После описания различных клинических подтипов лихеноидных дерматозов и рассмотрения молекулярных основ патогенеза заболевания, проведенных в первой статье данного обзора, далее мы обсудим существующие и ожидаемые в ближайшем будущем стратегии терапии наиболее типичных вариантов лихеноидных дерматозов, а также предоставим обзор фармакодинамики препаратов и доказательную базу для их применения. Целью данной статьи не является исчерпывающее обсуждение терапевтических опций для всех заболеваний, перечисленных в предыдущей статье. Напротив, мы ограничимся рассмотрением наиболее часто встречающихся подтипов КПЛ, а также на взаимосвязи патогенеза заболевания с механизмом действия препаратов. Также, будут обсуждены перспективные направления для будущих исследований.

Красный плоский лишай: течение заболевания

Ключевые положения

1. Красный плоский лишай ассоциирован со значительной заболеваемостью, особенно при поражении слизистых оболочек, придатков кожи, а также при возникновении эрозивных форм.
2. Несмотря на то, что кожная форма КПЛ способна разрешаться спонтанно, существуют персистирующие, рефрактерные к терапии формы заболевания.

Вне зависимости от клинического варианта заболевания — фолликулярный, классический кожный, поражение слизистой оболочки гениталий, полости рта — заболевания ассоциировано с значительными нарушениями физического и психологического состояния пациента. Значительное влияние на качество жизни пациента могут оказывать симптомы, связанные с активными воспалительными изменениями, наличие эрозивной формы заболевания, а также интенсивный зуд, жжение, триходиния или одинофагия. Помимо беспокоящих пациента симптомов, значительное влияние на психологическое состояние оказывают обезображивающие очаги, особенно ассоциированные с рубцовыми изменениями. Побочные эффекты, связанные с применением сильных системных иммуносупрессантов, а также пролонгированные курсы топических ГКС, могут оказывать значимое влияние на качество жизни пациента. По этой причине, перед назначением соответствующей терапии необходима комплексная оценка пользы и риска назначаемого препарата. Большинство классических очагов на гладкой коже склонны к спонтанному разрешению в течение 1-2 лет. Тем не менее, поражение слизистой оболочки ротовой полости и придатков кожи имеет тенденцию к персистированию, характеризуется рефрактерностью к терапии. Поражение слизистых оболочек полости рта, гениталий, а также гипертрофическая форма КПЛ имеют тенденцию к злокачественному перерождению у отдельных пациентов, тем не менее, литературные данные противоречивы, и единого мнения по данному вопросу на сегодняшний день не сформировано. Авторы подходят к вопросам обследования для иключения канцерогенеза индивидуально. На практике наблюдение проводится за пациентами с рефрактерным течением заболевания — регулярно выполняется обследование для исключения злокачественной трансформации.

Традиционные методы лечения

Ключевые положения

1. К традиционным лекарственным препаратам, используемым при КПЛ, относят топические и системные ГКС, фототерапию, ретиноиды, топические ингибиторы кальциневрина, системные иммуносупрессивные препараты.
2. Поражение слизистой оболочки полости рта, гениталий, фолликулярная форма КПЛ не имеют тенденции к спонтанному разрешению, часто требуют назначения системной терапии.
3. На сегодняшний день проведено недостаточное количество клинических исследований, посвященных терапии КПЛ. Отсутствие данных не всегда говорит об отсутствии эффективности метода лечения.

КПЛ представляет собой важную и недостаточно исследованную клиническую проблему. Таким образом, доказательная база большого количества вариантов терапии, широко применяемых в клинической практике, остается неадекватной. Далее будут обсуждены основы фармакологии и доказательная база для каждого применяемого в рутинной практике препарата, отдельно для наиболее часто встречаемых в клинической практике вариантов заболевания. Краткий обзор традиционно используемых лекарственных препаратов, их фармакодинамики и уровня доказательности приведен в таблицах 1-5.

