Введение

Красная волчанка (КВ) является распространенным аутоиммунным заболеванием, которое проявляется в системной и кожной формах. Заболевание вызвано сложным взаимодействием генетики, факторов окружающей среды, гормонов и этнической принадлежности. В результате заболеваемость и смертность оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов.

Эпидемиология

Женщины имеют более высокий уровень заболеваемости кожной красной волчанкой (ККВ) и системной красной волчанкой (СКВ) во всех возрастных и этнических группах. Пик заболеваемости, как правило, приходится на середину зрелого возраста, но у мужчин дебют дерматоза наблюдается позже. В Австралии самая высокая заболеваемость ККВ наблюдается у коренных австралийцев и австралийцев с южно-азиатским происхождением. В Центральной Австралии коренные австралийцы в 3,8 раза чаще заболевают ККВ, чем европейцы. Сообщается, что коренные австралийцы имеют более низкую частоту ККВ, но это может быть связано с трудностями диагностики состояния у пациентов с более темным типом кожи.

Патогенез красной волчанки

КВ обусловлена дисфункцией в адаптивной и врожденной иммунной системе, начиная с потери самотолерантности в адаптивной иммунной системе через производство аутоантител. Эти антитела неадекватно реагируют на аутоантигены, присутствующие в продуктах клеточного распада после апоптоза, что приводит к активации и рекрутированию Т- и В-клеток и выработке иммунных комплексов, которые вызывают прямое повреждение тканей. У пациентов с КВ активируется ряд провоспалительных сигнальных путей, что приводит к повышению активности цитокинов. Системы врожденного иммунитета и комплемента также имеют ключевое значение для освобождения от патогенов, распознавания чужеродных антигенов и удаления апоптотических клеток. Дополнительно стимулирует проявления КВ дисфункция в этих двух системах.

Кроме роли генетики и пола при ККВ был выявлен ряд потенциальных триггеров окружающей среды. С возникновением СКВ и ККВ были связаны многие распространенные лекарства (Таблица 1). Курение повышает активность ККВ и ослабляет эффективность противомалярийных препаратов. Существует также сильная связь между активностью ККВ и ультрафиолетовым излучением. Воздействие ультрафиолетового света вызывает и обостряет кожные поражения и может усиливать симптомы артралгии и усталости у пациентов с СКВ.

Таблица №1. Лекарственные средства, связанные c лекарственно индуцированной красной волчанкой

ККВ иногда бывает связана со злокачественными новообразованиями. Дискоидная красная волчанка (ДКВ) может трансформироваться в рубцовую карциному. Подострая кожная красная волчанка (ПККВ) в частности может быть паранеопластическим явлением. Шведское исследование 3663 пациентов с ККВ продемонстрировало повышенный риск развития лимфомы, немеланомного рака кожи, рака щитовидной железы и рака легких, а также повышенный риск развития злокачественных новообразований в целом (отношение рисков: 1,8). Диагноз ККВ должен нацеливать врача на исключение онкопатологии у более пожилых пациентов.

Классификация красной волчанки

Кожные проявления, которые встречаются у 75-80% всех пациентов с КВ, классифицируются как специфические или неспецифические. Специфические проявления КВ могут быть в дальнейшем классифицированы как острая кожная красная волчанка (ОКВК), подострая ККВ (ПККВ), хроническая ККВ (ХККВ) и буллезная ККВ (БККВ). В рамках ХККВ имеются другие подтипы, включая дискоидную ККВ (ДККВ или ДКВ), глубокую волчанку (ГККВ), Опухолевую ККВ (lupus tumidus или LET) и ознобленную волчанку. Похожие патогистологические результаты наблюдаются при ОККВ, ПККВ и ХККВ, и дифференциация между этими подтипами невозможна только по результатам гистологического исследования. Аналогичная гистологическая картина также часто встречаются при дерматомиозите, и для постановки диагноза требуется тщательное клиническое обследование.

Клинические проявления и прогноз отличаются между различными категориями ККВ. Приблизительно 25% всех пациентов с ККВ прогрессируют до системного заболевания. При этом прогрессируют до системного заболевания почти 100% пациентов с ОКВК, по сравнению с только 5% пациентов с ХККВ и 30% пациентов с ПККВ. Пациенты с генерализованной ДКВ имеют более высокий риск развития системного заболевания, чем пациенты с локализованным вариантом.

