Введение

Комплекс туберозного склероза (TSC) - это мультисистемное нейрокожное генетическое заболевание с аутосомно-доминантным наследованием, характеризующееся гамартомами, поражающими несколько органов, включая кожу, центральную нервную систему, сердце, легкие и почки.

Он также известен как эпилойя или факоматоз Прингля-Бурневиля и был первоначально описан в 19 веке Вирховом и Фон Реклингхаузеном, которые идентифицировали гамартомы в мозге и сердце во время вскрытия пациентов с эпилептическими припадками и умственной отсталостью.

Однако корреляция кожных проявлений с другими клиническими симптомами и описание синдрома были сделаны Бурневилем в начале 20-го века.

Спустя годы Кэмпбелл в 1905 году и Фогт три года спустя установили триаду, характеризующую TSC, которая представляет собой умственную отсталость, эпилепсию и Принглевский тип аденомы сальных желез (ангиофиброма) (1, 2).

Диагностические критерии туберозного склероза впервые были установлены в 1998 году (3).

В 2012 году на второй Международной консенсусной конференции по комплексу туберозного склероза, проходившей в Вашингтоне, эти критерии были пересмотрены с целью представления рекомендаций по диагностике, наблюдению и ведению пациентов с TSC (3).

Это заболевание поражает одного из каждых 6000-10 000 человек и может в равной степени поражать оба пола и все этнические группы. Он обладает большой фенотипической изменчивостью, что иногда затрудняет его распознавание (4, 5).

Эпидемиология и этиопатогенез

TSC возникает из-за делеции, перестройки и инактивирующей мутации генов-супрессоров опухоли TSC1 или TSC2, которые приводят к появлению аномальных белков гамартину и туберину, кодируемых в локусах 9p34 и 16p13 соответственно (4, 6).
Роль этих генов заключается в регуляции клеточного роста через фосфатидилинозитол-3-киназный сигнальный путь, ингибирующий мишень рапамицина млекопитающих (mTOR) (7).

Комплекс гамартин/туберин является важным ингибитором роста опухоли. Эти белки подавляют активность mTOR-пути, ответственного за клеточную пролиферацию и ингибирование клеточного апоптоза. У пациентов с TSC изменения в этих белках приводят к постоянной активации пути mTOR и, следовательно, к образованию гамартом во многих органах.

Семейные случаи заболевания обусловлены мутациями зародышевой линии и, несмотря на возможность передачи по наследству, 70% пациентов с TSC являются результатом соматических мутаций, в том числе спорадических (1).

Исследования показывают, что изменения в гене TSC2 встречаются чаще и приводят к более тяжелым неврологическим нарушениям по сравнению с TSC из-за мутаций в TSC1 (5, 8, 9).

Случаи семейной передачи приводят к заболеванию легкой и средней степени тяжести, иногда не удовлетворяющему всем диагностическим критериям и имеющему более высокую частоту изменений гена TSC1.

Клинические проявления

Большинство пациентов, страдающих TSC, обращаются за медицинской помощью из-за судорог или поражений кожи (10).

TSC – это заболевание с переменной экспрессией и полной пенетрантностью. Оба пола поражаются одинаково часто, но у женщин могут быть более выраженные проявления (1).

Кожные проявления представляют собой наиболее распространенные симптомы, наблюдаемые у пациентов с TSC, даже несмотря на то, что есть некоторые варианты течения заболевания без кожных проявлений. Неврологические и почечные осложнения являются основной причиной смертности, связанной с этим заболеванием.

Кожные проявления

Поражения кожи выявляются во всех возрастах и встречаются более чем у 90% пациентов с TSC (10).

Среди кожных проявлений гипопигментированные пятна присутствуют в 90% случаев и обычно обнаруживаются при рождении, что позволяет заподозрить диагноз в раннем возрасте. Когда кожные поражения связаны с другими клиническими признаками, можно поставить окончательный и ранний диагноз синдрома (3, 5, 6).

