Введение

Хроническое узловатое пруриго (CNPG), также известное как узловатая почесуха, является типичным хроническим зудящим дерматозом [1].

Это подтип хронического пруриго (CPG). CPG диагностируется по зуду в течение более 6 недель, признакам хронического расчесывания и наличию множественных пруригинозных поражений [2].

В соответствии с клиническим фенотипом CPG классифицируется на пять подтипов: папулезное (папулы размером менее 1 см), бляшечное (плоская бляшка> 1 см), узелковое (соответствующее узловатому пруриго, узелок> 1 см), линейное (линейное расположение) и пупковидное (язвы внутри очагов поражения) типы [3].

Различные подтипы могут сосуществовать [2, 4]. Среди подтипов CPG CNPG характеризуется интенсивно зудящими гиперкератотическими и куполообразными узелками размером более одного сантиметра [1, 5].

Европейское кросс-секционное исследование показало, что у 406 из 509 пациентов с CNPG наблюдались показатели интенсивности зуда от умеренной до тяжелой [6].

В дополнение к высокой интенсивности зуда, зуд при CNPG часто носит постоянный характер и сопровождается жжением, покалыванием и болью [6, 7].

Между тем, поражения оказывают негативное влияние на внешний вид, повседневную деятельность и качество сна [6].

Также был обнаружен рост заболеваемости психическими расстройствами [8]. Метаанализ, включавший 13 исследований, продемонстрировал снижение качества жизни во всех исследованиях [9].

Это указывает на высокое бремя болезни и негативно влияет на качество жизни (QOL) пациентов с CNPG.

Этиология, лежащая в основе CPG, может быть гетерогенной и многофакторной, включая дерматологическую, системную, неврологическую, психиатрическую, комбинацию вышеуказанных состояний, а также быть неясной [2].

Сообщалось, что психические заболевания, диабет, атопическая экзема и аллергия являются наиболее распространенными заболеваниями, ассоциированными с хроническим зудом [6]. Huang и соавт. показали, что CNPG ассоциирован с хроническим заболеванием почек, за которым следуют цереброваскулярные заболевания и сахарный диабет 1 типа [8].

Кроме того, сопутствующие заболевания, такие как заболевания легких, рак, вирус иммунодефицита человека (HIV) и метастатические проявления, были связаны с CNPG [10].

Кроме того, также была обнаружена повышенная вероятность аллергических реакций при CNPG [8].

Последовательное когортное исследование 109 пациентов показало, что 46,3% пациентов с CNPG имели атопическую предрасположенность или атопический дерматит (AD) [11].

Патофизиология CNPG многофакторна и сложна. В последнее время был достигнут значительный прогресс как в изучении возможного патогенеза, так и в таргетной терапии CNPG. В клинических и физиологических условиях цель этого обзора - сосредоточить внимание на патогенезе (рис. 1) и обновленных методах лечения CNPG.

Патогенез

Общепризнано, что дисфункция иммунной системы и иммуно-неврологической связи играет ключевую роль в патогенезе CNPG [12].

Недавно транскриптомное исследование продемонстрировало усиление регуляции TGFβ-индуцированной трансформации эпителия в мезенхиму, эпидермального акантоза, регенерации аксонов и активности фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в пораженной коже при CNPG [13], что указывает на нарушение регуляции множества систем, вовлеченных в патофизиологию CNPG.

Сигнальная система кератиноцитов

Гиперкератоз, гиперпролиферация эпидермиса, гипергранулез и акантоз являются отличительными признаками поражений при CNPG, что позволяет предположить участие кератиноцитов в физиопатологии CNPG [14].

Однако неясно, являются ли изменения структуры кератиноцитов следствием расчесывания или они первичны при CNPG. Аномальная дифференцировка была выявлена в кератиноцитах пациентов с CNPG [15].

Митотическая активность повышалась при усилении регуляции кератина 5 (K5)/K14 в базальном и супрабазальном слоях эпидермиса, а терминальная дифференцировка K1 и K10 в супрабазальном слое была усилена экспрессией у пациентов с CNPG [15].

Это предполагает, что аномальная экспрессия кератина может способствовать клиническим и гистологическим особенностям CNPG. С другой стороны, кератиноциты являются одним из основных источников пруритогенов, факторов роста и воспалительных цитокинов [16, 17, 18].