Кожная форма КПЛ

Топические и системные ГКС

Целью терапии при классической самоограничивающейся кожной форме КПЛ является ускорение процесса разрешения очага, а также симптоматическое облегчение зуда. Стандартной терапией первой линии являются топические ГКС, при этом выбор препарата в большинстве случаев основывается на клиническом опыте врача, чем на данных клинических исследований. К часто применяемым препаратам относят клобетазола пропионат, флуоцинолона ацетонид, бетаметазона дипропионат, триамцинолона ацетонид(также может применяться в виде внутриочаговых инъекций при рефрактерных к лечению случаях гипертрофического КПЛ). Авторы рекомендуют использование мазевых основ, так как они обладают более выраженными увлажняющими свойствами, а также менее сложным составом по сравнению с кремом. Аппликации тГКС применяются при размерах очага до 15% площади тела, при более обширном поражении в ряде случаев предпочтительно использовать системные препараты. Системные ГКС, как для перорального, так и для внутримышечного применения, могут использоваться при резистентных к топическим ГКС формам КПЛ. Наиболее часто применяется преднизолон в дозе 30-60 мг/сутки, длительность терапии зависит от тяжести и рефрактерности заболевания. Плацебо-контролируемое рандомизорованное клиническое исследование показало, что у пациентов, рефрактерных к топическим ГКС наблюдается значительное улучшение на фоне 10-дневного курса системного преднизолона в дозе 30 мг/сутки. Для тяжелых случаев КПЛ продолжительность курса состаляет до 4-6 недель. Необходимо помнить о побочных эффектах системных ГКС, особенно при назначении препаратов этой группы на длительный срок. Необходимо длительное мониторирование артериального давления, уровня глюкозурии мочи. Повторяющихся курсов системных ГКС по возможности необходимо избегать. Обязательным является тщательное обследование пациента для обнаружения симптомов длительного применения и токсичности системных ГКС с использованием соответствующих методов диагностики. Механизм действия системных ГКС скорее неспецифический, основан на индукции иммуносупрессии и противовоспалительном эффекте, реализующемся за счет регуляции действия провоспалительных медиаторов на генетическом, цитокиновом и клеточном уровне. Отсутствие специфичности фармакологического действия приводит к возникновению ряда побочных эффектов, поэтому необходимы дальнейшие исследования по поиску таргетного препарата.

Фототерапия, фотохимиотерапия

Фототерапия, фотохимиотерапия в течение многих лет использовалась в терапии воспалительных дерматозов, в том числе КПЛ, за счет своего комплексного иммуносупрессивного действия. Свежие рандомизированные контролируемые исследования показывают преимущество фототерапии над лечением системными ГКС; в исследовании пациентов с тГКС-рефрактерным заболеванием, 6-недельный курс узкополосной фототерапии УВ-В лучами был ассоциирован с полным ответом у 52% пациентов, в то время как при системной терапии преднизолоном при той же длительности ответ наблюдался у 13% пациентов(однако, преднизолон применялся в дозе меньше стандартной). По данным ретроспективного когортного исследования, узкополосная УФ-В фототерапия и ПУВА(псорален+УФ-А фототерапия) обладают сопоставимой клинической эффективностью при классической кожной форме КПЛ, однако, предпочтительнее использовать узкополосную УФ-В фототерапию, так как метод является более простым, а также обладает более приемлимым профилем безопасности.

Ретиноиды

Ретиноиды длительно применяются для успешного лечения кожной формы КПЛ, при этом наиболее часто назначаемым препаратом является ацитретин. Считается, что фармакологические эффекты ацитретина реализуются через активацию рецепторов ретиноевой кислоты, контролирующих процесс созревания эпидермиса и воспалительный ответ в коже. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов с кожной формой КПЛ показало, что 8-недельный курс ацитретина в дозе 30 мг/сутки ассоциирован с длительной ремиссией заболевания. Тем не менее, сообщается о более частом возникновении побочных эффектов в группе пациентов, получавших ацитретин, что объясняет отсутствие широкого применения ацитретина и других системных ретиноидов у пациентов с кожной формой КПЛ. В других исследованиях была показана клиническая эффективность других системных ретиноидов — этретината, изотретионина, третиноина, однако, показания к применению препаратов в рутинной практике ограничены.

Поражение слизистой оболочки полости рта при КПЛ

Топические и системные ГКС

Топические ГКС являются препаратами 1 линии для лечения локализованных форм КПЛ слизистой оболочки полости рта. Сильные и очень сильные препараты — клобетазол, триамцинолон, бетаметазон, флуоцитонид, флутиказон — обладают доказанной эффективностью и безопасностью. Эти препараты обычно наносятся 2 раза в день как в неразбавленном виде (например клобетазола пропионат 0,05%), так и смешанными с препаратом Оrabase (например, триамцинолон) в течение 1-2 месяцев с последующим переходом на применение в поддерживающем режиме. Также, возможно применение ГКС в виде внутриочаговых инъекций, однако данных в пользу преимущества данного метода перед остальными недостаточно (существуют только отдельные клинические случаи). Системная терапия с применением пероральных ГКС может быть показана при значительной тяжести заболевания, в случае рефрактерности к наружной терапии, однако доказательная база такого подхода недостаточна, адекватные плацебо-контролируемые исследования не проводились. С учетом широкого спектра побочных явлений на фоне применения системных ГКС, даннная группа препаратов применяется в виде короткого курса с последующим переходом на топическую терапию.

