Ключевые положения

• Наличие взаимосвязи между атопическим дерматитом подтверждена в большом количестве исследований. Предполагается наличие взаимосвязи между атопическим дерматитом и раком поджелудочной железы.
• У пациентов с суппуративным гидраденитом часто наблюдаются психические заболевания
• Наиболее частым сопутствующим аутоиммунным заболеванием при очаговой алопеции является аутоиммунный тиреоидит
• Хроническая крапивница часто ассоциирована с различными воспалительными заболеваниями. Для подтверждения наличия взаимосвязи между пузырчаткой и ХОБЛ требуются дальнейшие исследования.

Введение

Коморбидности в практике дерматолога охватывают значительное количество различных заболеваний — от сердечно-сосудистых до психических, тем самым оказывая значительное влияние на качество жизни пациента. Существует ряд распространенных дерматологических заболеваний, ассоциированных с серьезными коморбидностями, часто недооцениваемыми как врачом, так и пациентом.

Для установления характера взаимоотношений между кожными заболеваниями и коморбидностями требуются дополнительные исследования, выходящие за рамки эпидемиологических. Важно отметить, что осведомленность врача о возможных коморбидных заболеваниях способствует более полному обследованию пациента, а также позволяет провести своевременную профилактику ряда сопутствующих заболеваний.

Знание спектра возможных коморбидных заболеваний является важным аспектом в вопросах выбора препаратов для системной терапии. Изучение патогенетических механизмов, лежащих в основе развития развития коморбидных заболеваний позволит определить новые мишени для терапии кожных заболеваний.

Наиболее тщательно в отношении коморбидностей изучались такие заболевания как акне, псориаз, розацеа. В данном обзоре будут рассмотрены наиболее свежие данные о коморбидностях при таких заболеваниях как атопический дерматит, суппуративный гидраденит, очаговая алопеция, хроническая крапивница, буллезные дерматозы.

Атопический дерматит и онкологические заболевания.

Атопический дерматит — хроническое воспалительное заболевание кожи. Частота встречаемости заболевания составляет от 10 до 20% в индустриально развитых странах. Манифестация заболевания происходит в раннем детском возрасте. Помимо классической триады, включающей аллергический ринит и бронхиальную астму, в литературе описана ассоциация атопического дерматита с иными заболеваниями — аутоиммунными, неврологическими и сердечно-сосудистыми, а также с повышенным риском развития неоплазий.

В недавних исследованиях была обнаружена взаимосвязь между атопическим дерматитом и повышенным риском развития лимфомы, а также рака поджелудочной железы. Для установления частоты встречаемости данных заболеваний, клинической значимости и возможных патогенетических механизмов требуются дальнейшие исследования.

По данным исследования, проведенного в Дании, с участием 8.000 пациентов с атопическим дерматитом, при сравнении их с группой контроля (более 40.000 человек) в группе атопического дерматита была обнаружена повышенная частота встречаемости лимфомы и рака поджелудочной железы. Помимо этого, у пациентов с атопическим дерматитом был обнаружен повышенный риск развития немеланомного рака кожи.
По данным Hagstromer и коллег, исследовавших более 15.000 пациентов с атопическим дерматитом, помимо повышенного риска развития рака поджелудочной железы, у пациентов с атопическим дерматитом также более часто обнаруживается рак пищевода, легких и головного мозга.

Однако, данные об ассоциации рака поджелудочной железы и атопического дерматита не были подтверждены в более поздних исследованиях.

Многие литературные источники подтверждают наличие ассоциации атопического дерматита и лимфомы. В крупном популяционном исследовании с участием 4 158 131 пациента, проводимого в Великобритании, было обнаружено значительное увеличение частоты встречаемости лимфом у пациентов с атопическим дерматитом(2,05 случаев на 10.000 пациентов в год) по сравнению с пациентами, не страдающими атопическим дерматитом (1,69 случаев на 10.000 пациентов в год). Помимо этого, ассоциация атопического дерматита с лимфомой была обнаружена в исследовании  Legendre и коллег. Возможным предрасполагающим фактором может служить более частое применение топических ГКС и топических ингибиторов кальциневрина.

К другим возможным объяснениям относят применение системных иммуносупрессивных препаратов, а также наличие хронической стимуляции иммунной системы различными антигенами, что может приводить к инициации проонкогенных мутаций. По данным литературы, более выраженная взаимосвязь наблюдаются между тяжелым атопическим дерматитом и развитием лимфомы кожи (риск выше в 1,43 раза по сравнению с контрольной группой по данным Legendre). Тем не менее, для подтверждения этих данных требуются дальнейшие исследования.

Суппуративный гидраденит и психические заболевания

Суппуративный (гнойный) гидраденит — хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся появлением воспалительных узлов, разрешающихся с образованием рубцов и дренирующих синусов, преимущественная локализация поражения кожи приурочена к интертригинозным участкам — коже подмышечных впадин и паховых складок. Частота встречаемости заболевания, по данным различных источников, колеблется от 0,5% до 4%. Заболевание сопровождается большим количеством коморбидностей — артропатии, дислипидемия, синдром поликистоза яичников. В последние годы особое внимание уделяется изучению психических заболеваний, ассоциированных с суппуративным гидраденитом.

