ВВЕДЕНИЕ

За последнее десятилетие произошел прорыв в доступности биологических препаратов для лечения псориаза, псориатического артрита и многих других воспалительных заболеваний. Однако, высокая стоимость препаратов снижает их доступность и ограничивает их применение до узкой группы наиболее тяжелобольных пациентов. Именно поэтому существует интерес к аналогам биологических препаратов, внедрение которых в практику станет альтернативным дешевым методом лечения для большинства больных. Наибольшим интересом для дерматологии являются биосимиляры на основе ингибитора фактора некроза опухоли (ФНО – α), которые используются для лечения псориаза и псориатического артрита (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб). Зарегистрированные  биологические препараты для лечения псориатического артрата: в 2002 году – этанерцепт, в 2005 году – инфликсимаб, адалимумаб. Для лечения псориаза были зарегистрированы: в 2004 году – этанерцепт, 2006 году – инфликсимаб, 2008 году – адалимумаб. Последним зарегистрированным препаратом для лечения псориаза (в 2009 году) является устекинумаб, действие которого основано на блокировании ИЛ – 12/23. Эпидемиологические исследования показали, что препараты анти – ФНО – α влияют на массу тела у пациентов с псориазом. Устекинумаб уменьшает продукцию цитокинов, которые играют важное значение в регуляции метаболизма и массы тела [1]. Этанерцепт снят с продажи в Китае и Колумбии, в Азии некоторые фармацевтические компании находятся на фазе создания новых аналогов биологических препаратов на основе ФНО – α.

ЧТО ТАКОЕ БИОСИМИЛЯРЫ?

Определение «биосимиляры» происходит от английского термина, и обозначают биоподобные препараты, используемые в Европейском Союзе, и которые являются  биологически подобными и ранее зарегистрированным и авторизованные для маркетинга в Европейском Союзе. Оригинальные препараты входят в «Справочники лекарственных препаратов» [4]. Биосимиляры обычно производятся на основе патентных прав на оригинальные препараты, но другими производителями и по истечению срока действия патента, а следовательно, и потери права собственности на препарат [4]. Согласно Европейскому Обществу по лекарственным средствам (ЕМА) биосимиляры должны иметь профиль безопасности и эффективности, а также, те же показания, что и оригинальные препараты. Для этого они должны пройти тщательное сравнительное исследование, в том числе по безопасности и эффективности препарата. Наконец, продукт может быть одобренным для применения по другим показаниям в качестве эталонного препарата.

Первым биосимиляром, принятым Европейским Агенством по лекарственным средствам, стали в 2006 году препараты рекомбинантного человеческого гормона роста Omnitrope (оригинальный препарат - Генотропин) и Valtropin (оригинальный препарат – Humatrope) [5]. Профессор Grieb отмечает, что термин «биосимиляры» не является точным, чтобы полностью охарактеризовать данные продукты, к тому же в Польше это слово ассоциируется с чем – то менее ценным [4]. Для сравнения, в США эти препараты называются «биопоследовательными препаратами» [4, 6]. Биосимиляры синтезируются с помощью биотехнологических технологий или могут быть получены из естественных источников, но обязательно должны быть похожи на оригинальные препараты по безопасности и эффективности [7]. Однако, нередко подчеркивается, что биосимиляры, как белковые молекулы, не могут быть полностью идентичны оригинальным препаратам. Это связано с тем, что биологические препараты имеют сложную молекулярную структуры и очень чувствительны даже к небольшим изменениям при производстве, которые в дальнейшем могут быть связаны с возникновениями непредвиденных побочных эффектов. Различия по нахождению примесей и/или продуктам распада могут приводить к серьезным последствиям для здоровья человека.

