1. Введение

Конкретные медицинские преимущества каннабиноидов были открыты еще в древние времена, а относительно недавнее открытие эндоканнабиноидной системы (ЭКС) привело к появлению целевого подхода к поиску лекарственных средств, поскольку развивающиеся исследования стремятся расширить применение каннабиноидов при различных заболеваниях, и разрабатываются новые молекулы каннабиноидов, нацеленные на специфические рецепторы с различным родством [1].

Каннабиноиды эффективно используются в различных областях клинической медицины, таких как контроль тошноты, рвоты и спастичности, лечение глаукомы и облегчение хронической боли [2].

Однако последнее десятилетие было отмечено большим количеством исследований I и II фазы, направленных на внедрение различных каннабиноидов в качестве потенциальных методов лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, туберозный склероз, эпилепсия, глиома, шизофрения, диабет 2 типа, тревожное расстройство, рассеянный склероз, болезнь "трансплантат против хозяина" и многие другие [3,4,5,6,7]. Их адъювантный или лечебный потенциал также оценивался при некоторых нервно-психических расстройствах, а также при онкологических и дерматологических заболеваниях [8,9,10,11].

Противоопухолевые эффекты каннабиноидов были изучены в популяционных исследованиях, с обнадеживающими результатами в отношении раковых заболеваний с растущей частотой и распространенностью, таких как меланома кожи, лейкемия, рак щитовидной железы и рак печени, заболевания с высокой смертностью и тяжелыми осложнениями [12,13,14,15].

Новые исследования противовоспалительных свойств каннабиноидов показали неоднозначные, но в целом положительные результаты [16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26].

Влияние каннабиноидов на рак также может быть частично обусловлено их воздействием на воспалительную среду опухолей, и дальнейшее понимание этого вопроса дают параллельные исследования патогенеза воспалительных и канцерогенных процессов и их взаимосвязи [27].

Воспалительные заболевания кожи представляют собой гетерогенную группу, предполагающую различные патогенетические пути и участие сложных регулирующих сигнальных контуров. Каннабиноиды, по-видимому, оказывают дозозависимое влияние на кожное воспаление через рецепторно-зависимые и независимые механизмы [28,29].

Тонкости этих путей, а также молекулы, участвующие в метаболических вмешательствах, рассматриваются в данной статье далее.

2. Каннабиноиды

2.1. Описание

"Каннабиноиды" - это широкий термин, включающий большой набор веществ, общим свойством которых является взаимодействие с каннабиноидными рецепторами (КР). По происхождению каннабиноиды могут быть классифицированы как фито-, эндо- или синтетические каннабиноиды.

Хотя только два вещества, арахидоноилэтаноламид (анандамид или АЭА) и 2-арахидоноилглицерин (2-АГ), считаются первичными эндоканнабиноидами, фитоканнабиноиды насчитывают более 110 представителей, 11 химических классов, включая психотропный Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК), а синтетические каннабиноиды включают сотни соединений, разделенных на 6 классов [30,31,32,33].

Химические формулы наиболее важных соединений, приведенных в данной статье, представлены на рисунке 1.

Рисунок 1
Химические формулы наиболее значимых эндо-, фито- и синтетических каннабиноидов.

Независимо от источника происхождения, каннабиноиды могут оказывать свое действие на один из двух каннабиноидных рецепторов, связанных с белком G, а именно CB1 и CB2, и это действие может иметь различную эффективность и последствия [34].

2.2. Рецепторы

CB1 широко экспрессируется на плазматической мембране нейронов, расположенных в различных структурах центральной и периферической нервной системы, более обильно в направлении синаптических терминалей [35].

Пресинаптическое расположение связано с ролью каннабиноидов в модуляции нейротрансмиссии, что объясняет один из наиболее известных эффектов анксиолиза, который осуществляется за счет опосредованного CB1 уменьшения высвобождения γ-аминомасляной кислоты и холецистокинина [36].

CB1 был обнаружен в различных тканях за пределами нервной системы, таких как кожа, желудочно-кишечный тракт, печень, опорно-двигательный аппарат и различные иммунные клетки [37].

Впоследствии был открыт CB2, который, хотя изначально считался исключительно периферическим CB, был идентифицирован во всех структурах, где присутствовал CB1, включая мозг, но с ограниченной экспрессией [38].

Более того, хотя психоактивные свойства каннабиноидов в основном опосредуются CB1, CB2, по-видимому, играет более важную роль в воспалении и боли и все больше признается в качестве биомаркера нейровоспаления [39].

Существование не-CB1, не-CB2 G-белок-связанных каннабиноидных рецепторов было обнаружено, когда было доказано, что эндоканнабиноиды взаимодействуют с другими молекулярными мишенями. Так, в моделях животных с нокаутом рецепторов CB и в исследованиях in vitro на глиальных клетках и эндотелии сосудов эндоканнабиноиды вызывали сходные эффекты [40,41].

