Аннотация

Крапивница часто классифицируется как острая, хроническая или физическая на основе длительности симптомов и наличия или отсутствия индуцирующих раздражителей. Уртикарный васкулит , контактная крапивница и специальные синдромы также включаются в широкое понятие крапивницы. Последние достижения в понимании патогенеза хронической крапивницы (ХК) включают нахождение аутоантител к рецепторам тучных клеток у почти половины пациентов с хронической идиопатической крапивницей (ХИК). Эти пациенты могут иметь более серьезные заболевания,  требующие более агрессивной терапии. Обширная лабораторная оценка для пациентов с ХК, как правило, малоэффективна и не позволяет связать крапивницу с хроническими инфекциями или злокачественным процессом. Фармакологическая терапия состоит в основном из правильного применения блокаторов антигистаминных рецепторов первого и второго поколения. Дополнительная терапия при тяжелых и упорных формах ХК может включать антагонисты лейкотриеновых рецепторов, кортикостероиды и иммуномодулирующие средства. Несмотря на улучшившееся понимание патогенеза крапивницы, состояние остается удручающим для многих пациентов, особенно с ХК.

Введение

Крапивница, обычно обозначающая волдыри, имеет долгую и богатую историю в документированной медицине, берущую свое начало по крайней мере с 10-го века до нашей эры, когда в Китае ее называли «Фэн Инь Чжэн».  Во многих культурах крапивница описана в ином качестве и под многочисленными другими наименованиями. В 4-ом веке до нашей эры Гиппократ отметил сходство между крапивницей, контактом с крапивой и укусами насекомых и называл такое состояние термином «cnidosis» (крапивница).  У арабов это «Uredo», «essera» («возвышение»), у древних греков « urticatio» (происходит от латинского «urere» - жечь). все использовались скарлатина крапивница ^[2] Термин «Болезнь porcinus» использовался ошибочно и для крапивницы и для скарлатины, что означает «болезнь свиньи». При этом описывались волдыри с белой окраской в их центральной части.  William Cullen был, вероятно, первым, кто использовал термин крапивница в 1769.

Предложено много теорий о патогенезе крапивницы, в т.ч. гуморальная теория, метеорологическая теории 1823 года (предполагающая, что аллергия была определена созвездиями звезд), менструальная теория 1864 года (связь крапивницы с эндогенными гормонами).  В 1879 году Пауль Эрлих открывает тучные клетки, что привело к сегодняшнему пониманию патогенеза аллергии, в т.ч. и  крапивницы. Однако, несмотря на улучшение нашего понимания патогенеза крапивницы, состояние остается удручающим для многих пациентов, особенно с ХК.  В настоящем обзоре делается попытка классификации крапивницы и обсудения вариантов патогенеза и лечения ,основанных на доступных фактических данных с особым акцентом на ХК.

Клинические признаки и эпидемиологии

Крапивница протекает в виде  возобновляющихся  розовых или красных с бледным центром, сопровождающихся зудом. Волдыри преходящи, и при большинстве видов крапивницы длятся не более 24 часов.  Размеры их  от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре. Они склонны к слиянию с образованием бляшек. Волдыри, как правило, бледнее эритематозной окружающей кожи за счет  кожного отека, сдавливающего посткапиллярные венулы. Волдыри могут быть круглыми или неправильной формы и могут возникать на любом участке кожи, в т.ч. на  коже головы, ладоней и подошв. Зуд имеет максимальную интенсивность в вечернее и ночное время, а иногда вместо зуда больные испытывают жжение или покалывание. Крапивница встречается повсеместно и может проявиться в любом возрасте. Частота крапивницы в общей популяции колеблется от 1% до 5%. 

Классификация

Классификация крапивницы чаще всего основывается на клинической характеристике, а не этиологии. 

Таблица I. Классификация крапивницы

1.    Обыкновенные крапивницы

1.1.Острая крапивница

1.2. Хроническая крапивница

1.3. Связаться крапивница

2.    Физические крапивницы

2.1. Дерматографизм

2.2. Немедленная

2.3. Замедленная

2.4.  Холинергическая крапивница

2.5.  Вибрационный отек Квинке

2.6.  Крапивница, вызванная физической нагрузкой

2.7.  Адренергическая крапивница

2.8.  Отсроченная от  давления

2.9.  Солнечная крапивница

2.10.  Аквагенная крапивница

2.11.  Холодовая крапивница

3. Специальные синдромы

      3.1. Синдром Шницлера

      3.2. Синдром Макла-Уэллса

      3.3. Папулезно-бляшечная зудящая крапивница беременных

      3.4. Уртикарный буллезный пемфигоид

К сожалению, часто бывает трудно определить этиологию и патогенез при отдельных случаях крапивницы и многие случаи остаются идиопатическими. Появление на протяжении 6 недель ежедневно или почти ежедневно симптомов крапивницы является несколько условным, но, тем не менее полезным периодом времени для разделения острой и хронической крапивницы. Отек Квинке может, и часто, сопровождает высыпания крапивницы. Однако, отек Квинке без крапивницы должен навести на мысль о его наследственной форме, что подтверждается дефицитом ингибитора C-1 и  часто протекает с более серьезным вовлечением гортани. Другие категории крапивницы включают контактную крапивницу, уртикарный васкулит и физические крапивницы. Физическая крапивница, уникальная и часто изнурительная форма, результат определенного триггера. Подтипы включают аквагенную, холинергическую, холодовую, отсроченную от давления, дерматографизм, контактную тепловую и солнечную и вибрационную крапивницу. 