По данным недавно опубликованного ретроспективного исследования, было обнаружено, что пациенты с суппуративным гидраденитом страдают от психических заболеваний гораздо чаще, чем пациенты с псориазом.

У 24,1% пациентов (из 4337 участвовавших в исследовании) были установлены клинически значимие психические заболевания. Более того, психозы были обнаружены у 4,7% пациентов. Шизофрения и биполярное расстройство также встречались более часто. Недавно в JAAD были опубликованы результаты исследования психических коморбидностей у детей, страдающих суппуративным гидраденитом. По данным исследователей, дети до 18 лет, страдающие суппуративным гидраденитом, находятся в группе повышенного риска развития психических заболеваний по сравнению с контрольной группой.
Особенное внимание в литературе в последнее время уделяется частоте встречаемости депрессии у пациентов с суппуративным гидраденитом.

В исследовании Onderdijk и коллег было обнаружено, что среднее значение шкалы Major Depression Inventory (MDI) у 211 пациентов с суппуративным гидраденитом было статистически значимо выше, чем у 233 пациентов из группы контроля(страдавших иными кожными заболеваниями). При этом, по данным шкалы  MDI, депрессия в группе пациентов с суппуративным гидраденитом была установлена у 44 из 211 пациентов, в то время как в контрольной группе лишь у 26 пациентов из 233.

Несмотря на то, что шкала  MDI не коррелирует со шкалой  Hurley, отмечается выраженная положительная корреляция шкалы  MDI с частотой обострений, болью, зудом при суппуративном гидрадените. Эти данные были подтверждены в исследовании, опубликованном двумя годами позднее, в котором были представлены более подробные результаты, полученные при участии 3207 пациентов и 6412 участников контрольной группы.

Было обнаружено значительное увеличение частоты встречаемости диагностированной депрессии у пациентов с суппуративным гидраденитом(5.9%)  по сравнению с контрольной группой(3.5%, P<.001). Помимо этого, у пациентов, страдающих суппуративным гидраденитом, намного чаще встречаются тревожные расстройства(3.9%), по сравнению с контрольной группой(2.4%,P<.001).

Ассоциация суппуративного гидраденита с депрессией и тревожностью объясняется значительным снижением качества жизни пациентов. Более того, наблюдается повышение уровня TNFa и IL-1 как у пациентов с психическими заболеваниями, так и с суппуративным гидраденитом.

Очаговая алопеция и другие аутоиммунные заболевания

Очаговая алопеция является нерубцовой алопецией с аутоммунным патогенезом. Частота встречаемости заболевания в Великобритании составляет от 1% до 2%. В ретроспективном исследовании, проведенном  Magen и коллегами, было обнаружено, что у пациентов с очаговой алопецией намного чаще возникают системные аутоиммунные заболевания(4.72, 3.99–5.57, P<.001) по сравнению с контрольной группой.

Несмотря на то, что в литературе подробно описаны возможные ассоциированные аутоиммунные заболевания, следует обратить особое внимание на аутоиммунное поражение щитовидной железы, встречающееся достаточно часто. По данным множества исследований, наиболее частым аутоиммунным заболеванием, ассоциированным с очаговой алопецией является аутоиммунный тиреоидит.

В исследовании, проведенном в Бостоне, в течение 11 лет наблюдались 3568 пациентов с очаговой алопецией. Было обнаружено, что заболевания щитовидной железы встречались в 14,5% случаев, сахарный диабет 1 типа — в 11,1% случаев, псориаз/псориатический артрит — в 6,3% случаев, системная красная волчанка —  в4,3% случаев, воспалительные заболевания кишечника —  в 2,0% случаев. Несколькими годами позднее другой группой исследователей был опубликован ретроспективный обзор с наличием контрольной группы. Было установлено, что у пациентов с очаговой алопецией только заболевания щитовидной железы(18.80%) встречались более часто по сравнению с контрольной группой(7.56%).

Важно отметить, что сахарный диабет 1 типа, псориаз, ревматоидный артрит и системная красная волчанка встречались с одинаковой частотой как в группе пациентов, так и в группе контроля.

Помимо этого, проводились исследования, оценивавшие частоту манифестации заболеваний щитовидной железы у пациентов с очаговой алопецией в зависимости от возраста пациентов, а также были предложены рекомендации по скринингу заболеваний щитовидной железы у пациентов с очаговой алопецией. Согласно результатам исследования, исследование функции щитовидной железы настоятельно рекомендуется у пациентов с синдромом Дауна, атопией, отягощенным семейным анамнезом в отношении заболеваний щитовидной железы, а также при наличии клинических признаков нарушения функции щитовидной железы.