Наиболее типичные пятна гипопигментированы и имеют форму листа, округлого с одного конца и заостренного с другого, так называемый “пепельный лист”. Они обычно более 5 мм.

С годами могут появляться новые пятна, в том числе более мелкие, круглые гипопигментированные пятна, известные как поражения по типу “конфетти”. В зрелом возрасте “пепельные” поражения, как правило, становятся менее выраженными, с репигментацией, а иногда они могут исчезнуть. Клинически поражения по типу “конфетти” каплевидную лейкодерму трудно дифференцировать, однако первые появляются в детском возрасте и могут быть асимметрично распределены по телу (1).

Ангиофибромы лица наблюдаются в 83-90% случаев и обычно появляются в первом десятилетии жизни, примерно на 3-м или 4-м году жизни. Количество поражений может увеличиваться в подростковом возрасте, становясь стабильным в зрелом. Они характеризуются папулами, которые поражают в основном скуловую область, спинку носа, носогубные складки, области лба и подбородка, варьируя по цвету от нормального, когда в них больше волокнистой ткани, до фиолетового, когда преобладают кровеносные сосуды (4, 11).

Несмотря на то, что они обычно протекают бессимптомно, ангиофибромы могут спонтанно кровоточить, ухудшать зрение и влиять на качество жизни из-за эстетического дефекта (12).
У некоторых пациентов эти очаги сливаются, вызывая заметное обезображивание лица (13).

Соединительнотканные невусы – это цвета кожи или коричневые бляшки, которые могут присутствовать при рождении или появляться в детском и подростковом возрасте. Среди этих поражений некоторые называются шагреневыми пятнами, когда они расположены в пояснично-крестцовой области, с внешним видом, напоминающим апельсиновую корку и гистологическими особенностями, похожими на другие коллагеномы, обнаруженные на туловище.

Фиброзная бляшка кожи головы, считающаяся наиболее специфичным поражением при TSC, присутствует в 25% случаев и чаще встречается на одной стороне лба, но ее также можно увидеть в других областях лица и волосистой части головы (1, 3, 14).

Ногтевая фиброма или опухоль Коэнена – это опухоли, наблюдающиеся позже, обычно после второго десятилетия жизни, и могут постепенно увеличиваться в размерах. Она часто встречается у женщин на пальцах стоп и, как правило, характеризуются продольными гребешками на ногтях, когда вовлечён ногтевой матрикс (1).

В полости рта наиболее распространенными поражениями являются ямки на зубной эмали и фибромы десен. Ямки чаще встречаются у пациентов с TSC по сравнению с общей популяцией и нуждаются в тщательном клиническом обследовании для постановки диагноза, поскольку их не часто видят. Фибромы десен наблюдаются у 20-50% пациентов, чаще всего в зрелом возрасте, и могут быть нормального или фиолетового цвета, обычно на передней десне (1).

Почечные проявления

Почечные ангиомиолипомы – чрезвычайно распространенные доброкачественные опухоли у больных TSC, наблюдающиеся в 80% случаев. Они постепенно увеличиваются с первых лет жизни, с выраженным ростом в подростковом или раннем взрослом возрасте и прекращают увеличиваться в пожилом возрасте примерно в 30% случаев (15, 16).

Они связаны с большой заболеваемостью и смертностью пациентов с TSC, несмотря на то, что большинство из них протекают бессимптомно.

Из клинических проявлений этих опухолей особо выделяют гематурию и потерю функции почек, а также риск кровоизлияния при опухолях размером более 30 мм. Помимо ангиомиолипом, пациенты с TSC имеют более высокую частоту множественных почечных кист по сравнению с общей популяцией из-за мутации в генах TSC1 и TSC2 (15, 16).

Имеются сообщения о TSC, ассоциированном с почечно-клеточным раком у детей и молодых взрослых, который считается редким проявлением, с общей частотой от 1 до 2%, что делает постановку диагноза сложной. Во многих случаях его трудно отличить от ангиомиолипом с низкой плотностью жировой ткани с помощью обычных визуализационных исследований.