Острая кожная красная волчанка

ОККВ обычно ограничена эритемой на лице в области скул, но может распространяться и на большие площади. Классическая сыпь проявляется в виде симметричных эритематозных бляшек на скуловых выступах и переносице без поражения носогубных складок. Генерализованный вариант включает болезненные или экзантематозные высыпания, наиболее выраженные на разгибательных поверхностях рук без поражения кожи над суставами кистей рук. При поражении туловища часто наблюдается треугольная форма расположения поражений.

Существует также редкий подтип ОККВ, который характеризуется буллезными поражениями и поражением слизистой оболочки, имитируя токсический эпидермальный некролиз. Повреждения при ОККВ не склонны к атрофии, но могут оставлять поствоспалительную пигментацию. Активность ОККВ имеет тенденцию к усилению параллельно с системными проявлениями заболевания.

Гистопатология ОККВ демонстрирует картину дерматита со слабо выраженной очаговой вакуолизацией в базальном слое. В верхней дерме обычно присутствует муцин с фолликулярными кератиновыми пробками, но утолщение эпидермиса встречается редко.

Подострая кожная красная волчанка

ПККВ характеризуется непрерывным светочувствительным воспалением с псориазоподобными или кольцевидными высыпаниями на лице, в области шеи, зоне декольте или на разгибательных поверхностях рук и верхней части спины (рис. 1). Реже ПККВ может проявляться в виде эксфолиативной эритродермии или везикулобуллезных высыпаний на периферии бляшек. При ПККВ наблюдается положительный тест на антитела к цитоплазматическому антигену  (Ro / SSA), что  может наблюдаться при  других аутоиммунных расстройствах, таких как синдром Шегрена, ревматоидный артрит и тиреоидит Хашимото. Гистопатология сходна с таковой, наблюдаемой при других подтипах ККВ, и демонстрирует сопутствующий дерматит с вакуолизацией базальных кератиноцитов с участками лихеноидного дерматита. Отложение муцина наблюдается в сочетании с периваскулярным и периаднексальным мононуклеарным инфильтратом. Классические особенности фолликулярного гиперкератоза, кожных меланофагов и гиперкератоза, наблюдаемые при ДККВ, могут присутствовать, но в меньшей степени.

Пациенты со ПККВ, у которых развивается системное заболевание, обычно имеют более легкие симптомы, ограниченные поражением суставов. Тяжелое заболевание (например, волчаночный нефрит или поражение центральной нервной системы) наблюдается менее чем в 10% случаев ПККВ.

Хроническая красная волчанка

ДКВ является наиболее распространенным подтипом ХККВ и имеет характерные индуцированные дискоидные поражения, покрытые чешуйками, преимущественно на лице и коже головы (рис. 2). Рубцовую алопецию при ДКВ, следует отличать от неопухолевой алопеции при СКВ. Менее распространенные варианты включают гипертрофическую ДКВ, чаще на разгибательных поверхностях рук, а также на слизистых оболочках и акральных зонах. При ДКВ обычно присутствует классический симптом прилипания к ковру (или знак оловянного прихвата), в результате чего кератотические шипы, похожие по внешнему виду на ворс на ковре, видны на нижней стороне корко-чешуек при их отделении от кожи. (в отечественной литературе - симптом «дамского каблучка» или «канцелярской кнопки»).ДКВ обладает склонностью к рубцеванию и поствоспалительной гипо- и гиперпигментации. Длительно существующие высыпания могут траансформироваться в  плоскоклеточный рак.

Гистопатология ХККВ вариабельна, с выраженным гиперкератозом, интерференционным дерматитом, утолщением эпидермальной базальной мембраны, отложением муцина, периваскулярным и периаппендагеальным лимфоцитарным инфильтратом и наличием меланофагов. Воспалительный инфильтрат более плотный, чем при ПККВ или ОККВ, а рубцовые поражения могут проявляться в виде кожной фиброплазии.

ГККВ является подтипом ХККВ, при котором воспалительный инфильтрат расположен в нижней дерме и подкожной клетчатке и представлен в виде узловых очагов диаметром приблизительно от 1 до 3 см с вовлечением выше лежащих слоев кожи. Если болезнь ограничена только подкожной клетчаткой, то такое заболевание называется волчаночным панникулитом.