Несколько сиротских рецепторов G-связанных белков (GPR3, GPR6, GPR12, GPR18, GPR55, GPR119 и многие другие), каналы переходного рецепторного потенциала (TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPM8 и TRPA1), лиганд-связанные ионные каналы (5-HT3, глициновые и никотиновые ацетилхолиновые), и пероксисомные пролифератор-активируемые рецепторы (PPARα и PPARγ) были продемонстрированы как мишени для каннабиноидов и в некоторой степени определяют их действие [42,43,44,45].

Нормальная кожа и ее придатки богаты рецепторами CB1 и CB2, которые обнаружены в кератиноцитах, волосяных фолликулах, сальных железах, меланоцитах, фибробластах, нервных волокнах и адипоцитах [46,47,48,49,50,51].

Обилие кожных структур, содержащих каннабиноидные рецепторы, указывает на многочисленные сигнальные и регулирующие функции, выполняемые этими веществами. Доброкачественные и злокачественные опухоли кожи также экспрессируют функциональные рецепторы CB1 и CB2, что привело к поиску противоопухолевого применения каннабиноидов [52].

Среди рецепторов не-CB1 и не-CB2, на которые направлено действие каннабиноидов, TRP-каналы играют наиболее заметную роль, поскольку они реагируют на природные и синтетические каннабиноиды, которые могут вызывать апоптоз или высвобождение хемокинов и других сигнальных молекул [46,50,53].

Распределение TRPs в кератиноцитах, волосяных фолликулах, тучных клетках, меланоцитах, себоцитах, нервных волокнах и других структурах кожи способствует дополнительному воздействию каннабиноидов на воспаление и модуляцию иммунного ответа [46,53,54,55,56].

2.3. Метаболизм

Эндоканнабиноиды расщепляются из мембранных фосфолипидных предшественников по различным путям синтеза и высвобождаются через механизм, не зависящий от секреции везикул [57].

АЭА и 2-АГ конкурируют за один и тот же транспорт, опосредованный переносчиком, и действуют как частичные (АЭА) или полные (2-АГ) агонисты на рецепторы CB1 и CB2 [57,58].

После поглощения оба эндоканнабиноида метаболизируются гидролазой амида жирной кислоты (FAAH), циклоксигеназой-2, 12- и 15-липоксигеназами, а 2-АГ также гидролизуется моноацилглицерол-липазой (MAGL) [59,60].

Основной фитоканнабиноид, ТГК, имеет переменную биодоступность в зависимости от пути всасывания, демонстрируя пиковые плазматические концентрации через несколько минут после курения, через час после офтальмологического введения и через несколько часов после приема внутрь [61].

Каннабидиол (CBD), еще один фитоканнабиноид, имеет низкое сродство к CB1 и CB2 и ведет себя как отрицательный аллостерический модулятор рецепторов CB1 и CB2, антагонизируя другие агонисты [62,63].

Кроме того, CBD стимулирует высвобождение AEA путем ингибирования FAAH, одновременно активируя различные другие рецепторы [64].

Синтетические каннабиноиды обычно являются более сильными агонистами CB1 и/или CB2, и из-за большого и постоянно растущего числа их представителей они используют множество путей метаболизма, в зависимости от их химической структуры, такие как окисление, гидроксилирование, окислительное дефторирование и гидролиз сложных эфиров [31].

Все классы каннабиноидов взаимодействуют с кожными каннабиноидными рецепторами и сигнальной системой, влияя на гомеостаз придатков кожи и метаболизм кожных клеток [65].

FAAH и MAGL были идентифицированы в себоцитах, тучных клетках, меланоцитах, фибробластах и других клетках дермы, что позволяет предположить, что кожа является не только эффектором ЭКС, но и регуляторным центром метаболизма каннабиноидов [50,66,67,68].

Кожный ЭКС участвует в дифференциации, пролиферации и выживании кожи посредством действия АЭА и 2-АГ, которые вырабатываются в различных структурах кожи и модулируют многочисленные функции кожи и ее придатков, включая рост волос, поддержание целостности кожного барьера, иммунный ответ и обработку сенсорных сигналов, таких как зуд и боль [69,70,71,72].

В таблице 1 приведены типы, классы каннабиноидов и их рецепторные взаимодействия [73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83].

Таблица 1. Каннабиноиды - структура и лиганды.

3. Воспалительные свойства кожи

Воспаление кожи - это сложный адаптационный процесс, вызываемый множеством факторов и опирающийся на сложные механизмы с участием таких клеток, как тромбоциты, лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, кератиноциты, и целого ряда молекул, таких как цитокины, хемокины и факторы роста, которые вмешиваются в другие гомеостатические процессы, такие как иммунный ответ, ангиогенез и апоптоз.