При подозрении на этот диагноз рекомендуется биопсия с гистологией, чтобы избежать инвазивных хирургических вмешательств. В литературе мало информации о прогнозе и реакции на традиционные методы лечения (17, 18).

Легочные проявления

Замещение альвеолярной ткани кистами и пролиферация гладкой мускулатуры, известная как лимфангиолейомиоматоз, прогрессивно влияют на легочную функцию у 40% пациентов (15).
Он поражает в основном взрослых женщин, будучи редким симптоматическим случаем у мужчин. Наиболее распространенными признаками и симптомами являются кашель, одышка, кровохарканье и пневмоторакс.

Сердечные проявления

Рабдомиома – наиболее частая сердечная опухоль, появляющаяся на ранних стадиях у плода и новорожденного, примерно между 20-30 неделями беременности, чаще всего встречается в стенке желудочка (8).
Последствия этих опухолей различаются в зависимости от локализации и количества поражений.

Большую часть времени они могут протекать бессимптомно или развиваться с кардиомегалией, шумами, изменениями кровотока, аритмиями, стойкими отёками и смертью.

Среди грудных детей с множественными сердечными рабдомиомами 80% и более имеют TSC. Эти поражения можно выявить с 22-й недели беременности. Большинство пациентов имеют в среднем три очага поражения размером примерно от 3 до 25 мм, но изолированные очаги также имеют диагностическое значение (5).

В клиническое течение заболевания эти опухоли обычно вовлекаются полностью в течение первых лет жизни (1).

Неврологические проявления

Основным неврологическим проявлением TSC является эпилепсия, которая встречается у 70-90% лиц с этим заболеванием, и именно этот признак чаще всего приводит к диагностике синдрома. Приступы обычно начинаются в течение первых трех лет жизни, как правило, в виде инфантильных спазмов и очаговых припадков. Однако у пациентов с TSC можно обнаружить все типы припадков, и в двух третях случаев имеется исходно очаговая рефрактерная эпилепсия (19).

Кроме того, эти пациенты представляют более высокий риск развития других нейрокогнитивных нарушений, таких как проявления аутистического спектра, умственная отсталость и нарушения настроения (15).

Нейровизуализационные исследования могут показать корковые и подкорковые очаги и миграционные линии в белом веществе, которые являются проявлениями, ответственными за корковую дисплазию (19).

Другие находки включают субэпендимные узелки в стенке боковых желудочков и третьего желудочка в 80% случаев, которые обычно протекают бессимптомно; а также гигантоклеточные субэпендимные астроцитомы, наблюдаемые у 5-15% пациентов с TSC, что, в свою очередь, может привести к вентрикуломегалии и гидроцефалии, что приводит к ухудшению течения заболевания и смерти (1, 19).

Нарушения аутистического спектра, среди прочих поведенческих проблем, могут быть выявлены у 40-50% пациентов. Они составляют 75% сосуществующих когнитивных нарушений и дополнительную от 75% до 100% сопутствующей эпилепсии (5).

Кроме того, термин TAND (tuberous sclerosis-associated neuropsychiatric disorders) был введен для иллюстрации всех биопсихосоциальных трудностей, наблюдаемых у пациентов с туберозным склерозом (19).
Некоторые из них включают изменения в поведении, агрессивность, тревогу, депрессивное настроение, нарушения сна и трудности в обучении. Изменения в нейродевелопменте, такие как дефицит внимания и гиперактивность, обнаруживаются у 30-40% пациентов с TSC (19).

Офтальмологические аномалии

Гамартома сетчатки может присутствовать у 30-50% пациентов и имеет тенденцию быть двусторонней и множественной, проявляясь в младенчестве. У большинства пациентов эти поражения не вызывают нарушения зрения. У пациентов также может присутствовать гипопигментированная макула в сетчатке, что соответствует гипопигментированным пятнам, видимым на коже.

Патология печени

Желудочно-кишечные проявления редки у пациентов с TSC, и редко можно обнаружить ангиомиолипомы печени, которые имеют склонность к женщинам (3, 20).