Другой подтип ХККВ, озноблённая волчанка, представляет собой ?? пурпурные пятна и бляшки на акральных поверхностях и лице, которые усугубляются от холода. Они также часто сочетаются с очагами ДКВ и по мере развития поражений развиваются рубцовые атрофические бляшки с телеангиэктазиями. Другим подтипом ХККВ является опухолевая ККВ, которая представлена отечными уртикарными бляшками, на лице и туловище. Гистология выявляет периаднексальное и периваскулярное воспаление и отложение муцина. Опухолевая ККВ клинически более чувствительна, чем другие подтипы ККВ,  разрешается без образования рубцов и с меньшей вероятностью прогрессирует до системного заболевания, при этом у больных пациентов часто наблюдается нормальный уровень аутоантител. Как правило, опухолевая ККВ имеет лучший прогноз, чем другие подтипы ККВ и поражения могут спонтанно исчезать в течение нескольких дней или недель после начала заболевания.

Неспецифические проявления красной волчанка 

Неспецифические кожные проявления являются вторичными клиническими признаками, и не включают сопутствующий дерматит. К ним относятся сосудистые поражения, такие как лейкоцитокластический васкулит, синдром Рейно и сетчатое ливедо. Эти поражения не являются специфичными для КВ и могут наблюдаться при других аутоиммунных состояниях. Изменения ногтей, такие как эритема вокруг ногтей, телеангиэктазии, паронихии, полосатая лейконихия и онхолизис можно наблюдать при всех вариантах ККВ и  СКВ.

Лекарственно - индуцированная кожная красная волчанка

Приблизительно 10% случаев ККВ приходится на волчанку, вызванную лекарственными препаратами и развивающуюся после воздействия триггера. Идентификация лекарственного вещества, вызывающего КВ, может быть затруднена из-за отсроченного начала заболевания, иногда наступающего через месяцы или годы после первоначального воздействия, но прогноз благоприятен, т.к. симптомы исчезают после отмены препарата.

Лекарственно - индуцированную КВ можно подразделить на СКВ, ПККВ и ХККВ. Лекарственно - индуцированная КВ вызывается более чем 80 препаратами, и это число увеличивается по мере  появления новых биологических и других иммунологических методов лечения. Инкубационный период, предшествующий началу заболевания, варьирует в широких пределах и зависит от свойств препарата.

Наиболее распространенным подтипом лекарственно - индуцированной КВ является лекарственно - индуцированная ККВ с высыпаниями, похожими на высыпания при идиопатической ПККВ (ограниченные или обширные эритематозные бляшки на открытых участках тела. Тем не менее, эти высыпания, как правило, менее многочислены и чаще появляются на нижних конечностях. Гистологические данные также сходны между идиопатической и лекарственно-индуцированной ПККВ. Обе формы КВ сопровождаются  положительным тестом на антиядерные и антицитоплазматические антитела. ПККВ, вызванная лекарственными препаратами, связана с широким спектром лекарственных препаратов (Таблица 1), среди которых наиболее часты противогрибковые, антигипертензивные препараты, диуретики, статины и ингибиторы протонной помпы.

Пациенты с СКВ, вызванной лекарственными средствами, не имеют типичных кожных проявлений ККВ или сопутствующего дерматита и часто имеют неспецифические кожные проявления КВ. У пациентов обычно возникают сопутствующие системные симптомы, такие как лихорадка, артралгия и миалгия. Индуцированная лекарством СКВ сопровождается положительными тестами на антиядерные и антигистоновые антитела, но характерные для СКВ серологические данные, такие как гипокомплементемия и положительные антитела к двуцепочной ДНК, встречаются реже. Наиболее распространенными провоцирующими препаратами являются химиотерапевтические, биологические, антиаритмические, гипотензивные препараты, антипсихотики и антибиотики (Таблица 1).

Лекарственную ХККВ можно разделить на подтипы ДКВ и опухолевой ККВ, которые встречаются редко. Эти подтипы связаны с нестероидными противовоспалительными, химиотерапевтическими препаратами и ингибиторами альфа-ФНО. КВ, индуцированная анти-ФНО-альфа препаратами, отличается от обычной КВ и встречается в более старшей, преимущественно женской популяции. Эти пациенты часто имеют системные симптомы, такие как лихорадка, миалгия, артралгия и серозит, и чаще всего испытывают кожные проявления. У этой группы антитела против двуцепочной ДНК обнаруживаются часто.