Чжун и соавт. показали, что повышенная регуляция экспрессии mRNA фактора роста нервов (NGF), высокоаффинного рецептора NGF (NGFR), рецептора тирозинкиназы A (TrkA) и рецептора тимусного стромального лимфопоэтина, в то время как понижающая регуляция низкоаффинного рецептора NGF, рецептора нейротрофина p75 (NTR), интерлейкина (IL)-31/ Рецептор IL-31 A (RA), эндотелин (ET)-1, ET-2, ET-3 и рецептор ET B (ETBR) у пациентов с CNPG, и почти у половины пациентов в анамнезе была атопия [19].

Это указывает на то, что медиаторы в кератиноцитах способствуют воспалительной реакции, координируясь с иммунными клетками посредством связанных рецепторов [19].

Воспалительные цитокины и медиаторы

Было обнаружено, что различные иммунные клетки, включая эозинофилы, нейтрофилы, Т-клетки, макрофаги и тучные клетки, инфильтрируют пораженную кожу при CNPG [20, 21, 22, 23, 24].

Были выявлены усиленная дегрануляция эозинофилов, увеличенное количество тучных клеток и особый подтип тучных клеток - дендритные тучные клетки [22, 25].

Кроме того, в патогенезе CNPG участвуют различные воспалительные цитокины, и сообщалось о повышенной экспрессии mRNA IL-4, IL-17, IL-22 и IL-31 при кожных поражениях при пруриго [26].

Мы обобщили медиаторы воспаления, которые, как было предложено, участвуют в механизмах CNPG, и долю предрасположенности к AD в исследованиях (дополнительная таблица S1).

Цитокины Th2

Предыдущие исследования показали, что цитокины Т-хелперов (Th) 2, IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13 были повышены в пораженной коже у пациентов с CNPG, из числа которых были исключены пациенты с атопическим анамнезом [27, 28], что указывает на вовлечение Th2-клеток в патогенез CNPG.

Fukushi и соавт. сообщили, что цитокины Th2 активируют путь STAT6, который необходим для иммунного ответа Th2 [29], и было показано, что он участвует в развитии CNPG [28].

Кроме того, исследование показало корреляцию между снижением тяжести заболевания и экспрессией STAT 6 в CNPG [30].

Однако Белцберг и соавт. не обнаружили существенных различий в экспрессии генов, связанных с Th2, включая IL-4, IL-13 и STAT6, у пациентов с CNPG, у которых не было предрасположенности к атопии [24].

IL-31

IL-31 является хорошо изученным пруритогенным воспалительным цитокином [31], участвующем в патогенезе AD [32,33].

Известно, что Th2-клетки являются основным источником IL-31, однако тучные клетки, эозинофилы, базофилы и макрофаги являются дополнительным источником IL-31 [33].

IL-31 реализует свои свойства через α-цепь рецептора IL-31 (IL-31 RA) и β-цепь рецептора онкостатина М (OSMRβ) [33].

Рецепторы IL-31 экспрессируются в ряде клеток [33], и кератиноцит является одной из основных мишеней [34].

IL-31 может индуцировать пролиферацию эпидермальных базальных клеток у мышей [35], что позволяет предположить возможную роль IL-31 в эпидермальной гиперпролиферации при CNPG.

Это показало, что интенсивность зуда коррелировала с количеством IL-31+ клеток, IL-31RA+ клеток и OSM+ клеток в дерме при CPNG [36].

Вышеупомянутое исследование также продемонстрировало, что клетки IL-31+ были преимущественно Т-клетками и макрофагами, в то время как дермальные клетки IL-31RA+ были тучными клетками и макрофагами [36].

Однако соотношение пациентов с атопическим анамнезом в исследовании не упоминалось.

Другая группа, в которую вошли 11,6% пациентов с атопическим анамнезом, продемонстрировала повышенный уровень IL-31 в сыворотке крови и локальную экспрессию у пациентов с CNPG, однако корреляции с интенсивностью зуда обнаружено не было [37].

Th22/IL-22

IL-22 является членом семейства цитокинов IL-10 и продуцируется в основном иммунными клетками, включая клетки Th17, клетки Th22 [38], врожденные лимфоидные клетки [39], естественные киллерные (NK) Т-клетки [40] и γδ Т-клетки [41].

