослом возрасте не исключают возможность наследственной ЛПК. Другие признаки наследственной ЛПК включают симптомы в рамках других синдромов (например, глухота или преждевременная потеря зубов). У пациентов с наследственной ЛПК нет очевидной причины. Тесты на аллергию и инфекции дают отрицательные результаты.Если есть подозрение на наследственную ЛПК, то пациент должен быть направлен в специализированное подразделение для лечения, а также для генетического тестирования.

Клинический диагноз наследственной ладоней и подошв кератодермию

В дополнение к вышеупомянутым признакам наследственной ЛПК, установлению клинического диагноза  может помочь морфология повреждений:

ЛПК является изолированным поражением или сопровождается симптомами (синдромами) поражения других органов или систем органов (ЦНС, уши, глаза, иммунная система, ногти, волосы, зубы)?

Кератоз диффузный или мелкоочаговый (точечный, полосный, нитевидный)?

Располагается ли кератоз только на болевых точках?

Поражение других областей, помимо ладоней и подошв (трансгредиентность)?

ЛПК не сопровождается гиперемией кожи (не эпидермолиз) или имеется гиперемия, воспалительные компоненты или пузыри (эпидермолиз)?

Гистологический диагноз

Наряду с основной гистологической характеристикой ЛПК – гиперкератозом, имеет место другая гистологическая особенность - эпидермолиз, которая позволяет отличить эпидермолитическую ЛПК от неэпидермолитической. Они также могут быть полезны в различении между отдельными лицами.

Генетическая диагностика

Новые методы молекулярно-генетического исследования позволяют классифицировать наследственные ЛПК на основе причинно-следственных генных дефектов.Эти типы ЛПК являются гетерогенными в генетическом плане, но в целом пораженные гены изменяют структуру белков, влияющих на различные процессы при эпидермальной дифференциации.В последние годы были идентифицированы различные генетические мутации, способные вызывать ЛПК. Например, в 2013г была обнаружена аутосомно -доминантная мутация в AQP5 гене (хромосома 12q13), который кодирует аквапорин 5, вызвающий аквагенную, неэпидермолитическую ЛПК (тип Ботнического).Идентификация мутации  SERPINB7 , чей генетический продукт принадлежит к семейству сериновых ингибиторов протеаз, сделала возможным отличать ЛПК (тип Nagashima) от ЛПК Meleda. Сочетание ЛПК с потерей слуха также было связано с выявлением инициирующих мутаций в GJB2 , который кодирует коннексин 26.Эти примеры показывают, что выявление лежащих в основе мутаций имеет огромное значение для правильного диагноза.

В Таблице  1 приводится краткая информация о наследственных ЛПК, их клинической картине, связи с  генетическими дефектами и измененными генетическими продуктами.

Лечение приобретенных и наследственных ЛПК

Радикального лечения для наследственных ЛПК нет.У пациентов с приобретенными ЛПК  следует ограничить или устранить возможные причины (токсины, инфекции и другие факторы.).  Доступен широкий спектр процедур, направленных на укрепление защитного барьера кожи и удаление гипрекератоза. Лечение может быть местным и / или системным.

Регулярные ванны очищают и увлажняют области ороговения. Регулярное использование ручных и ножных ванн приводит к кератолизу и облегчает механическое удаление гиперкератоза. Механический кератолиз должен выполняться по мере необходимости. После бальнеотерапии необходимо нанести на кожу эмолент с целью оптимального увлажнения кожи. Местная терапия мазями на основе мочевины улучшает гидратацию кожи и оказывает кератолитический эффект; мочевина может быть легко объедина с другими агентами, такими как молочная кислота, хлорид натрия, и витамин А, с топическим витамином D и другми. Выбор лечения производится на индивидуальной основе и должен сопровождаться профилактическим применением топических антибактериальных и противогрибковых средчтв. Первичная терапия может быть продолжена в виде поддерживающей терапии для регидратации и ухода за кожей.  Системная терапия ретиноидами (обычно ацитретин), принимая во внимание побочные эффекты, может привести к заметному улучшению ЛПК. У пациентов с образованием пузырей или эпидермолитической ЛПК следует придерживаться выжидательного подхода, учитывая, что ретиноидная терапия может вызвать эрозирование на больших участках кожи. Ретиноиды также могут вызывать врожденные дефекты, и препарат сохраняется в жировой ткани в течение 24 месяцев после прекращения его использования. Независимо от того, дается ли системная терапия, рекомендуется активная местная терапия.

Перспективные лечебные методы лечения доступны для ЛПК с доминантными мутациями. Это связано с использованием РНК-интерференции с блокированием доминантных негативных аллелей.  Такие корректирующие меры доступны при врожденной пахионихии, а также других заболеваниях с патологией кератина, однако о долгосрочных эффектах пока говорить рано

Выводы для практики

При диагностике и лечении ЛПК, важно различать, приобретенные и наследственные формы. При приобретенных и паранеопластических ЛПК  лечение основного заболевания или его триггера приводит к улучшению симптомов ЛПК. При наследственных формах ЛПК лечение только симптоматическое. Генетическое консультирование пациента и его семьи имеет важное значение для точного диагноза с целью прогнозирования течения заболевания и риска передачи его по наследству.  Выявление новых мутаций, которые вызывают ЛПК иллюстрирует сложность ЛПК и их дифференциации.

Об авторах

Кристина Зеебоде является докторантом. Стина Шиллер закончила докторантуру. В настоящее время изучают роль гена SNAP29 в эпидермальной дифференциации и установили подходящие модели мышей.  Дефицит SNAP29 вызывает редкий синдром CEDNIK ( CErebral Dysgenesis, Neuropathy, Ichthyosis и Keratoderma). Штеффен Эммерт является профессором кафедры дерматологии в Медицинском центре Университета Геттингена и специализируется в дерматоонкологии. Катрин Гиль является преподавателем кафедры дерматологии и аллергологии в Медицинском центре Университета Мюнхена, где ее внимание уделяется редким и наследственным заболеваниям кожи. Ганс Христиан Хэннис возглавляет Центр Дерматогенетики, кафедру дерматологии в медицинском университете Инсбрука и Центр геномики в университете Кельна.