Таким образом, требования к производству препаратов, предъявляемые ЕМА и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), достаточно конкретны. Регистрация биосимиляров требует много доказательств эффективности и безопасности этих веществ, а именно необходимы рабочие документы производственного процесса, данные о стабильности препарата, доклинические испытания, сравнивающие с оригинальным препаратом, оценка физических, химических и биологических свойств активного вещества, данные, по крайней мере, одного токсилогического доклинического исследования с использованием больших доз на животных, оценка фармакокинетики и фармакодинамики, клинические испытания с применением однократной дозы, в  фазе III клинических испытаний оценка эффективности и безопасности препарата по сравнению с первоначальной формулировкой, данные по иммуногенности препарата, а также предоставление долгосрочного плана фармаконадзора, который требует строгого контроля. Такие строгие критерии должны быть выполнены для одобрения их применения в качестве  биосимиляров [8]. Кроме того, лекарственная форма, кратность использования и пути введения биосимиляров должны быть идентичными эталонным препаратам. Биосимиляры, которые разрешены для лечения, но имеют нечеткие показания, должны пройти через строгие нормативные стандарты при регистрации.

В Европе нормативные стандарты разработаны на основе руководящих принципов, которые используются для разрешения применения биосимиляров в США и Канаде. Однако, данные требования к нормативным стандартам снижены в развивающихся странах, таких как, Индия, что является «камнем преткновения»  использования биосимиляров во всем мире [9].    

ИММУНОГЕННОСТЬ

Наиболее важным элементом безопасности биологических препаратов является их иммуногенность. Поэтому,  при производстве необходимо обращать внимание на страх активации иммунной системы. Это происходит в связи с тем, что любой белок может приводить к образованию антител. Иммунные реакции при использовании препаратов могут быть различными, и включать как собственные реакции (например, анафилаксия), так и реакции позднего ответа, например, сывороточная болезнь, а также образование нейтрализующих антител [10, 11]. Некоторые иммунные реакции могут возникать через много лет после начала использования препарата, поэтому сегодня невозможно предсказать отдаленные побочные эффекты применения биологической терапии, в том числе и при использовании оригинальных препаратов. Биологические препараты и биосимиляры обычно вводятся парентерально и обладают особой чувствительностью к условиям хранения, это должно оцениваться при создании препаратов [10]. Исследование на иммуногенность препаратов должно быть проведено перед  их запуском на рынок, а должна быть эквивалентна оригинальным препаратам.

БИОСИМИЛЯРЫ И ДЖЕНЕРИКИ

Учитывая тот факт, что биологические препараты содержат активные вещества со структурой биологических полимеров и агрегатов, синтезируемые живыми организмами или культурами живых веществ, они не должны быть сравнимы с синтетическими дженериками [4]. Дженерики создаются на основе известной химической структуры исходного препарата, которая определяет свойства препаратов. Следовательно, до момента регистрации препарата необходимо проведение клинических испытаний [4]. Основное отличие дженериков и биосимиляров заключается в том, что для биосимиляров используется совершенно иной подход к регистрации препаратов. Для сравнения, в качестве одного из биологических препаратов используется интерферон – β, масса которого 19000 Дальтон, в то время как масса ацетилсалициловой кислоты всего 180 Дальтон [10, 12]. Известно, что каждый врач в своей практике использует генерические препараты, как наружно, так и системно, которые не имеют проблем при терепии и обладают относительно хорошим терапевтическим эффектом, и зачастую их использовании диктуется экономическими соображениями. Однако, когда дело касается биосимиляров, только пройдя множество испытаний и оценок, может быть одобрен для терапии у пациентов в качестве эквивалента эталонного препарата.

По мнению исследователей из Коннектикута, Strober  и партнеров, с одной стороны, необходимо осознавать все аспекты безопасности использования биосимиляров для того, чтобы использовать данные препараты у широкого круга больных псориазом, которые не имеют возможности получать оригинальные биологические препараты, с другой стороны, необходимо содействовать дальнейшему развитию биосимиляров, которые будут допущены для использования в практике после прохождения всех ступеней регистрации [13]. Кажется, что препараты, которые проходят строгую регистрацию, можно смело использовать по показаниям эталонного препарата. Следует отметить, что несколько биосимиляров одобрены для применения на европейском рынке, и в будущем ожидается поступление новых биосимиляров. Первым кандидатом, предоставленным для регистрации в Европе в  качестве биосимиляра моноклональных антител, является биосимиляр инфликсимаба производства компании Celltrion. Вероятно, что запуск новых биосимиляров в будущем, будет связан с завершением патентного права оригинальных лекарственных препаратов.