Рецептор IL-22 (IL-22R) состоит из цепей IL-22R1 и IL-22RA2 или IL-10R2, которые экспрессируются в эпителиальных клетках и дермальных фибробластах кожи [42]. IL-22 характеризуется пролиферацией кератиноцитов по пути STAT3 и ингибирует дифференцировку кератиноцитов [42, 43 ,44].

Он также опосредует дермальное воспаление в коже [45, 46]. Было обнаружено, что нарушение регуляции IL-22 вовлечено в патогенез псориаза [47] и AD [48].

Мы показали, что при иммуногистохимическом окрашивании выявляется повышенная экспрессия IL-22 в очаге поражения [49].

Кроме того, Белцберг и соавт. сообщили о значительной экспрессии генов, ассоциированных с Th22/IL22, IL-22RA1 и IL22RA2 в пораженной коже при CNPG.

Повышенное содержание Vδ2 + γδ Т-клеток в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs) пациентов с CNPG и активированных Т-клеток показало поляризацию Th22.

Более того, тяжесть зуда сильно коррелировала со степенью нарушения регуляции гена, связанного с Th22 [24].

Th17/IL-17

IL-17 является важнейшим провоспалительным цитокином при различных дерматозах, таких как псориаз [50]. IL-17 состоит из шести компонентов (IL-17A-F), и основным источником являются клетки Th17 [51].

В дополнение к роли защиты организма и стимулированию воспаления [52], хорошо известно, что IL-17 может ускорять пролиферацию кератиноцитов [53,54] и опосредовать хроническое воспаление [55].

Park и соавт. выявили значительно большее количество клеток Th17 при поражениях пруриго, не упоминая о соотношении пациентов с предрасположенностью к атопии [26]. Последовательно наша группа также продемонстрировала значительное увеличение инфильтрации клеток Th17 в пораженной коже у пациентов с CNPG, у которых 25% пациентов с атопическим анамнезом, и IL-17/ET-1 участвовали в патогенетическом пути [49].

Недавно Белцберг и соавт. выявлено повышенное содержание Th17/IL-17-индуцированных генов, таких как гены S100 (S100A7/A8/A9/A12), LOR и IL36G, также в пораженной коже при CNPG [24]. Однако общего повышения уровня IL-17 обнаружено не было [24, 49].

Это указывает на локальный, а не системный эффект IL-17 на патогенез CNPG и возможную регуляцию IL-17 другими иммунными клетками, такими как тучные клетки [56] и врожденные лимфоидные клетки [57], которые способны высвобождать IL-17.

ETs

ETs представляют собой пептиды из 21 аминокислоты и включают изоформы ET-1, ET-2 и ET-3. ETs действуют через ETAR и ETBR [58]. Среди ETs ET-1 является сосудосуживающим компонентом и негистаминовым пруритогеном, который может вызывать зуд как у людей [59], так и у мышей [60] и играет роль в воспалительных реакциях [61] и патогенезе AD [62].

Сообщалось, что ET-1/ETAR был ответственен за передачу зуда, в то время как ETBR оказывал противозудное действие [63]. Напротив, роль ET-2 и ET-3 в передаче зуда и воспалении менее изучена [64]. У пациентов с CNPG была выявлена повышающая регуляция оси ET-1/ETAR/ET-превращающего фермента-1/ERK1/2 [59].

Кроме того, мы обнаружили повышенный уровень циркулирующего и локализованного в очаге поражения ET-1 у пациентов с CNPG и выявили патогенный путь IL-17/p38/ET-1 в кератиноцитах в патофизиологии CNPG [49].

Однако Zhong и соавт. сообщили о снижении интенсивности иммуноокрашивания ET-3 и ETBR и экспрессии mRNA ET-1, ET-2, ET3 и ETBR при CNPG [19]. Необходимо дальнейшее исследование патологической роли ET-1 при CNPG.

Нейровоспаление

Кожа имеет богатую сеть периферических афферентных нервных волокон, в которых немиелинизированные С-волокна и миелинизированные Aδ-волокна ответственны за зуд. Сигналы о зуде, поступающие от кожи, затем передаются в центральную нервную систему [65].