Топические ингибиторы кальциневрина

Интерес к возможности применения топических ингибиторов кальциневрина был привлечен в первую очередь их противовоспалительным действием, отличным от тГКС. Механизм действия препаратов реализуется за счет подавления активности Т-клеток на уровне транскрипционных факторов. Опубликованные исследования по изучению эффективности данной группы препаратов весьма противоречивы — метаанализ, выполненный в 2012г, оценивавший 3 рандомизированных контролируемых исследования показал, что эффективность пимекролимуса не превышает плацебо. Последующие исследования были более обнадеживающими — согласно полученным данным эффективность топических ингибиторов кальциневрина была сравнима с действием тГКС. В исследовании, выполненом в 2014г, было показано, что эффективность пимекролимуса в сравнении с такролимусом несколько выше, в то время как в более свежих исследованиях действие такролимуса и пимекролимуса оказалось эквивалентным. Эти данные были подтверждены в открытом рандомизированном контролируемом исследовании (2017г), пилотном рандомизированном контролируемом исследовании, последующем метаанализе. Многие врачи в своей клинической практике обнаруживают более высокую эффективность такролимуса. К побочным эффектам топических ингибиторов кальциневрина относят локальное раздражение, жжение, особенно на эрозированных очагах (что ограничивает их применение в случае эрозивной формы КПЛ), но в целом их профиль безопасности не уступает длительно применяющимся тГКС. Отсутствие побочных эффектов тГКС обусловливает увеличивающийся интерес к применению данных препаратов в клинической практике.

Топические и системные ретиноиды

Ретиноиды обладают определенным иммуномодулирующим действием за счет прямого воздействия на Т-клетки через ядерные рецепторы ретиноевой кислоты. Топические ретиноиды являются альтернативой тГКС при неэрозивной форме КПЛ и рекомендуются в качестве препарата 2 линии терапии по мнению World Workshop in Oral Medicine IV. Несмотря на доказанную эффективность топического третиноина и изотретиноина 0,1% (в плацебо-контролируемых исследованиях), в одном из исследований была доказана более низкая эффективность по сравнению с тГКС. К побочным эффектам относят местное раздражение, фоточувствительность, тератогенность. Возможность рецидива заболевания в течение 2-5 недель после прекращения использования препарата значительно ограничивает широкое применение топических ретиноидов в повседневной практике. Применение системных ретиноидов (этретината, изотретиноина) ограничено в связи с недостаточным соотношением риск-польза, однако, использование алитретиноина может быть более успешным.

Поражение гениталий при КПЛ

Терапия поражения гениталий при КПЛ принципиально схожа с тактикой лечения при поражении слизистой оболочки полости рта. Главная цель терапии — предотвратить или минимизировать образование рубцовых изменений, синехий, стеноза влагалища у женщин и фимоза у мужчин. В качестве первой линии терапии применяются тГКС, при этом для облегчения зуда используются стандартные противозудные препараты. Вначале используется интенсивный режим, как правило, клобетазол 2 раза в день в течение 1-2 месяцев для ограничения воспалительного процесса с последующим переходом на поддерживающий режим — применение препарата 2-3 раза в неделю. Указанная выше тактика лечения уместна в лечении склероатрофического лихена, эффективность подтверждена в ряде описаний клинических случаев. Для облегчения трения и болезненности возможно применение интравагинальных аппликаций эмолентов. При поражении анальной области могут использоваться топические ГКС в форме пены, суппозиториев. При рефрактерном к терапии течении заболевания, а также тяжелом поражении гениталий могут применяться системные пероральные ГКС курсом с постепенно снижающейся дозировкой и переходом на поддерживающую топическую терапию. Топические ретиноиды обладают выраженным раздражающим действием и обычно плохо переносятся при эрозивной форме заболевания. Существует ряд ретроспективных исследований и описаний клинических случаев с успешным применением топических ингибиторов кальциневрина. Несмотря на чувство жжения при нанесении на эрозивные очаги, топические ингибиторы кальциневрина переносятся лучше, чем топические ретиноиды и широко применяются при лечении КПЛ с поражением гениталий.