Хроническая крапивница и хронические воспалительные заболевания

Хроническая крапивница — заболевание, проявляющееся появлением рецидивирующих зудящих волдырей и  ангиоотеков, продолжающееся не менее 6 недель. Частота встречаемости в Европе составляет от 0,6% до 0,8%. По данным литературы, хроническая крапивница ассоциирована с различными воспалительными заболеваниями, в том числе язвенной болезнью, гепатитом В и С, периодонтитом, очаговой алопецией.

В упомянутом ранее исследовании Magen и коллег, частота встречаемости хронической крапивницы у пациентов с очаговой алопецией была намного выше( 6.15%), чем в контрольной группе.

В одном из исследований у 6 из 139 наблюдаемых детей, страдающих хронической крапивницей, были обнаружены сопутствующие аутоиммунные заболевания, при этом, у 17% кровных родственников также были сопутствующие аутоиммунные заболевания. Основным ограничением данного исследования было отсутствие контрольной группы.

В исследовании, проведенном в Тайване также оценивалась частота встречаемости аутоиммуных заболеваний у пациентов с хронической крапивницей по сравнению с контрольной группой.Риск возникновения хронических воспалительных заболеваний был значительно выше (9,8%) у пациентов с хронической крапивницей. Наиболее часто встречались язвенная болезнь(4.83%), периодонтит(2.82%), гепатит В или С(1.64%). Таким образом, ассоциация хронической с воспалительными заболеваниями позволяет предположить, что в основе патогенеза хронической крапивницы лежит персистирующее воспаление.

Пузырчатка и болезни легких

Пузырчатка — группа аутоиммунных заболеваний, первичным морфологическим элементом которых является пузырь. Заболевание характеризуется появлением болезненных нестойких пузырей и эрозий, а также высоким уровнем смертности.  Помимо других аутоиммунных заболеваний, у больных с пузырчаткой часто наблюдаются заболевания легких — облитерирующий бронхиолит, ХОБЛ.

Облитерирующий бронхиолит - поражение дыхательных путей, характеризующееся их воспалением и рубцеванием, встречается у 6-25% пациентов с паранеопластической пузырчаткой.

Важно отметить, что 30% смертей при паранеопластической пузырчатке возникают на фоне прогрессирующей дыхательной недостаточности по бронхообструктивному типу. Возможным патогенетическим механизмом, лежащим в основе облитерирующего бронхиолита и паранеопластической пузырчатки является аутоагрессия к белку эпиплакину. Белки из семейства плакинов входят в состав респираторного эпителия. Плакины и десмоглеины являются мишенями аутоиммунной агрессии при паранеопластической пузырчатке.

По данным одного из исследований, ХОБЛ встечалась намного чаще у пациентов с пузырчаткой (13.4%), чем в контрольной группе(соответствующей по полу, возрасту и этнической группе) (10.1%, P<.001). Важно отметить, что исследователями не было обнаружено повышения частоты рака легкого у пациентов с пузырчаткой. Возможным патогенетическим механизмом, лежащим в основе развития ХОБЛ у пациентов с пузырчаткой, является возможное наличие аутоиммунного компонента в патогенезе ХОБЛ. Риск ХОБЛ возрастает у пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

Экспрессии десмоглеина 1 и 3 в пределах респираторного эпителия не наблюдается. Тем не менее, в литературе описано развитие ХОБЛ у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, при этом возможной мишенью для аутологичных антител является эластин. Патогенетические механизмы, лежащие в основе развития ХОБЛ у пациентов с пузырчаткой не установлены. Для составления более полного представления о течении ХОБЛ у пациентов с буллезными дерматозами и иными аутоиммунными заболеваниями требуются дополнительные исследования.

Заключение

В данной статье освещаются наиболее свежие литературные данные о коморбидностях в дерматологии. Некоторые из них достаточно хорошо изучены, например, ассоциация атопического дерматита и лимфомы, суппуративного гидраденита и психических заболеваний, очаговой алопеции и заболеваний щитовидной железы, хроническая крапивница и хронические воспалительные заболевания.

Эти данные позволили взглянуть на давно известные заболевания под новым углом, разработать обновленные рекомендации по обследованию таких пациентов. Другие ассоциации не получили столь однозначной поддержки в литературе и требуют дальнейших исследований, например, ассоциация атопического дерматита и рака ПЖЖ.

Данные литературы несколько ограничены тем, что большинство  исследований носят эпидемиологический характер и представляют корреляционные связи без доказательств причинно-следственной связи. Необходимо осторожно интерпретировать результаты исследований, так как статистическая значимость не всегда говорит о клинической значимости полученных данных. Несмотря на убедительно высокий уровень риска по данным статистики, абсолютный риск может быть низким для редких сопутствующих заболеваний.

Понимание патогенеза коморбидных заболеваний крайне важно в повседневной практике врача-дерматолога, так как это позволяет провести более полное обследование пациента, а также, в ряде случаев, предупредить развитие заболевания. Помимо этого, выявление новых патогенетических путей может привести к обнаружению новых мишеней для терапии и разработке новых лекарственных препаратов. Данные, полученные в эпидемиологических исследованиях могут помочь в разработке новых клинических рекомендаций, ориентированных на выявление коморбидных заболеваний у дерматологических пациентов.