Независимо от инициирующего фактора, воспалительные заболевания кожи связаны с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, таких как интерфероны и интерлейкины, что приводит к активации различных Т-хелперных клеток и запускает каскады активации, которые могут не быть самоограниченными, вызывая развитие хронического процесса [84].

Выявление перекрестных связей между воспалением и раком в коже открыло новые направления исследований. Было установлено, что ядерный фактор каппа-лайт-цепь-энхансер активированных В-клеток (NF-κB), медиатор воспаления, играет ключевую роль в активации сигнальных путей в опухолеобразовании кожи [85,86].

Впоследствии многочисленные исследования in vivo и in vitro выявили еще больше воспалительных хемокинов, цитокинов или протеаз, которые также участвуют в трансформации, выживании, инвазии и метастазировании раковых клеток кожи, таких как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β), интерлейкины 6, 17 и 23, матриксные металлопротеиназы (ММП) 2 и 9, фурин, катепсин и многие другие [87,88].

Более того, ингибирование воспалительного ответа дает результаты химиопрофилактики, что продемонстрировано на животных моделях, где снижение уровня циклооксигеназы-2 (COX-2) приводит к снижению УФБ-индуцированного канцерогенеза [89].

Кожа действует как нейроиммуноэндокринный орган, оказывая модулирующее влияние на местный крово- и лимфоток, функцию потовых желез, иммунореактивность и воспалительную реакцию; эти эффекты облегчаются интегрированными связями нервной системы, которые участвуют в регуляции гомеостаза в деструктивных условиях, таких как активация ноцицепторов при боли, травме или воспалении [90,91,92,93,94,95,96].

Концепция кожного нейрогенного воспаления была уточнена с помощью капсаицина - молекулы, которая стала основой исследований патогенеза воспаления и боли в коже, а впоследствии получила распространение благодаря антиканцерогенной и иммуномодулирующей роли [97,98].

Каннабиноиды доказали свою эффективность в качестве защитных агентов при нейровоспалительных заболеваниях, а их противовоспалительное и иммуномодулирующее действие также оказалось полезным при воспалительных заболеваниях кожи [99].

4. Роль каннабиноидов при воспалительных заболеваниях кожи

Несмотря на низкий уровень смертности, воспалительные заболевания кожи, такие как аллергический контактный дерматит, псориаз, акне, склеродермия и дерматомиозит, оказывают большое влияние на качество жизни и самооценку пациентов.

Эти многочисленные заболевания связаны со значительным системным бременем болезни, а при наличии зуда и боли негативные психологические эффекты усиливаются, а вовлечение фиброзных изменений может привести к постоянному рубцеванию, что еще больше увеличивает бремя болезни [84,100,101,102].

Благодаря легкости диагностики, применения местного лечения и наблюдения за развитием заболевания из-за его поверхностного расположения, кожные воспалительные заболевания представляют собой все более актуальное направление исследований.

Разработка моделей этих заболеваний на животных способствовала изучению патофизиологических процессов, что привело к лучшему пониманию течения болезни и возможных механизмов, которые могут ограничить или даже обратить вспять развитие заболевания [103,104,105].

Большое влияние на жизнь пациентов и систему здравоохранения побудило к поиску новых методов лечения, среди которых каннабиноиды вызывают все больший интерес благодаря своим первоначальным благоприятным результатам и ограниченным побочным эффектам. Все больше клинических испытаний проводится с целью установления эффективности каннабиноидов в лечении кожных воспалительных заболеваний [15].

Дополнительным преимуществом использования каннабиноидов в лечении воспалительных заболеваний кожи является возможность транскутанного введения. Пластыри или аналогичные системы доставки могут обеспечить устойчивую и длительную инфузию препарата с минимальными местными или системными побочными эффектами, избегая при этом метаболизма первого прохождения [106].

Хотя всасывание каннабиноидов ограничено из-за их гидрофобной природы, некоторые соединения имеют более высокую скорость всасывания, например, CBD и каннабинол; всасывание препарата может быть дополнительно усилено за счет использования физических или химических усилителей [107].

В настоящее время проводятся доклинические и клинические испытания по улучшению путей трансдермального введения, направленные на дальнейшее увеличение скорости доставки и устранение нежелательных побочных эффектов [108].

4.1. Аллергический контактный дерматит

Аллергический контактный дерматит (АКД) - это реакция гиперчувствительности замедленного типа IV, развивающаяся как иммунный ответ на аллерген, опосредованный Т-клетками и различными цитокинами и хемокинами [109,110].

КБД подавляет воспалительную реакцию при аллергическом контактном аллергическом дерматите in vitro, не оказывая цитотоксического действия.