Острая крапивница

Острая крапивница (ОК)  - волдыри, возобновляющиеся в течение менее 6 недель. Отдельные очаги обычно разрешаются до  24 часов. Чаще страдают дети и часто в  связи с атопией. У 20% -30% пациентов ОК переходит в  хроническую или рецидивирующую крапивницу.  Этиологически идиопатическая острая крапивница наблюдается примерно у 50% больных, в связи с инфекциями верхних дыхательных путей- у 40%, от лекарств - у 9 % и пищевая - у 1%.  Пищевая аллергия , вероятно, встречается чаще, чем отражено в этих данных, но недостаточно представлена, т.к. пациенты часто самостоятельно диагностируют ее. ОК вызывают продукты питания, лекарства (наиболее значимы ß-лактамные антибиотики), насекомые, контакт с внешними агентами или паразиты. Опиаты, миорелаксанты, радиоконтрастные агенты и ванкомицин часто вызывают крапивницу посредствам  прямой дегрануляции тучных клеток и высвобождения провоспалительных медиаторов. ОК может быть при сывороточной болезни, реакции переливания крови, вирусных или бактериальных инфекциях. Наконец, ацетилсалициловая кислота (аспирин) и НПВП могут привести к острой крапивнице через влияние на метаболизм арахидоновой кислоты.

Хроническая крапивница

Хроническая крапивница (ХК) определяется как развитие кожных волдырей, которые возобновляются на регулярной основе (обычно ежедневно) более 6 недель с отдельными обострениями продолжительностью от 4 до 36 часов. Симптомы могут быть очень серьезными и могут привести к ухудшению качества жизни.  Кроме того, установление причинно-следственной связи затруднено, и многие случаи остаются идиопатическими. По некоторым оценкам, на физические крапивницы приходится примерно 35% всех случаев ХК, в то время как уртикарный васкулит составляет около 5%. Небольшой процент хронической крапивницы вызван инфекцией или псевдоаллергией. Хотя многие случаи ХК остаются как идиопатические, последние данные свидетельствуют о том, что значительная часть так называемой идиопатической крапивницы может иметь аутоиммунную этиологию.  В целом, ХК чаще встречается у женщин с соотношением женщин и мужчин как 2:1.

Контактная крапивница

Контактная крапивница (КК) определяется как развитие волдырей крапивницы на местах контакта внешнего агента с кожей или слизистой оболочкой. КК могут быть подразделены на аллергические (с участием IgE) или неаллергических (IgE-независимые) формы. IgE-опосредованная аллергическая контактная крапивница возникает у лиц, чувствительных к аллергенам окружающей среды, таким как травы, животные, или продукты или к профессиональным аллергенам, таким как латексные перчатки у медицинских работников. Аллергическая контактная  крапивница возникает в результате прямого воздействия аллергена на кровеносные сосуды. Примером прямого воздействия на сосуды являются сорбиновая кислота при применении в области глаз, коричный альдегид в косметике и химические вещества из крапивы, которые включают гистамин, ацетилхолин и серотонин. 

Физическая крапивница

Из различных крапивниц расстройства, вызываемые физическими крапивницами (ФК)  могут повлиять на качество жизни наиболее сильно.  Поражения ФК обычно локализуются в вынужденной области и разрешаются в течение 2 часов, за исключением отсроченной от давления и дерматографизма с задержкой. Если пациент имеет в анамнезе волдыри продолжительностью менее 1 часа, следует рассмотреть наличие физической крапивницы.  Симптоматический дерматографизм - наиболее распространенная форма физической крапивницы, не связанная с системным заболеванием, атопией, пищевой аллергией, или аутоиммунным заболеванием.  Отсроченная крапивница от давления может сопровождаться системными симптомами, такими как недомогание, гриппоподобные симптомы и артралгии. Отсроченная крапивница от давления отличается развитием глубоких эритематозных вздутий на участках постоянного давленияна кожу после задержки от 30 минут до 12 часов. При этом область талии напоминает картину после ношения тесной одежды. Многие пациенты с отсроченной крапивницей от давления также хроническую идиопатическую крапивницу.  Холинергическая крапивница - второй наиболее распространенный тип физической крапивницы - характеризуется волдырями  в ответ на физическую нагрузку, горячие ванны, или внезапный эмоциональный стресс.  Адренергическая крапивница, в отличие от холинергической крапивницы, характеризуется побледнением и вазоконстрикцией кожи вокруг небольших розовых волдырей. Другие категории физической крапивницы включают холодовую крапивницу, солнечную крапивницу, аквагенную крапивницу, крапивницу от  давления и вибрационный отек Квинке.

Провокационное тестирование для подтверждения диагноза физической крапивницы может быть выполнено в условиях офиса. Холинергическая крапивница может быть диагностирована с помощью дозированной физической нагрузки или горячей ванны. Высыпания при холодовой крапивнице могут быть вызваны с помощью теста с кубиком льда.  Аквагенная крапивница может быть подтверждена с применением водных компрессов. Тестирование на крапивницу от  давления может быть выполнено с применением 8-кг веса на бедре пациента. 