Более того, первичные афферентные нервны волокна взаимодействуют с клетками кожи, высвобождая нейровоспалительные медиаторы, которые могут модулировать ряд физиологических функций, включая иммунитет, воспаление, сенсорное восприятие и рост клеток [66].

Было показано, что нарушение регуляции периферических нервных волокон и нейромедиаторов вносит свой вклад в патофизиологию воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и AD [67, 68].

Недавно было показано, что морфологические изменения периферических нервных волокон [69] и несбалансированная экспрессия нейропептидов и медиаторов нейровоспаления играют патогенную роль при CNPG [70].

NGF

NGF является нейротрофином и важен для функционирования и развития нервной системы [71].

Как упоминалось ранее, клетки кожи являются основными источниками NGF, включая кератиноциты и тучные клетки [71].

Кроме того, NGF может взаимно стимулировать пролиферацию кератиноцитов [72, 73].

Повышающая регуляция mRNA NGF и TrkA была обнаружена при поражениях пруриго [19, 74].

Йоханссон и соавт. продемонстрировали высокую иммунореактивность NGF и p75NTR, локализованных в дермальных воспалительных клетках в пораженной CNPG коже [75].

Кроме того, предыдущее исследование показало, что NGFR-иммунореактивные нервные волокна были локализованы более плотно в областях с большим количеством NGF+ клеток [75], а другая группа продемонстрировала тесную связь между NGFR+ нервными волокнами и гистамин-содержащими тучными клетками [21], что указывает на взаимодействие иммунных клеток и периферической нервной системы в коже человека при CNPG.

Роль экспрессии TrkA была подтверждена исследованием IL-4 и IL-13 in vitro на нормальных эпидермальных кератиноцитах человека (NHEK), и было показано, что гиперэкспрессия TrkA может еще больше усиливать пролиферацию NHEK, предполагая взаимодействие между цитокинами Th2 и кератиноцитами через нейровоспалительный медиатор [74].

Кроме того, NGF может повышать чувствительность и модулировать периферические нервы [76], что может способствовать гиперчувствительному восприятию [77], распространенному симптому, обнаруживаемому при AD [78, 79] и CNPG [7].

Нейропептиды

Нейропептиды высвобождаются из сенсорных нервных окончаний кожи во время воспаления или повреждения тканей.

Они являются важными медиаторами для взаимодействия иммунной и нервной систем [80, 81], чтобы модулировать передачу зуда [82] и иммунные реакции [83].

Вещество P (SP) является одним из хорошо известных нейропептидов, сигнализируемым рецептором нейрокинина 1 (NK1R). В дополнение к центральной и периферической нервной системе, NK1R экспрессировался в кератиноцитах, тучных клетках и иммунных клетках [84].

SP является нейровоспалительным медиатором и может индуцировать кератиноциты к высвобождению ряда провоспалительных цитокинов [85]. Влияние SP и NK1R на зуд было показано в предыдущих исследованиях [86, 87].

Кроме того, SP также связывается с Mas-родственными рецепторами, связанными с G-белком (MRGPRs), которые локализованы в тучных клетках и ганглиях дорсальных корешков [88, 89] и участвуют в передаче сигналов воспаления и зуда [90].

Это позволяет предположить, что путь SP/MRGPRs также важен для иммунного ответа и зуда.

Сообщалось о повышении сывороточных уровней SP и эпидермального NK1R у пациентов с CNPG [70].

В дополнение к SP, Kolkhir и соавт. сообщили о более высоком количестве клеток, экспрессирующих кортистатин (CST), тучных клеток, экспрессирующих CST, и клеток, экспрессирующих MRGPRX2, у пациентов с хроническим пруриго [91].

Количество клеток, экспрессирующих MTGPRX2, и сывороточный уровень MRGPRX2 коррелировали с тяжестью хронического зуда. CST, аналог соматостатина, является нейропептидом и мощным агонистом MRGPR [92].

Однако необходимы дополнительные исследования роли CST в патогенезе CNPG.

Изменение периферических нервных волокон

Молина и cоавт. показали нейронную гиперплазию и повышенную экспрессию гена белка 9.5 (PGP 9.5), паннейрональный маркер, наличие иммунореактивных нервных волокон в пораженной коже при CNPG, но не в лихенифицированной коже при хронической экземе [93], что указывает на специфическую нейропатическую роль при CNPG.