Волчанка новорожденных 

У детей матерей с антинуклеарными антителами может развиться волчанка новорожденных, которая представляет собой поражения, подобные ПККВ с локализацией на открытых участках тела с преимущественным поражением периорбитальных областей лица. Несмотря на классическое расположение на открытых участках тела, поражениям не обязательно  предшествует пребывание на солнце, и они могут присутствовать при рождении. Эти поражения не склонны к рубцеванию, но могут заживать с диспигментациями и телеангиэктазиями. Неонатальная волчанка должна быть выявлена ??на ранней стадии, учитывая связанный с этим риск врожденной блокады сердца, кардиомиопатии, гепатобилиарной патологии и цитопении. Сердечная блокада является наиболее распространенным из этих осложнений, и две трети пострадавших детей нуждаются в кардиостимуляторе. Гепатобилиарная патология и цитопения присутствуют примерно в 10% случаев. Эти сопутствующие заболевания могут присутствовать при рождении или развиваться в течение первых месяцев жизни.

Сопутствующая патология

Пациенты с КВ часто имеют сопутствующую хроническую крапивницу, но патогенез этого недостаточно изучен. КВ также может сопровождаться кожным муцинозом, красным плоским лишаем, черным акантозом, приобретенным ихтиозом, эластолизисом (cutis laxa) и интерстициальным гранулематозным дерматитом.

Клинические скрининговые инструменты

Индекс площади и степени тяжести поражений при ККВ (CLASI) был разработан для помощи врачам в наблюдении за пациентами с ККВ и их реакцией на лечение. Оценка CLASI рассчитывается на основе оценки эритемы, площади поражения и наличия поражений слизистых оболочек или алопеции в диапазоне баллов от 0 до 70. Поврежденные участки кожи, которые обычно видны, такие как лицо, получают более высокие оценки CLASI. Классификатор был проверен в тестировании безопасности эстрогенов в Национальной оценке красной волчанки и сопоставлен с другими индексами, такими как индекс активности СКВ клиники международного сотрудничества по СКВ, индекс повреждения Американского колледжа ревматологии и система оценки Lupus PRO. Была продемонстрирована сильная корреляция между CLASI и перечисленными индексами КВ.

CLASI полезен в клинической практике как объективный показатель эффективности лечения и используется в клинических исследованиях. Использование CLASI было приемлемым при всех подтипах ККВ, за исключением буллезной волчанки и волчаночного панникулита, относящихся к редким формам ККВ.

Диагностика кожной красной волчанки

Диагноз ККВ устанавливается на основании клинической картины, серологических исследований и гистопатологических данных. Гистологические данные по каждому подтипу специфических поражений ККВ представлены в таблице 2, но дифференцировать подтипы ККВ, используя только патогистологию, невозможно.

Таблица 2. Субклассификация типов кожной красной волчанки

Система классификации Американского колледжа ревматологии включает общепринятые критерии диагностики КВ. Система состоит из 11 клинических и лабораторных критериев и оценивает все возможные проявления КВ. Тем не менее, это общая оценка для всех проявлений КВ и не всегда полезна при оценке пациентов с ККВ без системного вовлечения.

С тех пор исследователи для диагностики ККВ предложили альтернативные классификации. Gilliam и Sontheimer первоначально предложили классификацию поражений КВ с разделением их на специфические поражения, подразделяющиеся на острую, подострую и хроническую ККВ с вариантами и буллезную ККВ, и неспецифические поражения, такие как крапивница или васкулит. Позже были предложены другие классификации, дополняющие классификацию Gilliam и Sontheimer. Самой последней предложенной классификацией является Дюссельдорфская классификация, созданная Kuhn, которая внесла небольшие изменения в уже классифицированные подмножества.

Тестирование аутоантител полезно как для диагностики, так и для мониторинга ККВ. Тест на антинуклеарные антитела (АНА) обычно положительный при СКВ в  умеренных и высоких титрах и положителен у 60–80% пациентов с ККВ. Пациенты с ОККВ часто имеют серологические профили, сходные с таковыми у пациентов с СКВ, включая положительные результаты анализов на АНА, на антитела к двухцепочной ДНК (дцДНК) и гипокомплементемию. У 70-90% пациентов с ПККВ выявляются антитела к цитоплазматическому антигену (анти-SSA / Ro антитела), у 30-50% - антитела к белку, связанному с РНК-полимеразой-3 (анти-SSB / La) и у 5% - антитела к дцДНК.. Антигистоновые антитела обычно повышены при лекарственной ККВ и могут быть полезны при дифференциации с классической ККВ. Пациенты с ХККВ имеют более низкую частоту положительных тестов на АНА и другие аутоантитела по сравнению с другими подтипами ККВ.