Специальные синдромы

Синдром Schnitzler является единственным вариантом хронической крапивницы с периодически повторяющимися без зудящих волдырей, перемежающейся лихорадкой, болями в костях, артралгией или артритом, ускоренной СОЭ и моноклональной гаммапатией IgM.  IgM может играть важную роль в образовании волдыря я, как это было продемонстрировано около кожных сосудов. Некоторые исследователи считают, что синдром Schnitzler может быть вариантом уртикарного васкулита, а не хронической крапивницы. Интересно, что Saurat и соавт.  Обнаружили  у пациентов с синдромом Schnitzler IgG антитела, направленные против цитокина интерлейкина (IL) -1. Биопсия поражений от больных с клиническими признаками синдрома Schnitzler часто демонстрирует полиморфонуклеоцитоз с редкой лейкоцитоклазией. 

Синдром Макла-Уэллса, аутовоспалительное расстройство, связанное с генными мутациями, сопровождается крапивницей, артралгией, прогрессивной нейросенсорной глухотой и амилоидозом. 

 Папуло-бляшечная зудящая крапивница беременных (PUPPP), также известный как полиморфный дерматоз беременных, является наиболее распространенным дерматоз, связанным с беременностью.  PUPPP обычно протекает доброкачественно, со спонтанным разрешением в начале третьего триместра. Важно дифференцировать это расстройство от более серьезных пемфигоида беременных, буллезный пемфигоида,  как расстройства, связанного с беременностью. 

Уртикарный васкулит

Клиническая картина уртикарного васкулита (УВ) может быть неотличима от хронической крапивницы. Тем не менее, характеристики волдырей могут быть полезными для дифференциации УВ с ХК. В отличие от ХК, поражения при УВ как правило, дольше, чем 24 часа и связаны с жжением и болью в дополнение к зуду. Для УВ характерны пурпура или петехии на местах волдырей.   У пациентов с подозрением на УВ гистологическое исследование образца биопсии кожи обычно имеет признаки лейкоцитокластического васкулита. УВ встречается редко, у 1-10% пациентов с хронической крапивницей.  Заболеваемость УВ, вероятно, ближе к 1%, по мнению большинства экспертов.  УВ, как правило, является одним из компонентов хронического системного заболевания, такого как системная красная волчанка , синдром гипокомплиментарного УВ, синдром Шегрена  или смешанной криоглобулинемии. 

Этиология

К сожалению, в большинстве случаев ХК остается идиопатической. Последние данные показывают, что 35-50% случаев ХК связаны с аутоиммунными заболеваниями, в частности, присутствием аутоантител к высоким сродством к IgE постоянному фрагменту рецептора-1 (FceR1), расположенному на тучных клетках.  Это приводит к хронической стимуляции эти тучных клеток и высвобождению вазоактивных медиаторов. Хотя кожный тест с аутологичной сывороткой (ASST) используется не широко, он позволяет выделить этих пациентов из остальных идиопатических случаев. ASST является модификацией алергологического кожного теста с использованием внутрикожного введения собственной сыворотки пациента с появлением волдыря при положительном тесте. 

Кроме аутоиммунных причин, другими идентифицируемыми причинами при  ХК являются IgE-зависимый, комплемент-опосредованный или с отложением иммунных комплексов механизмы. Иммунологические причины могут включать прямой выброс медиаторов из  тучных клеток в ответ на вазоактивные стимулы, изменения системе простагландина (PG) в результате приема ацетилсалициловой кислоты и других НПВС, пищевой псевдоаллергии (редко), и изменения в системе брадикинина в результате использования ингибиторов АПФ. 

Пищевая аллергия и пищевые добавки, такие как консерванты и красители, как правило, не могут быть существенными причинами хронической крапивницы. Возможно, что нарушение гастродуоденальной барьерной функции имеет патофизиологическую значимость в развитии псевдоаллергии, и, несмотря на редкие ассоциации хронической крапивницы с пищевой аллергией , некоторые врачи рекомендуют пациентам попробовать элиминационную диету по крайней мере один раз в жизни.  Большинство, однако, считают, что такой подход не является необходимым и что пищевая аллергия может быть исключена в качестве причины из анамнеза. Пищевая аллергия, как правило, будет вызывать реакцию в течение 30 минут после приема пищи. 

Такие заболевания, как  тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса, были связаны с ХК. Антитиреоидные антитела, антимикросомальные антитела или оба были обнаружены у 27% пациентов с ХК.  Недавнее исследование показало, что у пациентов с ХК, имевших положительный тест с аутоиммунной сывороткой, значительно чаще выявлялись аутоиммунные заболевания щитовидной железы и дисфункции щитовидной железы с ненормальными антителами к микросомам щитовидной железы и аномальные уровни тиреотропного гормона, чем у ASST-негативных пациентов.  Кроме того, другие исследователи обнаружили, что пациенты с хронической аутоиммунной крапивницей имеют значительно более высокий уровень антитиреоидных пероксидазных антител, чем у пациентов с хронической идиопатической крапивницей (р = 0,03). Около 19% пациентов с ХК имеют нарушение функции щитовидной железы.  Однако, нет никаких доказательств того, что антитела, участвующие в расстройствах щитовидной железы играют важную роль в патогенезе ХК; эта ассоциация скорее всего представляет параллельные, но не связанные аутоиммунные события.  У пациентов с ХК и аутоиммунным тиреоидитом  ASST может сохраняться положительным в период ремиссии крапивницы. Это говорит о том, что некоторые компоненты заболевания щитовидной железы могут поддерживать положительный ASST. Почти все пациенты с АИТ и без крапивницы в анамнезе имеют негативный тест ASST,  который коррелирует больше с хронической крапивницей, чем с тиреоидитом. Это явление требует дальнейшего изучения с целью проверки достоверности положительного ASST в качестве суррогатного маркера циркулирующих анти-FceRI и анти-IgE аутоантител у больных с сосуществующими ХК и АИТ.  Другие аутоиммунные состояния, связанные с ХК, включают витилиго, инсулин-зависимый сахарный диабет, ревматоидный артрит и пернициозную анемию .