Другие исследователи сообщали об увеличении количества и размера периферических нервных волокон в дерме при поражении CNPG [21, 94].

Кроме того, нервные волокна демонстрировали сильную экспрессию p75NTR [94].

В дополнение к увеличению общего числа периферических нервных волокон в дерме, была обнаружена повышенная экспрессия пептидергических нервных волокон, SP+ и связанных с геном кальцитонина пептидов (CGRP) + нервных волокон [93, 95, 96], что отражает активацию нейровоспалительного микроокружения при CNPG.

Более того, повышенное количество эозинофилов было распределено в непосредственной близости от нервных волокон PGP 9.5+ [20], а гистаминсодержащие тучные клетки также находились в непосредственной близости от нервов NGFR + [21] при поражении CNPG, что указывает на высокий уровень взаимодействия иммунных клеток и периферических нервных волокон через медиаторы воспаления, такие как NGF в пораженной коже при CNPG.

В отличие от гипериннервации в дерме, нейропатия мелких волокон (SFN) со снижением плотности внутриэпидермальных нервных волокон (IENFD) была выявлена как в пораженной, так и в непоражённой коже CNPG [97], однако Бобко С.И. и соавт. обнаружено снижение IENFD только в пораженной коже, но не в непоражённой коже [69].

В отличие от других этиологических факторов SFN [98], Pereira и соавт. обнаружено уменьшение IENFD в пораженной коже без изменений сенсорной функции и эндогенных молекулярных маркеров, включая фактор роста нервов, NGF, и семафорин 3A [99].

Кроме того, восстановление IENF было продемонстрировано в регрессировавших поражениях [69]. Это указывает на то, что расчесывание может способствовать механическому повреждению периферических нервных волокон.

Лечение

Во-первых, для лечения CNPG важно диагностировать основное заболевание и разорвать цикл "зуд-расчесывание". Одобренного системного лечения не существует, и большинство методов лечения CNPG назначаются off-label. Рекомендации по лечению CNPG были опубликованы Японской дерматологической ассоциацией [100] и Международным обществом по изучению зуда [3] соответственно.

Эти организации предоставили качественные рекомендации по диагностике и стратегиям лечения для клинической практики. Если говорить лаконично, то топические кортикостероиды были эффективны при лечении пруриго с соблюдением мер предосторожности для предотвращения долгосрочных побочных эффектов у пациентов, резистентных к лечению.

Затем, если лечение местными кортикостероидами было неэффективным, рассматривались варианты местного применения аналогов витамина D3, такролимуса и капсаицина для местного применения.

При системном лечении антигистаминные препараты, как правило, являются средством первой линии. У непокорных пациентов может быть применена УФ-терапия. Затем можно рассмотреть габапентин, прегабалин, антидепрессанты и иммунодепрессанты, такие как циклоспорин и метотрексат.

Однако лечение CNPG остается сложным, в то время как традиционные методы лечения часто давали недостаточный ответ. Появляются новые методы лечения, нацеленные на патофизиологию CNPG, и был продемонстрирован хороший ответ (таблица 1).

Таблица 1. Потенциальные таргетные методы лечения при CNPG.

SP и NK1R

Апрепитант, антагонист NK1R, показал значительное снижение по визуальной аналоговой шкале (VAS) зуда с 6,33 ± 1,3 до 4,46 ± 2,88 после 4-недельного перорального приема 80 мг/сут в исследовании с участием 12 пациентов.

Подавление передачи сигналов ERK1/2 MAPK со снижением экспрессии воспалительных маркеров В- и Т-клеток, CD5 и CD25, было обнаружено после лечения апрепитантом, что свидетельствует о периферической роли NK1R в патогенезе CNPG [101].

Сообщалось о незначительной тенденции к снижению интенсивности зуда и клинических показателей при местном применении апрепитанта [70].

Пероральный прием 5 мг серлопитанта, антагониста NK1R, один раз в день показал значительное улучшение показателей VAS при зуде на 4-й и 8-й неделе в исследовании 2 фазы с участием 128 пациентов [102]. Исследование долгосрочной безопасности серлопитанта было прекращено по корпоративному решению (NCT03540160).