Диагностика и последующее наблюдение

Диагностические критерии туберозного склероза были пересмотрены в 2012 году на второй Международной консенсусной конференции по комплексному туберозному склерозу после встречи с 79 экспертами из 14 стран с целью выработки рекомендаций по диагностике, наблюдению и ведению пациентов с TSC.

Были внесены некоторые изменения по сравнению с предыдущими критериями (1998 г.) (3), наиболее релевантными стали включение генетического тестирования, уточнение клинических критериев и исключение вероятного диагноза (3).

Согласно новому генетическому критерию, идентификации патогенной мутации в ДНК TSC1 или TSC2 достаточно для установления окончательного диагноза TSC, это является отдельным диагностическим критерием.

Молекулярное тестирование дает положительный результат у 75-90% пациентов с TSC; у значительной части (от 10% до 25%) традиционное генетическое тестирование не выявило патогенной мутации. Поэтому нормальный результат при молекулярном тестировании не исключает TSC.

Однако, если мутация обнаружена у больного, генетическое тестирование имеет высокую прогностическую ценность для других членов семьи (3).

Растущая доступность молекулярного тестирования и появление современных технологий позволили генетике стать большим вкладом в диагностику TSC. Этот новый критерий облегчает диагностику, особенно у грудных детей, у которых ещё недостаточно диагностических критериев, основанных на клинических проявлениях.

В странах, где возможность для анализа мутаций менее доступна, клинические критерии продолжают оставаться основным способом установления диагноза туберозного склероза (3, 19).

Клинические критерии делятся на основные: гипопигментированные пятна (≥ 3, диаметром не менее 5 мм), ангиофибромы (≥ 3) или фиброзные бляшки головы, ногтевые фибромы (≥ 2), шагреневые бляшки, множественные гамартомы сетчатки, кортикальная дисплазия, субэпендимные узелки, субэпендимная гигантоклеточная астроцитома, сердечная рабдомиома, лимфангиолейомиоматоз, ангиомиолипомы (≥ 2); и второстепенные: поражение по типу “конфетти”, ямки зубной эмали (> 3), фиброма в полости рта (≥ 2), гипопигментированная макула сетчатки, множественные почечные кисты и неренальные гамартомы (рис.1, рис. 1 и 2) (3).

Окончательный диагноз определяется наличием двух основных критериев или одного основного и двух второстепенных критериев. Вероятный диагноз ставится по одному основному критерию или по двум и более второстепенным.

Таблица 1
Клинические критерии диагностики комплекса туберозного склероза

Специфических симптомов для диагностики TSC не существует. Однако существуют клинические проявления, которые могут возникать в контексте TSC требуют дальнейшего изучения. Более того, если у исследуемого пациента есть один из биологических родителей с TSC, существует 50%-ная вероятность того, что у исследуемого пациента есть это состояние.

Этот 50%-ный риск остается неизменным при поражении нескольких братьев и сестер.
Диагностическое подозрение на TSC возникает при антенатальном выявлении кардиальных рабдомиом; постнатальном выявлении гипопигментированных пятен на коже; судорогах в детском возрасте, особенно со спазмами; и наличии или отсутствии когнитивных нарушений при оценке аутизма.

Международный консенсус по комплексу туберозного склероза рекомендует ежегодно проводить скрининг на наличие нервно-психических расстройств и при наличии клинических показаний (19).

С точки зрения дерматолога рекомендуется полное дерматологическое обследование. Необходимо получить семейный анамнез не менее трех поколений, а генетическое тестирование следует рассматривать в тех случаях, когда есть подозрение на TSC или при планировании семьи.

Стоматологические и офтальмологические обследования также рекомендуются, включая фундоскопию, всем лицам с диагнозом TSC в поисках гамартом и гипопигментированных поражений сетчатки. Дополнительные исследования должны быть рассмотрены у детей на момент постановки диагноза и включать магнитно-резонансную томографию головного мозга для оценки очагов, субэпендимальных узелков или других внутричерепных поражений; электроэнцефалограмму для оценки активности субклинического припадка; трансторакальную эхокардиограмму для исследования рабдомиом (особенно у пациентов моложе трех лет) и электрокардиограмму для оценки основных дефектов проводимости.