Дифференциальные диагнозы

Дифференциальный диагноз ККВ зависит от характера кожных поражений и возможных системных симптомов. При кольцевидных поражениях ПККВ следует подумать о кольцевидной гранулеме, кольцевидной центробежной эритеме и ползучей извилистой эритеме Гаммела. Папулосквамозные высыпания при ПККВ дифференцируют с псориазом и его фоточувствительным вариантом или с фотоаллергической реакцией, индуцированной лекарственными препаратами. Генерализованные поражения при ОККВ можно принять за  лекарственные аллергические, фототоксические или фотоаллергические высыпания, вирусные экзантемы или дерматомиозит. Локализованные поражения КВ дифференцируют с розацеа, дерматомиозитом, полиморфным фотодерматозом, фотоаллергическим контактным дерматитом и себорейным дерматитом.

Клиническая картина и гистологические данные дерматомиозита и КВ часто совпадают, что требует для диагностики дополнительных данных (например, мышечная слабость в анамнезе), тонких клинических признаков (например, вовлечение носогубной складки или гелиотропная сыпь), исследования на антитела и других исследований (например, магнитно-резонансная томография или биопсия мышц). Правильный диагноз важен, т.к. дерматомиозит сопровождается сопутствующими заболеваниями, в т.ч. злокачественными новообразованиями, требующими скрининга. ДКВ на ранней стадии дифференциируют с полиморфным фотодерматозом, саркоидозом, эозинофильной гранулемой лица, лимфомой кожи, ПККВ и псевдолимфомой. На более поздних стадиях ДКВ может быть принята за фотоповреждения или немеланомный рак кожи, в т.ч.  плоскоклеточный рак и кератоакантому. Полностью развитые поражения ДКВ также могут имитировать гипертрофированный красный плоский лишай. Дифференцировать эти заболевания может помочь биопсия, которая особенно должна проводиться при асимметричных давних дискоидных поражениях из-за риска возникновения немеланомного рака кожи, маскирующегося под ККВ.

Варианты лечения

Многопрофильная команда, состоящая из дерматологов, ревматологов, нефрологов и врачей общей практики, является ключом к оптимальному лечению пациентов с системными симптомами. Пациенты с кожными проявлениями могут лечиться и наблюдаться у дерматолога.

Профилактические меры

Для пациентов с ККВ очень важно использовать фотозащиту, включая солнцезащитные кремы широкого спектра действия, широкополую шляпу и одежду с длинными рукавами. В исследовании 128 пациентов с ККВ поражения развились после воздействия УФВ и УФА излучения у 43% участников.  Солнцезащитный крем с широким спектром действия, в идеале с физическим фильтром, может предотвратить развитие повреждений ККВ, и его следует наносить за 20-30 минут до выхода на солнце ежедневно. Дефицит витамина D, возникающий из-за ограниченного  пребывания на солнце, может быть восполнен с помощью его перорального приема. Восполнение дефицита витамина D может снизить тяжесть заболевания в дополнение к его пользе для здоровья костей.

Пациентам следует рекомендовать бросить курить, поскольку курение повышает активность ККВ и СКВ, и снижает эффективность противомалярийной терапии. В случаях КВ, вызванной лекарственными препаратами, триггер должен быть быстро идентифицирован и отменен.

Топическая терапия

В легких случаях ККВ для контроля заболевания может быть достаточно местного лечения и профилактических мер. Традиционно первой линией для лечения ККВ являются топические кортикостероиды, которые очень эффективны для минимизации эритемы и площади поражения. Тем не менее, длительное применение сильных топических кортикостероидов в области лица опасно из-за потенциальных побочных эффектов, включая атрофию и телеангиэктазию, что ограничивает их применение.

Альтернативное лечение ККВ - топические ингибиторы кальциневрина (ТИК), такие как такролимус и пимекролимус. Рандомизированное контролируемое исследование с 38 пациентами с ККВ продемонстрировало эффективность 0,1%  такролимуса. ТИК можно комбинировать с топическими стероидами, и было показано, что такролимус с пропионатом клобетазола эффективен у 62% пациентов при ранее резистентной к лечению ККВ и снижают частоту телеангиэктазий. К сожалению, ДКВ может быть невосприимчива к топическим стероидам и ингибиторам кальциневрина. При локализованных формах КВ могут использоваться внутриочаговые инъекции стероидов, особенно при ДКВ. Также могут быть использованы внутримышечные инъекции кортикостероидов. У 50 пациентов внутримышечные инъекции кортикостероидов были так же эффективны, как и пероральная терапия кортикостероидами.