Так, КБР уменьшает воспаление при АКД, вызванном полиинозиновой:полицитидиловой кислотой, в клетках кератиноцитов человека (HaCaT), подавляя хемокин моноцитарный хемотаксический протеин-2 (MCP-2) и несколько провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (ILs) 6 и 8, и TNF-α [111].

Другое исследование in vitro, проведенное на спленоцитах, продемонстрировало аналогичные эффекты в воспалительных реакциях: КБД снижал активность Т- и В-клеток, опосредованную реакцию, ингибировал высвобождение интерлейкинов 6, 8 и 17, TNF-α и интерферона (IFN)-γ, а также модулировал иммунный ответ, снижая активность Т-хелперов 17 клеток [112,113,114].

Агонисты CB1 также демонстрируют противовоспалительный эффект в исследованиях с использованием α-олеоил олеиламина серинола (α-ОС). Таким образом, в экспериментальной модели in vivo с использованием острого воспаления, вызванного эфиром фора, развившегося у мышей, и симптомов атопического дерматита, вызванных оксазолоном, агонисты CB1 доказали свое противовоспалительное действие через несколько предложенных механизмов.

Возможными путями противовоспалительного действия были: снижение уровня тучных клеток, активация пероксисом-пролифераторных рецепторов (PPARs) и снижение эпидермальной продукции IFN-γ и нескольких хемокинов, таких как CCL2, CCL8 и CXL10 [115,116].

Однако в моделях мышей, подвергавшихся воздействию агонистов и антагонистов CB2 при различных способах введения, были получены противоречивые результаты. Поэтому считается, что антагонисты CB2 могут уменьшать воспаление через инактивацию CB, но хроническая блокада приводит к усилению воспалительного компонента аллергического контактного дерматита [116,117,118].

4.2. Псориаз

Псориаз - это аутоиммунное воспалительное заболевание, которое может поражать кожу, ассоциируясь с эпидермальной пролиферацией, вследствие дисрегуляции иммунной системы; вырабатываются провоспалительные цитокины, включая IL-12 и -23 и TNF-α, а воспалительная среда развивается и поддерживается при участии различных клеток, таких как Т-хелперы 1 и 17, кератиноциты и дендритные клетки наряду с различными иммунными клетками [119,120,121,122].

Фитоканнабиноиды являются перспективными препаратами для лечения псориаза благодаря их эффектам ингибирования пролиферации кератиноцитов и одновременной модуляции связанного с этим воспалительного компонента [123].

В культурах кожи человека синтетический агонист CB1 арахидоноил-хлорэтаноламид (ACEA) ингибировал пролиферацию клеток кератиноцитов in situ, одновременно снижая экспрессию K6 и K16 в образцах кожи человека, выращенных в органах [81].

Благоприятное воздействие фитоканнабиноидов THC и CBD при псориазе заключается в преобразовании провоспалительного Th1 профиля в противовоспалительный Th2 тип экспрессии и антипролиферативные свойства на кератиноциты; однако эти эффекты, по-видимому, преимущественно опосредуются через PPARγ, независимо от CBs, о чем свидетельствуют устойчивые результаты блокады CB1 и CB2 на культурах кератиноцитов кожи человека, трансформированных вирусом папилломы человека (HPV)-16 E6/E7 [124].

В 2019 году был подан патент на лечение псориаза с помощью местного применения каннабидиола и каннабигерола, которые показали дозозависимую эффективность у испытуемых, по-видимому, через ингибирование воспалительных цитокинов и ангиогенных факторов роста при восстановлении баланса Th1/Th2 [125].

4.3. Акне

Акне - это кожное заболевание со сложным патогенезом, в центре которого находится воспаление, вызываемое различными процессами, такими как себорея, гормональный дисбаланс, иммунные реакции, инфекционные и экологические факторы [126].

Исследования, проведенные более 30 лет назад, показали, что фитоканнабиноиды, применяемые местно, эффективно облегчают 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (TPA) - индуцированную эритему кожи мыши [127].

Более того, фитоканнабиноиды безопасно снижают выработку кожного сала, подавляют пролиферацию себоцитов и снижают экспрессию провоспалительных цитокинов, что было продемонстрировано в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo, включая исследование на человеке, где местное применение в течение 12 недель показало безопасность и хорошие результаты в снижении эритемы и кожного сала [128,129,130].

Положительные эффекты каннабиноидов, по-видимому, являются не-CB1-не-CB2-опосредованными, как это наблюдается для CBD: CBD подавляет секрецию кожного сала и пролиферацию себоцитов через активацию TRPV1, 3 и 4, а также оказывает противовоспалительное действие через аденозиновые рецепторы A2A, ингибируя таким образом путь p65 NF-κB [131,132,133].