Фолликулярная форма КПЛ

Целью терапии фолликулярной формы КПЛ (lichen planopilaris) и его вариантов является максимально ранняя остановка воспалительного процесса для минимизации гибели эпителиальных стволовых клеток волосяного фолликула путем индуцированного воспалением апоптоза, а также контроль сопутствующих симптомов заболевания до спонтанного возникновения клинической ремиссии. В качестве первой линии терапии в клинической практике применяют сильные и очень сильные топические ГКС. Внутриочаговое введение ГКС практикуется многими специалистами, несмотря на отсутствие достаточных данных в пользу данной методики, а также риск развития атрофии кожи скальпа при продолжительном применении препаратов. Многие врачи предпочитают двукратное ежедневное применение сильных и очень сильных топических ГКС в течение 6-8 недель, с постепенным переходом на применение 3 раза в неделю или по требованию. При агрессивном, стремительно прогрессирующем течении заболевания часто назначаются системные ГКС (30-80 мг/сутки в пересчете на преднизолон), в некоторых случаях — системный циклоспорин (3-10 мг/кг/сутки), хотя данных об эффективности препаратов этих групп недостаточно. При наличии выраженных воспалительных изменений в дополнение к топической терапии может назначаться курс преднизолона с постепенным снижением дозы (начиная с 40 мг/сутки), возможно одновременное назначение гидроксихлорохина. Считается, что последний способствует уменьшению иммунного ответ на аутоантигены, а также модулирует Т-клеточноопосредованную экспресиию генов. Его иммуномодулирующие эффекты, а также хороший профиль безопасности могут быть полезны в терапии фолликулярной формы КПЛ, благодаря чему гидроксихлорохин представляется предпочтительным вариантом терапии lichen planopilaris. В случае непереносимости гидроксихлорохина или при наличии противопоказаний к его применению, могут использоваться антибиотики тетрациклинового ряда, которые являются препаратами второй линии терапии. Также, к препаратам второй линии относят мофетила микофенолят, циклоспорин.

Поражение ногтей

Несмотря на значительные функциональные и косметические нарушения, ассоциированные с поражением ногтей при КПЛ, данных, основанных на доказательной базе, на сегодняшний день недостаточно. Целью терапии является предупреждение или минимизация перманентных рубцовых изменений(как и при фолликулярной форме КПЛ), также важно остановить воспалительный процесс на максимально ранней стадии для достижения оптимальных результатов. В качестве первой линии терапии применяются топические и системные ГКС, а также их внутриочаговое введение, системное применение препаратов показано при поражении нескольких ногтевых пластин. По данным литературы, эффективным представляется применение алитретиноина. Для многих дерматологов, в том числе и для авторов статьи, применение системных ГКС(в виде пульс-терапии или короткого курса с постепенным снижением дозы) является более предпочтительным по сравнению с внутриочаговым введением ГКС, благодаря удобству и эффективности этой методики. Также, имеются данные о повышении эффективности топической терапии сильными и очень сильными топическими ГКС при нанесении их под окклюзию.

Экспериментальные и перспективные терапевтические стратегии

Ключевые положения

1. Для лечения кожной, фолликулярной формы КПЛ, а также поражения слизистых оболочек применялись различные препараты, такие как сульфосалазин, мофетил микофенолят, азатиоприн, гризеофульвин, адалимумаб.
2. Большинство из перечисленных методов не были внедрены в клиническую практику из-за неудовлетворительного соотношения риск-польза.
3. Предпосылкой к успеху будущих терапевтических опций является определение молекулярных механизмов патофизиологии заболевания.

Поражение кожи при КПЛ

Существует изобилие экспериментальных агентов, не вошедших в рутинную клиническую практику из-за неудовлетворительного соотношения риск-польза, либо неоправданно высокой стоимости. Примером такого препарата служит сульфосалазин, не вошедший в широкую клиническую практику, несмотря на наличие убедительной доказательной базы и отсутствия серьезных побочных эффектов. В ранних клинических исследованиях гризеофульвин показался перспективным препаратом для лечения КПЛ, однако, в дальнейшем изучался лишь в спорадических исследованиях, при этом была показана его более низкая эффективность в сравнении с гидроксихлорохином. Считается, что противогрибковые препараты, такие как итраконазол и тербинафин, способны взаимодействовать с воспалительными цитокинами. Они также были изучены, при этом была показана их некоторая эффективность, однако, более серьезных исследований не проводилось. Системные иммуносупрессивные препараты, такие как азатиоприн и метотрексат, применялись при тяжелых генерализованных формах КПЛ, однако, ввиду достаточно высокой токсичности, показания к их применению ограничены. Была показана сравнимая эффективность топического кальципотриола и сильных топических ГКС в рандомизированном клиническом исследовании, однако, другие данные по применению препарата противоречивы. Считается, что талидомид может быть эффективным в терапии КПЛ благодаря его иммуномодулирующему действию на множественные цитокины и иммунные пути, включая действие интерферона-гамма, однако, исследований по применению препарата не проводилось. Существуют данные об эффективности адалимумаба при локализации очагов КПЛ на коже. Тем не менее, блокирование фактора некроза опухоли альфа не всегда приводит к выздоровлению, роль данного цитокина в развитии лихеноидного воспаления окончательно не определена. Фосфодиэстераза 4 является ключевым ферментом образования циклического АМФ во многих клетках иммунной системы. Была доказана эффективность апремиласта, перорального ингибитора фосфодиэстеразы 4, в терапии КПЛ с поражением кожи.