Капсаицин, протоалкалоид, содержащийся в остром перце, связывается с ваниллоидом 1 транзиторного рецепторного потенциала (TRPV1), который является хорошо известным прурицептором [113] и приводит к высвобождению нейропептидов после активации.

Было показано, что непрерывная стимуляция TRPV1 капсаицином приводит к десенсибилизации нейронов и истощению SP в первичных сенсорных нейронах [114, 115].

Серия наблюдений из 33 пациентов с CNPG показала эффективность в устранении кожных поражений с помощью местного капсаицина (концентрация была увеличена с 0,025% до самой высокой концентрации в 0,3%) [103].

Габапентин/Прегабалин

Габапентин и прегабалин, аналоги γ-аминомасляной кислоты (GABA), являются лигандами α2δ субъединицы потенциал-зависимых кальциевых каналов [116].

В дополнение к одобренному лечению противосудорожными препаратами, было показано, что они эффективны для клинического применения при тревоге [117].

Характерной чертой CNPG является невыносимый зуд, который приводит к расчёсам.

Таким образом, разрыв порочного круга "зуд-расчёсы" путем когнитивного модулирования зуда и уменьшения потребности в расчёсывании является одной из важных стратегий в лечении хронического зуда и CNPG [12, 118].

GABA также может снижать высвобождение нейромедиаторов и повышенную возбудимость нейронов, что является одним из возможных механизмов устранения зуда [119].

Были обнаружены эффективные аналоги GABA при лечении хронического зуда различной этиологии, включая уремический зуд, брахиорадиальный зуд и зуд при холестазе [120].

Эффективность габапентина в конечной титрованной дозе 1800 мг/сут была показана при лечении зуда неизвестного происхождения в двух случаях [114].

При CNPG у двадцати трех из тридцати пациентов наблюдалось значительное улучшение показателей VAS при хорошей переносимости после месячного лечения прегабалином в дозе 75 мг/сут [104].

Отчет о клиническом случае показал быстрое снижение показателей VAS с 10 до 0 в течение одного дня при начальной дозе прегабалина 150 мг/сут и поддерживающей дозе 225 мг/сут [105].

Опиоиды

Зуд является распространенным побочным эффектом после употребления опиоидов, и μ-опиоидный рецептор в первую очередь участвует в возникновении зуда, вызванного данными препаратами [121].

В отчете о клиническом случае было показано, что налтрексон, антагонист μ-опиоидов, ослаблял зуд у пациента с экскориированным пруриго [122].

С другой стороны, было обнаружено, что κ-опиоидный рецептор ослабляет зуд [123], а дифеликефалин, агонист κ-опиоидных рецепторов, продемонстрировал хорошую эффективность и был одобрен для лечения уремического зуда [124, 125].

Кроме того, дисбаланс в опиоидных сигналах κ и μ может способствовать патогенезу хронического зуда [126].

Налбуфин, комбинация κ-опиоидного агониста и μ-опиоидного антагониста, таблетки пролонгированного действия, показал значительное уменьшение зуда при приеме в дозе 162 мг два раза в день в исследовании 2 фазы (NCT02174419) [106].

Дупилумаб

Дупилумаб, гуманизированный блокатор рецепторов IL-4 α, одобрен для лечения AD [127].

CNPG ассоциирован с аллергическими состояниями [8] и участвует в патогенезе AD, особенно воспаления 2-го типа, что позволяет предположить возможный ответ на дупилумаб при лечении CNPG.

Было обнаружено, что IL-4, ключевой цитокин Th2, усиливает реакции на зуд, а рецептор IL-4 α участвует в патогенезе хронического зуда [128].

Многочисленные исследования показали эффективность дупилумаба при лечении CNPG. Chiricozzi и соавт. продемонстрировали, что 45,8% (11/24) пациентов достигли показателя глобальной оценки исследователя (IGA) 1 после 16-недельной терапии.

Кроме того, значения числовой рейтинговой шкалы (NRS) для бессонницы значительно снизились с 8,2 до 1,7 [107].

В серии случаев из 10 пациентов сообщалось о значительном улучшении показателей качества жизни, связанных со здоровьем, с 15 до 6 и показателей депрессии с 13 до 6 при трехмесячном лечении дупилумабом [108].