Противомалярийные препараты

Противомалярийные средства, такие как гидроксихлорохин, хинакрин и хлорохин, при ККВ являются системной терапией первой линии выбора. Было показано, что эффект от противомалярийной терапии зависит от подтипа заболевания. Метаанализ курсов лечения за период 1965-2005 годы показал, что противомалярийные препараты были эффективны у  63% пациентов, в т.ч.  у 91% при ОККВ и только у 31% при ознобленной ККВ.

Из-за плохой переносимости лечения или его неэффективности пациенты могут переходить от одного противомалярийного средства к другому. В недавнем исследовании с 64 пациентами с ККВ изучалась эффективность перехода от гидроксихлорохина к хлорохину из-за невыносимых побочных эффектов или неэффективности. У 56% пациентов смена препарата отмечалась эффективностью в лечении через 3 месяца. Однако этот эффект не сохранялся в течение длительного времени.

Участники, прекратившие лечение из-за нежелательных явлений, имели более высокую частоту нежелательных явлений при переходе на  другой противомалярийный препарат (31% против 12%). Также можно использовать комбинации противомалярийных препаратов, за исключением гидроксихлорохина и хлорохина, у которых при комбинированном сочетании риск ретинопатии повышается еще больше. Исследование с 11 пациентами продемонстрировало эффективность комбинации гидроксихлорохин + хинакрин у 67% пациентов, потерпевших неудачу при монотерапии гидроксихлорохином.

Распространенные побочные эффекты, связанные с противомалярийной терапией, включают кожные высыпания, желудочно-кишечные расстройства, слизисто-кожные диспигментации, неврологические явления (головокружение и головная боль), периферическую невропатию и ототоксичность. Частота ретинопатии составляет приблизительно 1%. Заболеваемость увеличивается с продолжительностью терапии и зависит от дозы. Чтобы сбалансировать терапевтическую эффективность и снизить риск ретинопатии Chasset и др. предложили использовать суточную дозу гидроксихлорохина 5 мг / кг или менее, и среди пациентов, получавших такую дозу, ретинопатия была зарегистрирована в 2% случаев после 10 лет терапии. Базовые офтальмологические исследования должны проводиться до начала терапии, а затем ежегодно через 5 лет.

Лечение рефрактерной красной волчанки

После неудачной терапии ККВ топическими и противомалярийными препаратами может быть полезен ряд иммуносупрессивных препаратов, включая дапсон, пероральные производные витамина А, пероральные кортикостероиды, метотрексат, микофенолат мофетил, азатиоприн, циклофосфамид и циклоспорин. Эти препараты могут использоваться в качестве монотерапии, в сочетании с противомалярийной терапией или в сочетании друг с другом.

При назначении этих препаратов необходимо проводить регулярный мониторинг специфических для лекарств побочных эффектов, таких как миелосупрессия и гепатотоксичность. Учитывая риск побочных эффектов, связанных с этими агентами, современные европейские рекомендации по лечению ККВ советуют использовать только метотрексат и микофенолат мофетил и не рекомендуют у пациентов с ККВ без системного поражения применять циклоспорин, циклофосфамид и азатиоприн. 

Пероральные производные витамина А

Оральные ретиноиды были успешно использованы для лечения рефрактерной ККВ. Было показано, что в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании ацитретин сопоставимо эффективен по отношению к гидроксихлорохину, и как изотретиноин, так и алитретиноин были успешно использованы в небольших сериях случаев. Пациенты, получающие ретиноидную терапию, из-за риска гепатотоксичности и нарушения обмена липидов должны регулярно сдавать анализ крови. Консультирование и контрацепция должны предоставляться женщинам детородного возраста с учетом тератогенных эффектов данных препаратов.

Дапсон

Дапсон обладает противомикробными и противовоспалительными свойствами и, как было показано, при использовании в сочетании с противомалярийной терапией или отдельно вызывает ремиссию или значительное клиническое улучшение у более 50% пациентов. Следует отметить, что дапсон был эффективен у 60% участников с ДКВ, клиническим подтипом, который традиционно устойчив к терапии.