Было высказано предположение, что Helicobacter pylori , который способен вызывать иммуногенную конвертацию клеток, может играть косвенную роль в этиологии хронической аутоиммунной крапивницы за счет снижения иммунной толерантности и вызывать образование аутоантител, таких как анти-FceRI.  Некоторые исследователи обнаружили увеличение частоты IgG антител к H. pylori у больных с ХК, в то время как другие это не подтверждают. Является  ли санация от H. Pylori эффективной в лечении ХК является спорным вопросом, и ограниченное количество исследований, посвященных этому вопросу привели к противоречивым результатам.  Имеются работы , описывающие разрешение упорных хронических крапивниц после лечения стоматологических абсцессов, паразитарных инфекций, таких, как кишечный стронгилоидоз. Японские исследователи предположили возможную связь между гепатитом С и ХК, что не было подтверждено французскими исследованиями.Нет убедительных доказательств связи ХК с гепатитом В, вирусом Эпштейна-Барр или ВИЧ.

Существует ряд доказательств, что генетические факторы играют важную роль в патогенезе хронической крапивницы. В исследовании более 1300 пациентов с хронической идиопатической крапивницей, Asero обнаружил, что распространенность этого заболевания была среди родственников первой степени родства значительно выше, чем в общей популяции. O'Donnell и соавт.  показали, что по сравнению с контрольными лицами, пациенты с хронической идиопатической крапивницей имеют повышенную частоту HLA-DR4 и HLA-D8Q. HLA-DR4 прочно ассоциируется с аутоиммунной хронической крапивницей.

Патогенез

Тучные клетки (ТК) являются основными эффекторными клетками крапивницы. ТК распределены по всему телу, но различаются по своей реакции на раздражители. Все ТК имеют высоко родственные IgE рецепторы (FceRIs), которые позволяют им участвовать в IgE-зависимых аллергических реакциях. Постоянная доменная область IgE, Се3, является основным местом взаимодействия с рецептором IgE.  При образовании комплекса IgE и FceRI на тучных клетках и при связывании его с аллергеном происходит дегрануляция ТК, которая также происходит через множество других механизмов, в т.ч. сшивки смежной FceRI, связывание рецептора IgE-связан с аллергенов, анти-IgE и анти-FceRI антитела. Иммунологические стимулы, такие как опиоиды, С5а анафилотоксин и фактор стволовых клеток, а также нейропептиды, такие как субстанция P, могут вызвать дегрануляцию с помощью прямой стимуляции. Эти стимулы инициируют кальций и энергию в зависимости от действия, которые вызывают слияние гранул с медиаторами с клеточной мембраной, и высвобождением их содержимого. FceRI стимуляция также приводит к усилению активности синтеза и секреции провоспалительных медиаторов. 

Ключевым медиатором является гистамин. Также высвобождаются готовые цитокины, в т.ч. TNF-a, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF). Недавно синтезированные посредники от арахидоновой кислоты включают PGD ₂ и лейкотриены С4, D4 и E4.  Лейкотриен C4 в 1000 раз более мощный, чем гистамин и, таким образом, может рассматриваться как дополнительный медиатор крапивницы.  Гистамин, ФНО и ИЛ-8 увеличивают экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и стимулируют миграцию воспалительных клеток циркулирующих в крови при крапивнице.  ИЛ-4 способствует дальнейшему производству IgE что вызывает положительный ответ. Одно исследование показало, что серологический иммунный профиль больных хронической аутоиммунной крапивницей является смесью Тх-1 с Т х - 2 с преобладанием Т х - 2 в связи с увеличением производства Ил-13. 

Гистология ХК (идиопатической и аутоиммунной) демонстрирует периваскулярный не-некротический инфильтрат CD4 + лимфоцитов, состоящих из смеси Т _х -1 и Т _х -2 подтипов, плюс моноциты, нейтрофилы, эозинофилы, и базофилы.  Другие наблюдения включают повышенные уровни матрицы металлопротеиназы-9 у пациентов страдающих ХК, особенно с тяжелым течением.  Субстанция Р по видимому, не играет заметной роли при ХК, хотя это может иногда работать в качестве альтернативного способа запуска крапивницы. 

Исходное свидетельствует о причастности У больных с аутоиммунной хронической крапивницей обнаружены аутоантитела подкласса IgG против рецепторов FceRI на тучных клетках и базофилах.  Эти антитела не встречаются при физических крапивницах, атопической экземе или других заболеваниях, сопровождающихся активированными тучными клетками.  35-40% пациентов с ХК имеют IgG антитела к В-субъединице FceRI, и 5-10%  - IgG - антитела к IgE. Эти аутоантитела, которые распознают домен a2 на FceRI конкурируют с IgE за область связывания, в то время как неконкурентные аутоантитела направлены против домена A1 и способны связывать- ся даже в присутствии IgE. 