Согласованные результаты были получены у пациентов с CNPG с атопией в анамнезе с NRS относительно зуда от 10 до 3 после 4-месячного лечения [109].

Когортное исследование 45 пациентов из одиннадцати статей показало значительное снижение NRS при зуде с 8,58 ± 1,89 до 1,78 ± 2,29 после 4-месячного лечения [129].

Кроме того, у пациентов с CNPG дупилумаб вызывал более поздний клинический ответ по сравнению с пациентами с AD, и для облегчения симптомов у пациентов с CNPG и AD требовалось более длительное лечение по сравнению с пациентами без AD [129].

Недавно ретроспективное когортное исследование 19 пациентов, оценивавшее долгосрочную эффективность дупилумаба при генерализованном хроническом зуде, показало, что у 68,4% пациентов уровень IGA достиг 0/1 при 52-недельном лечении [110].

Однако большая доля пациентов с CNPG с сопутствующим AD реагировала на дупилумаб лучше, чем пациенты без AD, хотя статистической значимости не было [110].

Необходимы дополнительные исследования эффективности дупилумаба у пациентов с CNPG без атопических состояний.

Немолизумаб

Немолизумаб, гуманизированное антитело, нацеленное на IL-31RA, продемонстрировало эффективность при AD и связанном с ним зуде [130, 131] и является вариантом терапии хронического зуда [132].

Клиническое исследование фазы 2, включавшее 70 пациентов, продемонстрировало значительное снижение пиковых показателей зуда на 4,5 балла в группе немолизумаба (0,5 мг/кг) по сравнению со снижением на 1,7 балла в группе плацебо при 4-недельном лечении (NCT03181503) [111].

Последующий анализ вышеуказанного исследования показал значительное уменьшение зуда в течение 48 ч, а на 3-й день было достигнуто снижение пиковой частоты зуда на ≥4 [112].

Улучшение самочувствия и продолжительности сна было продемонстрировано к 1-й неделе в группе немолизумаба по сравнению с плацебо [112].

Кроме того, после 12 недель лечения немолизумабом было показано значительное снижение показателей IGA и связь изменений транскриптома с подавлением ответа Th2/IL-13 и Th17/IL-17-рецепторов [13].

Другие новые методы лечения

Янус-киназа (JAK) регулирует внутриклеточную передачу сигналов, поэтому она может косвенно модулировать передачу зуда, регулируя другие воспалительные цитокины [133, 134].

В дополнение к участию в воспалении, Oetjen и соавт. продемонстрировали, что JAK1 в сенсорных нейронах непосредственно участвует в патогенезе хронического зуда [128].

Было показано, что ингибиторы JAK эффективны как в снижении тяжести, так и в уменьшении зуда при AD [135].

Отчет о клиническом случае показал хороший ответ при применении барицитиниба, ингибитора JAK 1/2, для лечения пруригинозного типа AD [136].

Тофацитиниб, ингибитор JAK1/3, в дозе от 5 мг/сут до 10 мг/сут продемонстрировал клиническую эффективность при CNPG в отчетах о случаях [137, 138].

Аброцитиниб, ингибитор JAK1, завершил исследование 2 фазы для лечения CNPG, но доступных данных нет (NCT05038982).

Исследование, подтверждающее эффективность апремиласта в дозе 30 мг два раза в день, ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ) 4, показало отсутствие уменьшения зуда у 7 пациентов после 12 недель лечения [139].

В настоящее время продолжается фаза 2 a/b клинического испытания виксалеримаба (KPL-716), ингибитора OSMRβ, для лечения CNPG (NCT03816891).

Барзолволимаб (CDX-0159), гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с набором рецепторов тирозинкиназы, в настоящее время набирается для исследования 1 фазы (NCT04944862).

Выводы

Таким образом, CNPG является тяжелым кожным заболеванием, механизмы которого многофакторны. Взаимодействие между кожной, иммунной и нервной системами может привести к более глубокому пониманию патогенеза хронического зуда.

В последнее время были предприняты большие усилия в области патофизиологии CNPG.

Это помогает разработать более таргетные методы лечения этого хронического зудящего дерматоза.

Учитывая сложные механизмы CNPG, необходимы дополнительные исследования для изучения таргетной медицины в будущем.