Системная терапия кортикостероидами

При лечении ККВ может быть полезна системная терапия кортикостероидами, особенно при обострениях заболевания. Эта терапия также может быть полезна в качестве промежуточной терапии для пациентов с тяжелым заболеванием, позволяющей дождаться начала работы стероидсберегающих препаратов. При использовании для лечения обострения клиницисты должны стремиться к снижению дозы до полного прекращения с последующим введением стероидсберегающей терапии. В проспективном когортном исследовании пероральные кортикостероиды имели самую высокую эффективность среди всех системных методов лечения (94,3%) и были наиболее успешными при подтипе ОККВ. Длительное использование ограничено профилем побочных эффектов, который включает увеличение веса, инсулинорезистентность и остеопороз.

Метотрексат

Ретроспективное исследование 43 пациентов с ККВ было выполнено с использованием метотрексата (15-25 мг в неделю) с эффективностью у 98% участников. Однако 16 из 43 участников (37%) из-за побочных эффектов были вынуждены прекратить прием метотрексата до завершения исследования. Для повышения эффекта метотрексата может быть использован циклоспорин, позволяющий снизить дозировку при использовании в комбинации.

Микофенолят мофетил

В небольших тематических исследованиях было показано, что микофенолят мофетил эффективен при ПККВ, у детей с нарушением зрения и у детей с ДКВ. Ретроспективный анализ 24 пациентов с устойчивой к лечению ККВ показал эффективность у всех пациентов и полное или почти полное разрешение заболевания у 62% пациентов. Микофенолят мофетил в сочетании с гидроксихлорохином был успешно опробован в небольшой серии из трех случаев.

Азатиоприн

Отчеты о случаях показали успешное лечение азатиоприном при ДКВ. Тем не менее, для поддержки рутинного использования препарата при ККВ нет никаких контролируемых исследований. Азатиоприн успешно применялся у беременных с ККВ

Циклоспорин

Циклоспорин в комбинации с гидроксихлорохином был успешно использован у пациента с рефрактерной ПККВ с сопутствующим красным плоским лишаем и у другого пациента с рефрактерной опухолевой ККВ. Однако было показано, что циклоспорин был неэффективен в шести резистентных случаях ДКВ.

Циклофосфамид

Циклофосфамид был успешно использован у шести пациентов с рефрактерной ККВ с достижением полной ремиссии у четырех и частичной ремиссии у двух пациентов. В другом  проспективном исследовании циклофосфамид показал высокую эффективность у пяти из девяти пациентов с ДКВ.

Внутривенный иммуноглобулин

Внутривенный иммуноглобулин (IVIG) был описан в отчетах о случаях заболевания и одной серии случаев как эффективный для лечения резистентной ККВ. Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами были головная боль и лихорадка, которые можно смягчить с помощью премедикации и испытаний различных составов IVIG (например, привиген, флебогамма и интрагам). Широкое применение препарата для инфузий ограничивается его высокой стоимостью.

B-клеточная терапия

В-клетки играют значительную роль в патогенезе КВ, и ритуксимаб был идентифицирован как потенциальное средство для лечения рефрактерной КВ. Ритуксимаб является моноклональным анти-CD20-антителом и вызывает подавление В-клеток. В исследовании ритуксимаба у 26 пациентов с ККВ только 9 (35%) имели эффект от лечения через 6 месяцев наблюдения. Самые высокие показатели эффективности были отмечены при ОККВ (43%) по сравнению с ХККВ (0%). К сожалению, у 12 пациентов после лечения наблюдалось обострение заболевания, и у 9 из 26 пациентов после лечения ритуксимабом появились новые поражения ПККВ или ХККВ.

Другое когортное исследование было проведено с 17 пациентами с СКВ, у которых были кожные заболевания, и через 6 месяцев продемонстрировало эффективность у 53% пациентов с ранее рефрактерным заболеванием. Эта когорта также показала более благоприятные результаты в подтипах ОККВ и ПККВ, и менее трети пациентов с ХККВ ответили на лечение. Два больших рандомизированных клинических исследования были выполнены с использованием ритуксимаба у пациентов с СКВ (исследования EXPLORER и LUNAR), и оба не смогли достичь своей первичной конечной точки. На данном этапе, роль ритуксимаба при ККВ остается неясной, и необходимы дальнейшие клинические испытания с долгосрочным наблюдением для оценки эффективности и количественной оценки риска обострений или индукции новых высыпаний ККВ от ритуксимаба.

Белимумаб представляет собой моноклональное антитело, которое блокирует стимуляторы В-лимфоцитов для подавления активности В-клеток. Белимумаб изучался у пяти пациентов с СКВ и кожными проявлениями, и у каждого пациента отмечался выраженный клинический эффект от лечения с 14-балльным снижением показателя CLASI. Также наблюдался стероидсберегающий эффект при снижении средней дозы преднизолона с 31 до 3 мг.