Аутоантитела к ТК могут также инициировать активацию комплемента с образованием C5a анафилатоксина ведущим к дегрануляции.  Антитела IgG1 и IgG3 часто вовлекаются в активацию комплемента. IgG4 также иногда участвуют, но значительно реже. В связи с тем, что только кожные ТК имеют на своей поверхности рецепторы комплемента, отсутствующие в ТК легких, объясняется тот факт, что пациенты с тяжелой аутоиммунной хронической крапивницей не испытывают бронхоспазм. В дополнение к аутоантителам, вполне возможно, что другие факторы, в сыворотке или плазме крови могут также способствовать дегрануляции тучных клеток и возникновению крапивницы. Например, некоторые полагают, что только половина пациентов с положительным ASST способны индуцировать высвобождение гистамина из базофилов в пробирке. Некоторые полагают, что компоненты свертывания крови, в частности, тромбина, могут играть определенную роль.  У пациентов с ХК сывороточные уровни тромбина были напрямую связаны с тяжестью крапивницы. 

Диагностика и Обработка

Исследования показали, что подробного анамнеза пациента, как правило, достаточно для установления диагноза ХК.  Хотя ASST полезен при дифференцировании некоторых случаев хронической аутоиммунной крапивницы от хронической идиопатической крапивницы,  этот тест в настоящее время широко не используется. Если причина крапивницы не найдена, некоторые врачи рекомендуют скрининг для H. Pylori инфекции. Функциональные тесты для щитовидной железы и тесты на антитела к щитовидной железе необходимы только тогда, когда клинические данные свидетельствуют о наличии заболевания щитовидной железы.  Пациенты с подозрением на УВ должны пройти биопсию кожи, чтобы подтвердить диагноз. Пациенты с отеком Квинке, но без крапивницы должны быть протестированы на  уровни С4,  измеренные для выявления дефицита С1-ингибитора.Уровни С1-ингибитора могут быть измерены, если уровень С4 является низким. 

Различие между аутоиммунной хронической крапивницей и идиопатической хронической крапивницей является клинически важным, потому что пациенты, страдающие аутоиммунными формами, как правило, подвергаются более агрессивному лечению и более устойчивы к лечению. Sabroe др.  показали, что у пациентов с аутоантителами    волдыри крупней и с более широким распространением, более высокие баллы зуда, более системные симптомы  и более низкие уровни в сыворотке IgE по сравнению с пациентами без аутоантител. Установление диагноза аутоиммунной хронической крапивницы является трудной задачей, потому что нет никаких надежных лабораторных тестов, чтобы помочь клиницисту.  Уменьшение базофилов (basopenia) является общим признаком ХК и может быть полезно для скрининга на аутоиммунные формы болезни. Тем не менее, нет никаких удобных и воспроизводимых способов подсчета базофилов в периферической крови. К сожалению, надежный прямой тест на антитела не доступен, а результаты ELISA и immunobinding методов были разочаровывающими. 

В настоящее время наиболее полезным тестом для оценки ХК является ASST. Образец собственной сыворотке пациента (собранной во время обострения) вводят внутрикожно в невовлеченную кожу предплечья.  Физраствор и гистамин вводят одновременно. Результат положительный для аутоиммунных заболеваний, если диаметр волдыря в месте введения сыворотки на 1,5 мм больше, чем у пузырька от физраствора. Чувствительность этого теста оценивается в 65-81%, а специфичность 71-78%.  Если наблюдается положительная реакция, результат должен быть подтвержден в тесте в пробирке (золотой стандарт.  ASST также, было показано, может быть полезным в контроле за ходом лечения ХК.

Диагноз хронической идиопатической крапивницы устанавливается, когда пациент не имеет идентифицируемые с тучными клетками аутоантитела. У этих больных, вероятность идентификации основной причины крапивницы редка. Клинические признаки аутоиммунной хронической крапивницы являются неотличимыми от таковых при хронической идиопатической крапивнице.

Лечение

Основой лечения крапивницы являются общие меры по предотвращению или устранению триггеров и фармакотерапия. Терапия может быть разделена на терапию первой, второй и третьей линии.

Терапия первой линии

Терапия первой линии включает обучение пациентов и общие меры немедикаментозного  характера и, если симптомы после этого сохраняются, с последующим использованием H ₁ - антигистаминных препаратов. Общие меры включают избегание отягчающих факторов, таких как перегрев, стресс и алкоголь.  Предотвращение приема ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов НПВП и АПФ.  Могут быть полезными охлаждающие противозудные лосьоны, такие как 1% или 2% ментол на основе водного крема или средства для  лечения солнечных ожогов.  Важно пациента хорошо информировать об этом заболевании, используя устную и письменную информацию. В частности, пациенты должны быть информированы о благоприятном течении заболевания, отсутствии радикального лечения, а также тот факт, что причина чаще не может быть установлена. 

H ₁ - антигистаминных препараты - Антигистаминные препараты (АГП) являются обратными агонистами H ₁ -рецепторов.  Стимуляция Н ₁ рецепторов активируется G-белками рецепторов, которые в свою очередь активируют инозиттрифосфат и диацилглицерол в дополнение к фактору транскрипции NF-7, который предотвращает выработку многих важных медиаторов воспаления, таких как P-селектина, межклеточной адгезии молекула-1, адгезия сосудистой молекулы клеточной-1, индуцируемой синтазы оксида, IL-1ß, IL-6, ФНО, и GM-CSF.  АГП обладают способностью ингибировать высвобождение гистамина и предотвратить действие гистамина из  тучных клеток и базофилов на органы-мишени. Н ₁ ингибирование рецептора также уменьшает аллерген-индуцированное накопление эозинофилов. Исследователи, которые изучали эффекты АГП 2-го поколения цетиризина и левоцетиризина, сообщили, что оба препарата имеют хорошо документированые противовоспалительные эффекты, которые включают ингибирование активации тромбоцитов фактора (PAF) -зависимой эозинофилов хемотаксиса, СУП-зависимой эозинофилов адгезии к эндотелию, и трансэндотелиальной миграции через кожные клетки эндотелия. Исследователи обнаружили, что хотя дезлоратидин имеет более высокое сродство к Н ₁ -рецепторам и более длительный период полувыведения, чем фексофенадин и левоцетиризин, его способность ингибировать обострение уменьшаются за счет сниженной занятости рецепторов в естественных условиях. 