Визуализирующие исследования, включая УЗИ брюшной полости, компьютерную томографию или магнитно-резонансную томографию, должны проводиться во время постановки диагноза, независимо от возраста, для оценки ангиомиолипом или кист почек, поскольку абдоминальный магнитный резонанс является предпочтительным методом, поскольку многие ангиомиолипомы могут быть с низкой плотностью жировой ткани и не визуализируются другими методами.

Функциональные тесты легких и компьютерная томография грудной клетки высокого разрешения для исследования лимфангиолейомиоматоза показаны женщинам в возрасте 18 лет и старше и мужчинам с симптомами (21).

Лечение

Лечение TSC заключается, прежде всего, в устранении симптомов, вызванных гамартомами, и профилактических мерах, направленных на предотвращение потери функции пораженного органа. Поскольку это системное заболевание, мультидисциплинарное наблюдение является обязательным, с необходимостью оценки и последующего наблюдения совместно с группами генетиков, неврологов, офтальмологов, пульмонологов, нефрологов и стоматологов (1).

С дерматологической точки зрения было разработано множество описательных или хирургических методов лечения для подавления развития и удаления ангиофибром лица, таких как дермабразия, хирургическое иссечение, электрокоагуляция и лазеротерапия. Однако эти процедуры, как правило, неудобны для пациента, требуется периодическое повторение, чтобы избежать рецидива поражений, и должны сочетаться с другими терапевтическими методами в попытке оптимизировать результаты (1, 13).

Для лечения лицевых ангиофибром с преимущественно сосудистым компонентом особенно эффективен интенсивный импульсный свет (IPL).
Фиброзные или выступающие повреждения лучше реагируют на лазерную шлифовку углекислотным лазером, хотя это лечение также представляет более высокий риск гипертрофического рубцевания (22).

Из-за прогрессирующего увеличения и рецидива опухолей лица хирургическое лечение может быть отложено до подросткового возраста, когда скорость их роста будет снижаться. Болезненные ногтевые фибромы могут быть хирургически иссечены, прижжены или обработаны лазером, однако рецидивы встречаются довольно часто (1).

У пациентов с TSC белок mTOR аберрантно активируется в фибробластоподобных клетках, расположенных в дерме. Эти клетки вырабатывают эпидермальный фактор роста, эпирегулин, который имитирует клеточную пролиферацию (13,23).

Эта гиперпролиферация клеток наряду с ангиогенезом приводит к первоначальному появлению и непрерывному прогрессированию лицевых ангиофибром на протяжении всей жизни.

После открытия регуляции пути mTOR в развитии опухолей TSC и с появлением таргетной терапии с использованием ингибиторов mTORC1 были выделены некоторые перспективные исследования, свидетельствующие о возможности лечения пациентов с TSC в соответствии с физиопатогенезом этого состояния. Рапамицин – это природный макролид, выделенный из Streptomyces hygroscopicus в 1965 году, который специфически связывается с mTOR, что приводит к ингибированию активности mTOR и, наконец, способствует ингибированию клеточного роста (13).

Ингибиторы mTOR рапамицина и их производное эверолимус изучаются у пациентов с TSC с 2006 года и являются перспективными для лечения множественных опухолей, включая почечные ангиомиолипомы, гигантоклеточные субэпендимальные астроцитомы и лимфангиолейомиоматоз, с вторичным влиянием на кожные проявления (24-26).

Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования EXIST-1 (эффективность и безопасность эверолимуса при субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах-SEGAs - ассоциированных с комплексом туберозного склероза) и EXIST - 2 (эверолимус при ангиомиолипоме, ассоциированной с комплексом туберозного склероза или спорадическим лимфангиолейомиоматозом) продемонстрировали благоприятное действие эверолимуса при обоих проявлениях TSC (27, 28).