И наоборот, некоторые фитоканнабиноиды, такие как каннабигерол (CBG) и каннабигероварин (CBGV), вызывают увеличение выработки кожного сала в клеточной линии себоцитов человека SZ95, возможно, из-за различного сродства к TRP-каналам и вмешательства в работу CB-рецепторов [133,134].

Недавно завершилось исследование фазы 2, в котором приняли участие более 360 человек и оценивалось влияние каннабиноида местного действия BTX 1503 (раствор, состоящий из 5% CBD в качестве активного ингредиента) на поражения акне, однако публикация результатов еще не завершена [65,135,136].

4.4. Склеродермия

Локализованная склеродермия - это сложное заболевание, характеризующееся воспалением и фиброзом, вызванное более высоким, чем обычно, отложением коллагена; влекущее за собой снижение функциональных Т-регуляторных клеток, воспаление при склеродермии демонстрирует специфический профиль повышенной экспрессии хемокинов (C-X-C мотив) лигандов 9 и 10 (CXCL9 и CXCL10) при снижении уровня IL-23 и IL-17A цитокинов, связанных с Т-хелперами 17 [137,138].

Аджулемовая кислота доказала свою безопасность и эффективность в улучшении клинического состояния пациентов с системным склерозом в исследовании 2 фазы, оцененной по комбинированному индексу  Американского колледжа ревматологов при диффузном кожном системном склерозе; было установлено, что механизмы связаны со снижением экспрессии генов, связанных с воспалением, выявленным при биопсии кожи [139].

В 2018 году было начато международное клиническое исследование 3-й фазы ажулемовой кислоты при склеродермии [140].

Синтетический каннабиноид WIN 55,212-2 доказал свою эффективность в предотвращении развития фиброза кожи у мышей DBA/2J, которым вводили блеомицин, путем предотвращения активации фибробластов, а также ингибирования экспрессии факторов роста, таких как TGF-β, тромбоцитарный фактор роста-BB (PDGF-BB) и фактор роста соединительной ткани (CTGF) [141].

Другой синтетический каннабиноид, VCE-004. 8, также показал свои преимущества в мышиных моделях склеродермии, уменьшая отложения коллагена в сосудах, предотвращая инфильтрацию макрофагов, ингибируя пролиферацию и миграцию фибробластов и уменьшая общую толщину дермы через механизмы, опосредованные CB2 и PPARγ; в то время как CB2, по-видимому, опосредует противовоспалительные эффекты, такие как снижение секреции IL-1β макрофагами и уменьшение воспалительного инфильтрата, PPARγ, по-видимому, проявляет антифибротические эффекты путем ингибирования выработки TGF-β через взаимодействие с сигнальными Smads [78,142,143].

4.5. Дерматомиозит

Дерматомиозит - это воспалительная миопатия, характеризующаяся кожной сыпью и эритемой с последующими типичными некротическими и регенеративными процессами в мышечной ткани; предполагается наличие аутоиммунного компонента. Воспаление, вызванное активацией лимфоцитов и дендритных клеток, увеличивает выработку интерферонов и факторов комплемента, что еще больше подпитывает разрушительную среду и может также привести к васкулопатии [144].

Аджулемовая кислота, синтетический каннабиноид с очень высоким сродством к CB2, вызывает высвобождение эндогенных эйкозаноидов и снижает TNF-α, а также продукцию IFN-α и IFN-β. В исследовании in vitro на мононуклеарных клетках периферической крови, выделенных от больных дерматомиозитом, этот синтетический каннабиноид снижал секрецию провоспалительных цитокинов [140,145].

После этих первых многообещающих результатов ажулеминовая кислота показала себя как безопасный, переносимый и эффективный препарат, препятствующий развитию воспаления и фиброза путем стимулирования провоспалительных липидных медиаторов против провоспалительных, не вызывая иммуносупрессии. Поэтому это соединение успешно проходит фазу 2 клинических испытаний для лечения дерматомиозита при пероральном приеме в виде капсул [140,146].

Еще одно рандомизированное контролируемое исследование показало снижение уровня ИФН 1 и 2 типа и воспаления Т-хелперных клеток у пациентов с дерматомиозитом, получавших перорально ажулемовую кислоту в течение 12 недель, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [147].

Исследование фазы 3 для проверки эффективности и безопасности аджулемовой кислоты при лечении дерматомиозита было начато в 2019 году [148].

5. Роль каннабиноидов в раке кожи и связанном с ним воспалении

Рак кожи представляет собой гетерогенную группу заболеваний с высокой распространенностью, растущей заболеваемостью, потенциальными местными и отдаленными осложнениями и высоким уровнем смертности.