Эффективность АГП в борьбе с зудом и уменьшением количества волдырей хорошо известна, хотя не все пациенты будут реагировать. Из пациентов, получавших АГП в клиниках высокоспециализированной медицинской помощи, только 40% испытали полное исчезновение симптомов крапивницы.  У некоторых пациентов АГП только уменьшали тяжесть зуда, количество и продолжительность волдырей. АГП являются наиболее эффективными, если принимать ежедневно, а не по мере необходимости. 

АГП-1 (блокаторы антигистаминных рецепторов 1-го типа)редко используются в качестве монотерапии, из-за их неблагоприятного профиля эффектов, который включает седативные и антихолинергические эффекты. Они могут быть полезны в дополнительной терапии, особенно у пациентов с нарушением сна. Многие считают, что профиль нежелательных эффектов у пациентов с тяжелой крапивницей ослабляется и становится менее заметным, если препарат используется долго (ежедневно в течение более 1 недели). Однако, это не было показано в хорошо проведенных исследованиях.

Разработан ряд АГП-1 второго поколения: цетиризин, левоцетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, эбастин и мизоластин. Основным преимуществом антигистаминных препаратов второго поколения является отсутствие значительных ЦНС и антихолинергических побочных эффектов. Хотя антигистаминные препараты часто назначаются в дозах, превышающих рекомендованные в листке-вкладыше в попытке добиться дополнительных антиаллергенные и противовоспалительное действие, нет никаких доказательств в поддержку этой практики (Последние западные стандарты рекомендуют увеличивать разовую дозу АГП второго поколения в 4 раза при неэффективности терапевтической).  Фексофенадин является уникальным среди АГП-2, т.к.  является липофобных и не проникает через гематоэнцефалический барьер головного мозга и поэтому может быть предписан в дозах до 360 мг в день без риска седативного эффекта. 

Дезлоратадин является активным метаболитом лоратадина и имеет более мощные антигистаминные и противовоспалительные свойства, чем лоратадин.  Цетиризин является активным компонентом гидроксизина с подобными эффектами, но с меньшим седативным эффектом. Левоцетиризин является активным энантиомером цетиризина и более мощным, чем цетиризин.  Мизоластин, который недоступен в США, следует использовать с осторожностью у пациентов, принимающих ингибиторы  цитохрома Р450 (CYP), такие как циметидин, циклоспорин (циклоспорин), и нифедипин, т.к. может развиться сердечная аритмия (QT пролонгации). 

АГП-2 (блокаторы антигистаминных рецепторов 2-го типа).  Поскольку 15% гистаминовых рецепторов в коже относятся ко 2-му типу, то они могут у некоторых больных с ХК быть неплохим дополнением к АГП-1.  АГП-2  не должны быть использованы как монотерапия, т.к. они имеют лишь минимальные эффекты на зуд.  К АГП-2 относятся циметидин, ранитидин, низатидин и фамотидин.  В целом, данные, подтверждающие эффективность АГП-2 ограничены.

Терапия второй линии

Если симптомы крапивницы не контролируются только АГП, следует перейти ко  второй линии терапии, в т.ч. к фармакологическим и нефармакологическим методам. Результаты фототерапии с УФ-светом или фотохимиотерапии (псоралена плюс ПУВА) были неубедительными, хотя некоторые исследования показали увеличение эффективности для ПУВА при физических крапивницах, но не ХК.  Исследования расслабляющих процедур также оказались неубедительными.  Некоторые классы лекарственных средств могут быть полезными в терапии второй линии, в т.ч. антидепрессанты, кортикостероиды, антагонисты кальциевых каналов,  левотироксин добавки натрия, антагонисты лейкотриеновых рецепторови множество других лекарств.

Антидепрессанты. Трициклический антидепрессант доксепин обладает сильной активностью антагониста Н ₁ и Н ₂ –антигистаминных рецепторов и более эффективен и менее седативен, чем дифенгидрамин в лечении хронической крапивницы.  Однако, Goldsobel и соавт. сообщили, что седативный эффект доксепина ограничивает полезность этого антидепрессанта. Благодаря своим седативным свойствами доксепин работает лучше всего и его  принято назначать на ночь. Кроме того, поскольку доксепин метаболизируется системой CYP, следует использовать с осторожностью или избегать у пациентов, принимающих другие препараты метаболизируемые этим ферментом, такие как циметидин, эритромицин, и циклоспорин. Доксепин может быть особенно полезным у пациентов с ХК и при сопутствующей депрессии.  Несмотря на то, что дозировка доксепина для лечения депрессии может варьировать от 25 до 150 мг в день, при ХК его рекомендуется назначать не более 10-30 мг в сут. Миртазапин является антидепрессантом, который демонстрирует значительное влияние на H ₁ рецепторы и обладает противозудным эффектом. Сообщалось об эффективности миртазапина дозе 30 мг / сут. в некоторых случаях физической крапивницы и при крапивнице с отсроченным давлением.