Поражение слизистой оболочки полости рта и гениталий при КПЛ

Так как в основе появления поражения кожи и слизистых оболочек лежат единые молекулярные механизмы, существует значительное пересечение терапевтических методик, применяемых при поражениях различной локализации. Изучалось действие и эффективность при поражении слизистых оболочек и гениталий таких препараты, как сульфосалазин, азатиоприн, мофетила микофенолят, гидроксихлорохин, ингибиторы ФНО-альфа и другие биологические препараты, топический талидомид. Помимо этого, в ряде клинических случаев была показана эффективность фармакогностических, агентов, таких как портулак и куркуминоиды. Однако, более масштабных исследований данных препаратов не проводилось, широкого применения в клинической практике они не нашли. Список экспериментальных препаратов, применявшихся для лечения поражения слизистой оболочки полости рта при КПЛ был бы неполным без указания таких методик как ПУВА, экстракорпоральная фотохимиотерапия, внутриочаговое введение бациллы Кальметта-Жерера, которые, несмотря на свою устарелость, применяются только в рефрактерных случаях, позволяют лучше понять молекулярные механизмы, лежащие в основе патогенеза заболевания. Существуют данные об эффективности фотодинамической терапии в лечении поражения гениталий при КПЛ, однако, данная методика не получила широкого применения в клинической практике и рассматривается в качестве экспериментальной

Фолликулярная форма КПЛ

Несмотря на то, что данные о молекулярных механизмах патогенеза фолликулярной формы КПЛ являются весьма скудными (возможно, еще более малочисленными по сравнению с иными лихеноидными дерматозами), существует пример, когда исследования по изучению экспрессии генов при данном заболевании дали основания для применения экспериментальных методик в клинической практике. Вовлечение рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами-гамма в этиопатогенез фолликулярной формы КПЛ позволило клиницистам использовать пиоглитазон, агониста рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами-гамма, для лечения рефрактерных случаев. Однако, вскоре появились сомнения в точности данных, полученных при генетическом исследовании, а также противоречивые исходы терапии фолликулярной формы КПЛ с применением пиоглитазона. Подобно пиоглитазону, были описаны случаи успешного применения финастерида в терапии фронтальной фиброзирующей алопеции после неверной интерпретации клинических результатов, полученных при устранении компонента андрогенетической алопеции, существовавшего у пациента с фронтальной фиброзирующей алопецией. Данное утверждение в дальнейшем было опровергнуто в клинической практике. Данные примеры демонстрируют, насколько важно в современную эру доказательной медицины после тщательно проведенных молекулярных исследований изучить фармакодинамику действующего вещества и возможность таргетной доставки и использования лекарственных препаратов.

Направления для будущих исследований

Значительная заболеваемость, ассоциированная с большинством клинических форм КПЛ, требует проведения эффективной терапии. Последнее возможно лишь в случае проведения интенсивных молекулярных исследований, способных открыть новые патогенетические механизмы, позволяющие произвести таргетную доставку лекарственного препарата и терапию. Необходимо тщательное и подробное изучение молекулярных механизмов этиопатогенеза заболевания и возможных мишеней для таргетных препаратов, уместных для лечения заболевания.

Крупные исследования, целью которых служит свежий взгляд в механизмы развития лихеноидного воспаления, должны быть отрегулированы, при помощи современных «мультиомных»( Multiomics - комплексный биологический анализ генома, протеома, транскриптома, эпигенома и микробиома) технлогий, позволяющих определить специфические молекулярные пути. Существует недостаточное количество подобных исследований, вероятно, за счет отсутствия коммерческой заинтересованности и относительной недостаточности исследований по экспериментальному применению новых молекулярных мишеней в клинической практике.

Таблица 1 Лечение кожной формы КПЛ

Таблица 2. Лечение поражения слизистой оболочки полости рта

Таблица 3. Лечение поражения гениталий при КПЛ

Таблица 4. Лечение фолликулярной формы КПЛ

Таблица 5. Лечение поражения ногтевых пластин при КПЛ