В связи с их высоким экономическим и медицинским воздействием на весь мир, прилагаются большие усилия для изучения физиопатологии этих заболеваний и разработки новых и эффективных методов лечения [149,150,151,152].

ЭКС кожи участвует в регуляции дифференцировки и пролиферации клеток посредством AEA и FAAH, которые поддерживают гомеостаз через сигнальную систему каннабиноидных рецепторов [37,51,124,153].

Клетки рака кожи как немеланомы, так и меланомы экспрессируют рецепторы CB1 и CB2, а также другие рецепторы, которые каннабиноиды могут активировать [154,155].

Каннабиноиды показали проапоптотические и антипролиферативные свойства при различных видах рака, таких как рак простаты, пищеварительного тракта и молочной железы, причем CBD продемонстрировал наиболее сильное противоопухолевое действие [156].

Существует большое количество механизмов, которые приводятся в действие, таких как активация каспазы-3, повышение концентрации Ca2+, что приводит к стимуляции выработки реактивных форм кислорода (ROS), индукция апоптоза, снижение экспрессии эпидермального фактора роста (EGF), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и фактора роста нервов (NGF) или их рецепторов, а также подавление роста опухоли через каскад AC-cAMP/PKA [157,158].

Однако микроокружение опухоли включает воспалительный компонент, состоящий из лейкоцитов, цитокинов и различных сигнальных и транскрипционных факторов, которые способствуют выживанию рака, развитию опухоли, метастазированию и устойчивости к терапии [159].

Среди этих компонентов TGF-β может вызывать иммуносупрессию и способствовать росту и выживанию опухоли, TNF-α участвует в клеточной трансформации, выживании и пролиферации, а MMPs может способствовать инвазии опухоли через эпителиально-мезенхимальный переход во многих видах рака; все эти молекулы находятся в пересекающихся путях воспаления и канцерогенеза, и каннабиноиды могут регулировать их экспрессию [140,160,161,162,163,164,165,166].

Эти общие противовоспалительные и антиканцерогенные эффекты каннабиноидов делают их отличными кандидатами для лечения рака, поскольку они действуют как иммуномодулирующие вещества, влияющие на клеточную сигнализацию в микроокружении опухоли.

5.1. Меланома

Меланома - самый смертоносный рак кожи, заболеваемость которым постоянно растет, возникает из меланоцитов, подвергающихся в основном солнечному или искусственному ультрафиолетовому излучению, которое вызывает разрушение ДНК и усиливает иммунную супрессию [167,168].

ТГК вызывает аутофагию-зависимый апоптоз на моделях меланомы in vivo и in vitro, при этом эффект более мощный, когда с ним связан CBD, вызывающий выработку ROS и активацию каспазы, что позволяет предположить, что эти два препарата взаимодействуют в индуцировании апоптоза через различные механизмы [169].

Другие авторы предполагают, что противоопухолевые эффекты CBD могут также основываться на CB2-опосредованной противовоспалительной или иммуномодулирующей активности [170].

Один только CBD был протестирован на противоопухолевую эффективность при меланоме по сравнению с цисплатином при внутрибрюшинном введении на мышиных опухолях меланомы B16F10, и хотя ограничение роста опухоли и продолжительность выживания были лучше у цисплатина, качество жизни и движения были лучше у животных, получавших CBD [171].

Более того, было продемонстрировано, что in vivo воздействие ТГК на меланому опосредовано CB1 и CB2. Это было доказано на опухолях меланомы у мышей с использованием клеточных линий B16 и HCmel12 в диком типе и по сравнению с CB1/2-/- мышами; кроме того, подавление роста опухоли на пересаженных мышам меланомах HCmel12 коррелировало с антагонистическим воздействием на воспалительную среду опухоли [172].

В другой мышиной модели меланомы с использованием клеточных линий меланомы B16 синтетические каннабиноиды WIN-55,212-2 и JWH-133 снижали пролиферацию опухолевых клеток через ингибирование Akt, вызывая остановку клеточного цикла, но без влияния на путь MAPK/ERK [155].

Эндоканнабиноиды действуют на меланому так же, как и на немеланомные раки кожи, способствуя гибели опухоли через токсичные для опухоли метаболиты AEA после распада, опосредованного COX-2, дозозависимым и рецепторнезависимым образом [173,174,175].

И наоборот, было установлено, что рецептор CB1 оказывает противоопухолевое действие в моделях меланомы с нокдауном, поскольку в группе с нокдауном CB1 наблюдалось ингибирование фосфорилирования ERK и Akt и остановка клеточного цикла; эти данные привели к гипотезе, что экспрессия CB1 изменяет связь и петли обратной связи в эндоканнабиноидной системе, опосредуя ингибирование миграции и пролиферации клеток меланомы in vitro [176].