Кортикостероиды. Короткие курсы системных кортикостероидов (СГКС) может быть предписан при тяжелых крапивницах, когда пациент нуждается в быстром и полном контроле заболевания. Хотя нет никаких сомнений по поводу эффективности СГКС, длительная терапия не может быть рекомендована в связи с вероятностью развития толерантности и многочисленных побочных эффектов, такие как гипергликемия, остеопороз, язвенная болезнь и гипертония. Если больной нуждается в длительной терапии СГКС, то необходимо использовать самую низкую эффективную дозу и подключить препараты, снижающие риск побочных эффектов.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР).  Лейкотриены (C4, D4, E4) являются мощными медиаторами воспаления, участвующими в формировании волдырей у пациентов с ХК и у здоровых лиц.  АЛР, такие как монтелукаст, зафирлукаст, и зилеутон превосходят плацебо при лечении пациентов с ХК. АЛР, такие как монтелукаст,  могут быть эффективными в борьбе с ХК у пациентов, которые не отвечают ни на один из АГП.  Имеются также сведения, что АЛР могут предотвратить НПВП-индуцированные обострения у пациентов с ХК.  Другое исследование показало, что монтелукаст в сочетании с дезлоратадином превосходил монотерапию дезлоратадином при  ХК.  Bagenstose др. ^[86] также сообщил, что добавление зафирлукаста к цетиризину было значительно более эффективным, чем монотерапия цетиризином в лечении пациентов с ХК и положительным тестом ASST положительным, но не у больных с ХК и отрицательным тестом ASST. Несмотря на эти многообещающие результаты, использование АЛР при крапивницеы остается спорным и не все испытания показали благотворное влияние. Например, в недавнем двойном слепом, плацебо-контролируемом, перекрестном исследовании 52 пациентов с ХК, монотерапия зафирлукаст 20 мг два раза в день не оказалась значительно выгодной по сравнению с плацебо. 

Нифедипин.  Сообщалось об его  эффективности в уменьшении зуда и высыпаний у пациентов с ХК при использовании отдельно или в сочетании с АГП.  Многие специалисты, однако, нашли клинический эффект нифедипина неутешительным.  Предположительно механизм действия заключается в модификации притока кальция к кожным тучным клеткам. Нифедипин может быть разумным вариантом у пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией, особенно если пациент принимает ингибиторы АПФ или комбинированную терапию, которая включает ингибитор АПФ и альтернативный антигипертензивный препарат.

Терапия третьей линии

Третий линии терапии предназначена для пациентов с крапивницей, не отвечающих на терапию первой и второй линии и, как правило, включает в себя использование иммуномодулирующих агентов, которые включают циклоспорин, такролимус, метотрексат , циклофосфамид , микофенолят мофетила и внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ). Пациенты, которые нуждаются в третьей линии терапии, часто имеют аутоиммунную форму ХК. Другие методы лечения третьего ряда, которые могут быть полезны включают плазмаферез, колхицин, дапсон, албутерол (сальбутамол), транексамовую кислоту, тербуталин, сульфасалазин, гидроксихлорохин и варфарин. 

Иммуномодулирующие агенты. Несколько исследований показали, что циклоспорин эффективен при лечении пациентов с резистентной ХК.  Циклоспорин 3-5 мг / кг / день эффективен у около двух третей пациентов с ХК, которые не отвечают на антигистаминные препараты.  В рандомизированном двойном слепом исследовании, 8 из 19 пациентов с тяжелой ХК имели положительный отклик на терапию циклоспорином против ни одного из пациентов, получавших плацебо.   Ди Джоаккино др.  получили  сходные результаты с циклоспорином в двойном слепом исследовании 40 пациентов с хронической идиопатической крапивницей и положительным ASST. Гривз  утверждает, что более 75% пациентов, получавших у него лечение имели отличную реакцию на циклоспорин с сохранявшейся ремиссией после отмены у одной трети больных, еще у одной трети - имеющих умеренный рецидив  и у другой трети больных – наступил рецидив после отмены. Во время лечения циклоспорином  следует продолжать терапию АГП и контролировать кровяное давление и почечную функцию. Поддержание пациентов на долгосрочной терапии циклоспорином не следует воспринимать легкомысленно, потому что наряду с многочисленными побочными эффектами препарата (например гипертонии, почечной токсичности) следует учитывать возможность эфекта рикошета после прекращения приема препарата. 

Опыт работы с другими иммуномодулирующими агентами (такролимус, метотрексат и циклофосфамид) носит более ограниченный характер.  В недавнем обзоре литературы, Stanaland  сообщил отличные результаты от суточной дозы 20 мкг / мл такролимуса в лечение пациентов с ТГКС - зависимой крапивницей. В недавнем докладе описано применение внутривенного циклофосфана с достижением  полной клинической ремиссии у пациента с ТГКС - зависимой крапивницей.  Метотрексат успешно использовался в лечении двух ASST-отрицательных больных с ХК, рефрактерной к обычным методам лечения.  В недавнем докладе Шахар др.  отмечено значительное улучшение у 9 пациентов с ХК, принимавших микофенолят мофетила в течение 12 недель. Все пациенты были в состоянии прекратить прием преднизолона без каких-либо серьезных нежелательных явлений.