Цитокиновые модуляторы 

Рандомизированные клинические исследования II фазы, оценивающие использование устекинумаба, ингибитора интерлейкина (IL) -12 и IL-23, у пациентов с СКВ, показали статистически значимое снижение показателя CLASI. Фаза I испытания была завершена для оценки безопасности Сирукумаба (sirukumab), антитела против IL-6, и продемонстрировала разумный профиль безопасности. Многообещающие результаты применения ингибиторов селезеночной тирозинкиназы (Syk) при СКВ позволили предположить их роль в развитии резистентной ККВ.

Сложные эфиры фумаровой кислоты

Сложные эфиры фумаровой кислоты (моноэтилфумарат и диметилфумарат) эффективны при ККВ. Недавнее открытое исследование фазы II продемонстрировало снижение активности болезни у 11 пациентов, получавших моноэтилфумарат и диметилфумарат в течение 9 недель, но не достигло первичной конечной точки снижения показателя CLASI на 50%. Наиболее частыми побочными эффектами с использованием сложных эфиров фумаровой кислоты являлись желудочно-кишечные побочные эффекты (например, спазмы в животе, тошнота и диарея).

Талидомид

Талидомид использовался для лечения ККВ в тяжелых рефрактерных случаях. Однако талидомид связан со значительным риском периферической невропатии, и это требует тщательного мониторинга. Китайское исследование 69 пациентов было проведено с целью определения самой низкой эффективной дозы талидомида и продемонстрировало оптимальный уровень ответа (у 71%) при ежедневной дозе 50 мг. В проспективном исследовании 60 пациентов с рефрактерной ККВ, получавших талидомид по 100 мг ежедневно, клинического эффекта достигли 98%. Частота рецидивов в ??этой группе после прекращения лечения была высокой (у 70%). У 18% участников развилась парестезия, а у 45% при исследовании нервной проводимости была обнаружена сенсорная невропатия.

Недавний мета-анализ 21 исследования талидомида при ККВ показал, что положительный эффект наблюдался у 90% пациентов при высоком уровне рецидивов у 71% пациентов. Периферическая невропатия наблюдалась у 16% участников. Однако после прекращения приема талидомида только 4% имели стойкие симптомы.

Леналидомид 

Было показано, что леналидомид эффективен у пациентов с ККВ и является многообещающим, поскольку наблюдаются более низкие показатели побочных эффектов, чем при применении талидомида. В проспективном открытом исследовании пяти участников с рефрактерной ККВ была обнаружена клинически значимая разница в CLASI. Леналидомид хорошо переносился у четырех пациентов. Однако у одного пациента развилась артралгия и впервые протеинурия. Учитывая риск значительных нежелательных явлений, в частности риск постоянной периферической невропатии, талидомид и леналидомид следует зарезервировать для тяжелых рефрактерных случаев.

Нефармакологическое лечение 

Импульсный лазер на красителе показал многообещающие результаты при ККВ в небольших ретроспективных исследованиях. Два проспективных исследования 26 пациентов продемонстрировали улучшение показателей CLASI у пациентов с легким заболеванием и уменьшение активности рецидивов при фотодинамической терапии у 10 пациентов с опухолевой КВ. Учитывая светочувствительную природу ККВ, существует риск обострения заболевания после лечения импульсным лазером на красителе. Таким образом, импульсный лазер на красителе в настоящее время не рекомендуется для лечения активных поражений ККВ, и европейские рекомендации советуют ограничивать его использование для лечения сосудистых поражений, связанных с КВ.

Вывод 

На протяжении последнего десятилетия знания о патогенезе КВ быстро прогрессировали, и в результате для лечения ККВ  появились многообещающие новые биологические агенты. Учитывая хроническое течение ККВ, отдаленные побочные эффекты, связанные с лечением, должны быть сведены к минимуму, и введение в практику новых стероидсберегающих средств, является обнадеживающим в этом отношении. Также важно, чтобы каждый подтип ККВ рассматривался индивидуально, учитывая их различия в клинической картине, прогнозе для развития системного заболевания и реакции на лечение. ККВ, и в частности ХККВ, могут быть проблемой для клиницистов, но новые идеи обещают появление новых методов лечения для пациентов с рефрактерной ККВ.