Более того, этот противоречивый проопухолевый эффект, наблюдаемый in vitro, может служить доказательством того, что противоопухолевые эффекты каннабиноидов, упоминаемые в различных исследованиях in vivo, основаны на воздействии на воспалительную среду - фактор, который неправильно представлен в исследованиях in vitro [11,172].
5.2. Раковые заболевания, не связанные с меланомой

Сквамоклеточные и базальные карциномы являются распространенными злокачественными опухолями, лечение которых сопряжено с рядом трудностей, таких как недостаточное проникновение химиотерапевтических препаратов в кожу и трудности, связанные с глубиной иссечения [177,178,179,180,181,182].

Системное применение каннабиноидов доказало свою эффективность в индуцировании апоптоза и ингибировании роста опухоли in vitro и in vivo на моделях эпидермальных опухолей PDV.C57. В этих моделях при использовании как смешанного CB1 и CB2 агониста WIN 55,212-2, так и CB2 селективного агониста JWH-133, полученный противоопухолевый эффект заключался в снижении экспрессии ангиогенных факторов VEGF, Placental growth factor (PlGF) и Ang2, нарушении функции EGF-рецептора с общим снижением развития кровеносных сосудов и регрессией размеров опухоли [52].

Смешанные CB1 и CB2 синтетические каннабиноиды JWH-018, JWH-122 и JWH-210 демонстрируют эффективное действие при местном применении против канцерогенеза и воспаления уха на модели мыши, вызванной TPA, что указывает на взаимосвязь и взаимодействие между развитием рака и воспалением под влиянием CB1 и CB2 [183].

Внутренний механизм, по-видимому, направлен на клетки немеланомного рака кожи через AEA, который через метаболизм COX-2 становится фактором, вызывающим апоптоз; увеличение производства AEA, по-видимому, усиливает результаты апоптоза, и эффект избирателен для опухолевых клеток, поскольку они экспрессируют более высокие уровни COX-2, чем окружающие неопухолевые кератиноциты [184,185].

Карцинома сквамозных клеток может возникнуть под воздействием различных биологических, физических или химических факторов риска, таких как инфекция вируса папилломы человека, воздействие ультрафиолетового излучения и различных химических канцерогенов [186,187,188,189,190].

На модели мышиного канцерогенеза кожи in vivo, вызванного облучением ультрафиолетом B (UVB), наличие рецепторов CB1 и CB2 у мышей дикого типа, по сравнению с нокдауном CB1/2-/-, коррелировало с усилением опухолеобразования при добавлении бензантрацена наряду с UVB;

Кроме того, у мышей CB1/2+/+ наблюдалось более выраженное воспаление, с повышенным уровнем TNFα и NF-κB по сравнению с нокдаун-моделями, что позволяет предположить, что рецепторы CB1 и CB2 необходимы для провоспалительного опухолевого ответа на УФБ [191].

Однако различные каннабиноиды могут действовать как про-, так и противовоспалительные факторы, в конкретных условиях и в дозозависимой манере, из-за их сложного вмешательства в сигнализацию иммунных клеток [29].

5.3. Саркома Капоши

Саркома Капоши - это новообразование, вызываемое герпесвирусом Капоши, ассоциированным с саркомой Капоши (KSHV), с большей частотой возникающее у ВИЧ+ пациентов, с широким спектром морфологии; веретенообразные клетки первичной саркомы Капоши экспрессируют основной фактор роста фибробластов в высоких концентрациях под влиянием множества включенных воспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-1 и IFN-γ [192,193].

Недавние исследования показали неоднозначные результаты относительно влияния каннабиноидов на саркому Капоши. Синтетический каннабиноид WIN-55,212-2 эффективен in vitro, вызывая апоптоз на клеточных линиях KS-IMM, полученных из саркомы Капоши, скорее всего, через повышенное фосфорилирование ERK 1 и 2, вызывающее последующую активацию p38 и JNK, а также отмечая повышение активности каспаз 3 и 6 [194].

CBD также вызывает апоптоз в эндотелиальных клетках, инфицированных герпесвирусом саркомы Капоши in vitro, путем ингибирования вирусного рецептора, связанного с белком G (vGPCR), и снижения уровней белка, регулирующего рост α (GRO-α), VEGF-C и VEGF-рецептора 3, тем самым препятствуя росту и трансформации опухолевых клеток; GRO-α, хемокин, действующий как агонист vGPCR, является ключевым регулятором воспаления, ангиогенеза и опухолевого генеза, что указывает на взаимосвязь этих процессов в опухолевой среде [195].

В противоположном случае, другое исследование in vitro показало, что ТГК в малых дозах действует как промотор KSHV, способствуя вирусной репликации через активацию белка открытой рамки считывания 50 (ORF50) на первичных эндотелиальных клетках микрососудов дермы человека, а также усиливая вирусную передачу через повышенную экспрессию молекулы адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов (PECAM)-1 [196].