Эти исследования позволили одобрить эверолимус Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, ассоциированной с TSC и с риском осложнений (в зависимости от размера опухоли, наличия аневризмы и множественных или двусторонних опухолей), которые не нуждались в немедленном хирургическом вмешательстве. Эверолимус также показан для лечения пациентов с SEGAs независимо от возраста, которые нуждаются в терапевтическом вмешательстве, но не имеют показаний для хирургического вмешательства (29).

Доказано, что рапамицин или эверолимус снижают тяжесть эпилепсии у пациентов с TSC (25,30).

В Бразилии эти препараты одобрены Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) у пациентов с TSC со следующими показаниями/ эверолимус при почечных ангиомиолипомах без показаний к немедленному хирургическому вмешательству (у пациентов старше 18 лет) и SEGA; и сиролимус при лимфангиолейомиоматозе (31, 32).

Что касается кожных эффектов ингибиторов mTOR, то в ретроспективном исследовании, оценивавшем реакцию на сиролимус у 14 пациентов с лимфангиолейомиоматозом, также была представлена серийная фотографическая документация лицевых ангиофибром до, во время и после лечения с микроскопическими и молекулярными исследованиями этих поражений до и во время введения сиролимуса. Исследование показало, что течение кожных опухолей не только улучшилось после лечения системным сиролимусом, но они также сохраняли улучшение в течение по крайней мере 64 месяцев лечения (31).
Подобно другим исследованиям, в которых также оценивался вторичный кожный ответ на системный сиролимус, назначаемый при опухолях почек, лицевые ангиофибромы реагировали на лечение лучше, чем ногтевые фибромы и шагреневые бляшки. Таким образом, вполне возможно, что антиангиогенные свойства сиролимуса приводят к выраженному клиническому эффекту при высоко васкуляризированных опухолях кожи. Неожиданно оказалось, что течение ангиофибром не ухудшилось после прекращения лечения в этом исследовании. Это тормозит прогрессирование кожных и висцеральных опухолей, о чём сообщалось в предыдущих исследованиях после прекращения системной терапии (31, 32).

Современные рекомендации ограничивают применение пероральных ингибиторов mTORC1 для лечения кожных поражений TSC у лиц, которые не имеют показаний для хирургического лечения и чьи кожные поражения имеют серьезный риск рецидивирующих и обширных кровоизлияний (5).

Однако пероральное лечение ингибиторами mTOR связано с повышенным риском инфекций, а также частыми стоматитами, акне, аменореей и лабораторными нарушениями. Учет этих эффектов важен, поскольку лечение ингибиторами mTOR должно быть длительным, поскольку отмена препарата приводит к восстановлению роста опухоли (SEGA, почечная ангиомиолипома, сердечная рабдомиома и кожные поражения) у большинства пациентов (33).

В небольшой серии случаев сообщалось о преимуществах применения местных препаратов рапамицина при ангиофибромах лица, приводящих к уменьшению размеров очага и выраженности эритемы и, в некоторых случаях, к полному разрешению кожных поражений. Однако долгосрочных доказательств безопасности по-прежнему недостаточно (5).

Раннее ингибирование mTOR может предотвратить развитие лицевых ангиофибром, как это было показано в отчете о случае у женщины-монозиготного близнеца, получавшей системный эверолимус по поводу SEGA с четырехлетнего возраста. У ее сестры-близнеца, которую не лечили, развилась лицевая ангиофиброма, когда ей было шесть лет, в то время как у пациентки, которую лечили, этого не было (34).

Наконец, известно, что многие дерматологические заболевания оказывают негативное влияние на жизнь пациентов, обусловленное стигмами, вызванными появлением кожных поражений. Это влияет не только на их эмоциональное состояние, но и на их социальные отношения и повседневную деятельность. У пациентов с TSC мы наблюдаем это влияние, поэтому крайне важно, чтобы медицинский персонал, который следит за этими пациентами, учитывал не только клинические аспекты заболевания, но и психологические и социальные патологии, присущие этому состоянию (35, 36).