ВВИГ представляются эффективными в лечении пациентов с тяжелой резистентной аутоиммунной хронической крапивницей.  Хотя механизм действия неясен, было предположено, что иммуноглобулин может содержать антиидиотипические антитела, которые конкурируют с эндогенными IgG за  H ₁ -рецепторы и блокируют выброс гистамина или повышают клиренс эндогенного IgG.  В исследовании, проведенном О'Доннелл и соавт.,  у 9 из 9 пациентов с тяжелой аутоиммунной ХК отмечалось клиническое улучшение и улучшение еста ASST после 5 дней высоких доз ВВИГ терапии.  Еще в одном докладе описана полная ремиссия резистентной  аутоиммунной крапивницы в течение 48 часов после высоких доз инфузии ВВИГ.  Несмотря на отрицательный тест ASST на 6 месяце, симптомы пациента вернулись через 7 месяцев после ВВИГ терапии. Другие не нашли значительной выгоды от терапии ВВИГ.  расходов и потенциал заболеваемости остаются касается использования ВВИГ, и Отсутствуют контролируемые исследования  по терапии ВВИГ, что не дает возможности четко определить эффективность их в терапии ХК.

Плазмаферез. Плазмаферез, как сообщается, может быть полезным в лечении тяжелой хронической аутоиммунной крапивницы. В одном из докладов  плазмаферез облегчил симптомы у 6 из 8 пациентов с тяжелой, резистентной к терапии аутоиммунной хронической крапивницей.  Однако, этот метод не может быть использован на долгий срок в качестве монотерапии.  Одного плазмафереза недостаточно, чтобы предотвратить повторное накопление гистамин-рилизинг аутоантител и метод должен быть изучен в сочетании с использованием иммунодепрессантами. 

Другие лекарственные средства. Дапсон  и / или колхицин могут быть полезными в лечении крапивницы, когда гистологически видны преимущественно нейтрофильные инфильтраты, но, вероятно, наиболее полезны при уртикарном  васкулите.  Ограниченный опыт показывает, что сульфасалазин может быть полезным в лечении хронической идиопатической крапивницы и крапивницы с отсроченным давлением, однако, многие из авторов не нашли этот препарат полезным и ,вероятно, его лучше использовать при уртикарном васкулите.  Гидроксихлорохин также показал многообещающие результаты в лечении хронической идиопатической крапивницы и был связан с хорошим ответом при гипокомплементарном уртикарном васкулите.  Хотя агонист ß₂ -адренорецепторов тербуталин был проверен на  эффективность при  ХК, его использование, как правило, не рекомендуется, так как обладает рядом побочных эффектов, таких как тахикардия, бессонница и невротические расстройства, которые плохо переносились многими пациентами.  Несколько исследований показали, что варфарин, кажется, оказывают благотворное воздействие у некоторых пациентов с ХК . Однако, другие исследователи не смогли повторить этот вывод.  В небольшом двойном слепом исследовании, проведенном Parslew соавт.,  нашли варфарин эффективным у некоторых пациентов с ASST-отрицательной ХК и отеком Квинке, которые были устойчивы к антигистаминным препаратам. Эти результаты позволяют предположить, что их симптомы не носили гистамин – зависимый характер, а больше были связаны с посредниками коагуляции, такими как кинины. 

Будущее

Спектор и Тан недавно сообщили о 3 пациентах с ХК, которые откликнулись на омализумаб - гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с IgE. Интересно, что не все пациенты до терапии имели повышенный уровень IgE. Исследователи предположили, что подавление IgE рецепторов улучшило симптомы. Было бы интересно узнать, будут ли  пациенты с аутоиммунной хронической крапивницей (пациенты с анти-FCeR1 антителами) реагировать подобным образом.

Хименес-Арнау и др.  сообщили, что лечение новым неседативным H ₁ – антигистаминным препаратом рупатадином  было связано со значительным улучшением симптомов у 195 пациентов с ХК сравнению с контрольной группой. Он утверждал, что этот АГП имеет дополнительные противовоспалительные эффекты в результате его активации фактора антитромбоцитарных свойств и высокого сродства к Н ₁ -рецепторам.

Недавно на тучных клетках были обнаружены H ₄ - рецепторы. Они могут играть  более важную роль в патогенезе зуда. Мыши с блоком H ₄ рецепторов имеют ослабленный ответ на гистаминовую стимуляцию. Кроме того, благодаря более избирательному действию нового антигистаминного препарата, JNJ 7777120  на H ₄ рецепторы, зуд у мышей уменьшался более эффективно, чем при использовании блокаторов H ₁ -антигистаминных рецепторов. 

Заключение

Крапивница может быть диагностирована на основании клинических проявлений без обширного лабораторного исследования и может быть классифицирована как идиопатическая после исключения аллергических, инфекционных, физических и связанных с лекарствами причин. Анамнез и клинический осмотр имеют решающее значение, в то время как неориентированное лабораторное обследование, как правило, бесплодно Если острая крапивница часто имеет определенные причины (продукты питания, лекарства, вирусы), то ХК имеет удручающую тенденцию оставаться идиопатической. 35-40% хронической идиопатической крапивницы  имеет аутоиммунную этиологию, при которой тест ASST является чувствительным и специфичным  для установления гистамин-рилизинг аутоантител. Эти пациенты с аутоиммунной ХК нуждаются в более агрессивных курсах терапии. Неседативные H ₁ АГП представляют терапию первой линии для крапивницы, а затем следуют комбинации H ₁ АГП с другими препаратами, такими как седативные АГП, антидепрессанты, или антагонисты лейкотриеновых рецепторов. При тяжелой, резистентной ХК возможно применение коротких курсов СГКС с последующей терапией иммунодепрессантами.