Эти противоречивые результаты могут быть обусловлены возникающими помехами между потенцией агонистов на рецепторах CB1 и CB2, соответственно, и последующими сигнальными путями.

В таблице 2 показана роль каннабиноидов в процессах воспаления, связанных с различными кожными заболеваниями.

Таблица 2. Краткое описание роли каннабиноидов в воспалении, связанном с различными кожными заболеваниями.

6. Неблагоприятные эффекты каннабиноидов

Использование каннабиса в медицинских целях было введено в середине 1990-х годов и все чаще разрешается в США и Европе, однако процедуры назначения препаратов являются строгими и жестко регламентированными [197]. Из-за большого разнообразия фито- и синтетических каннабиноидов, а также различных концентраций и способов применения, трудно выработать общую директиву по безопасности.

Натуральная смесь фитоканнабиноидов под названием Sativex, спрей, включающий, помимо прочего, ТГК и КБР, был протестирован на предмет долгосрочных побочных эффектов, и хотя почти все пользователи сообщили о тех или иных побочных эффектах, обычные побочные эффекты, такие как головокружение и усталость, были отмечены более чем у 10% пациентов, также были отмечены легкие и серьезные побочные эффекты, включая психиатрические события [198].

В мета-анализе, включавшем более 1700 пациентов с хронической нейропатической болью, которые наблюдались в течение 2-26 недель после лечения местными, пероральными или ингаляционными фито- и/или синтетическими каннабиноидами, были отмечены такие побочные эффекты, как спутанность сознания, головокружение и сонливость, которые привели к более высокому уровню отсева из исследования по сравнению с плацебо, но доказательства не считаются высококачественными, поэтому для подтверждения достоверности этих выводов необходимы дальнейшие исследования [199].

Крайним осложнением вдыхания ТГК является вызванное каннабиноидами заболевание артерий, состоящее из двух образований - облитерирующего тромбоангиита и атероматоза, особенно выявленных у подростков [200].

Также упоминались IgE-опосредованные аллергические реакции на фитоканнабиноиды, с различной степенью тяжести и, по-видимому, подразумевающие перекрестную аллергию с другими растительными продуктами или напитками [201].

Сообщения о кожной токсичности, связанной с использованием каннабиноидов, немногочисленны, наиболее распространенными побочными эффектами со стороны кожных покровов являются сухость кожи, крапивница или зуд, но эти наблюдения были случайными и в основном связаны с вдыханием или приемом каннабиноидных продуктов внутрь, а не с местными эффектами трансдермального применения [202,203].

Наиболее серьезными долгосрочными побочными реакциями каннабиноидов являются проопухолевые эффекты. Было показано, что ТГК усиливает экспрессию GPCR KSHV, высвобождая пролиферацию эндотелиальных клеток и вызывая появление саркомы Капоши in vitro на клеточных линиях человека; эти эффекты, по-видимому, являются дозозависимыми [196].

Эндоканнабиноиды могут участвовать в нейрональном метастазировании меланомы через рецептор CB1, аналогично стимулируя миграцию опухолевых клеток и миграцию нейронов, что было продемонстрировано in vitro на клеточных линиях меланомы A375 и 501 [176,204].

Мешающим терапевтической эффективности человеческого IgG4 моноклонального антитела ниволумаб является нежелательное действие. Тревожные результаты были получены в онкологическом исследовании эффективности сочетания каннабиса с человеческим IgG4 моноклональным антителом ниволумаб при лечении различных видов рака, включая меланому, поскольку каннабис снижал уровень ответа на лечение, что намекает на возможное взаимодействие между терапевтическими веществами [205].

7. Резюме и перспективы на будущее

Термин каннабиноид охватывает большое количество веществ с различным, а иногда и противоположным действием на воспалительные процессы в коже. В настоящее время получены убедительные доказательства того, что некоторые соединения дают отличные результаты при определенных состояниях.

В данной статье обсуждаются основные механизмы, опосредующие влияние каннабиноидов на различные воспалительные заболевания, включая их участие в воспалительной среде различных кожных опухолей.

Синтетические каннабиноиды демонстрируют большой потенциал по мере разработки и тестирования новых и улучшенных формул. По всей видимости, существует корреляция между противовоспалительным и антиканцерогенным действием, и по мере того, как все больше каннабиноидов будут проходить испытания, ожидается повышение эффективности [183].

Хотя политика, режимы и правовые ограничения отчасти препятствуют публикации и назначению медицинских препаратов каннабиса, интерес к этой области растет по мере получения все новых доказательств эффективности этих веществ, и в будущем использование каннабиноидов в лечении кожных заболеваний может стать традиционным [206].