Патентное право, как известно, длится 20 лет, и поэтому компании будут стремиться к внедрению препаратов на основе их оригинальных предшественников [4]. Это касается, прежде всего, биосимиляров моноклональных антител. Самый большой страх при производстве биосимиляров связан с их возможной иммуногенностью, так как даже самое незначительное изменение в составе препарата может приводить к колебаниям многих параметров. В качестве примера можно назвать производство препарата интерферона – β1 (Биоген, США) на основе оригинального препарата Биоферон (GmbH&Co, Германия).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БИОСИМИЛЯРОВ В ДЕРМАТОЛОГИИ

Биосимиляры моноклональных антител были зарегистрированы в Индии и Южной Кореи [15]. ЕМА одобрело первые заявки двух биоаналогов моноклональных антител, которые заменяют инфликсимаб. Патент на инфликсимаб должен истечь в Европе в период между 2013 и 2015 годами. Первая заявка была подана компанией Celltrion. Этот препарат, Infectra, больше не продается в Южной Корее (CT – P13, Remsima) [16]. Перед применением препарат прошел  множество испытаний, требуемых EMA, в том числе I фазу клинических испытаний (люкс тур) – рандомизированноое, многоцентровое, двойное слепое, параллельное исследование, проведенное в группе пациентов с анкилозирующим спондилитом, и показавшее эквивалентность по безопасности и эффективности в сравнении с инфликсимабом [17].  III фаза клинических испытаний – рандомизированное, многоцентровое, параллельное, двойное слепое исследование, было проведено в груаае пациентов с ревматоидным артритом [18].

В ходе терапии с использованием тестируемого препарата и метотрексата оценивались безопасность и эффективность по сравнению к референтному препарату. При подведении результатов, в случае выполнения всех рекомендаций (предварительный скрининг, лабораторные тесты на беременность, используемые дозировки, пути введения и использование фолиевой кислоты), метотрексат окажется безопасным, эффективным и относительно дешевым вариантом лечения всех форм псориаза при умеренном и тяжелом течениям дерматоза, в том числе и псориатического артрита [19].  

Infecta производится компанией Alvogen, а Remsima  - компанией Celltrion .  Infecta и Remsima показаны для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, язвенного колита и болезни Крона у взрослых и детей старше 6 лет. Клинические испытания проводились в группе пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом, и показали сравнительную эффективность по отношению к инфликсимабу. Вышеуказанные препараты безопасны в использовании для лечения псориатического артрита. Дозировка биосимиляров сопоставима с оригинальным инфликсимабом. Биосимиляры инфликсимаба также могут применяться для лечения вульгарного псориаза умеренного и тяжелого течения. Другие биосимиляры инфликсимаба, в настоящее время, находятся на стадиях клинических испытаний.

ВЫВОДЫ

Этиопатогенез псориаза до конца неясен. В настоящее время, псориаз воспринимается как многофакторное генетически детерминированное заболевание, со сложными иммунологическим нарушениями, включающие специфические и неспецифические защитные механизмы [20, 21]. Современные возможности лечения псориаза с использованием биологических препаратов дают пациентам шанс на длительную ремиссию при тяжелом течении псориаза. Как новые препараты, они перед началом использования испытывали трудности по безопасности и эффективности препарата. Аналогичная ситуация происходит и для биосимиляров. В случае неопровержимых результатов клинических испытаний по безопасности и эффективности препараты будут допущены для использования. А также, эти препараты должны получить одобрение со стороны ЕМА и ВОЗ. Только в этом случае, у пациентов имеется возможность пройти терапию биосимилярами.

Известно, что развитие фармакологии и медицины крайне напряженное, рынок биологических препаратов развивается быстрее по сравнению с другими препаратами, что подчеркивает их важную роль в современной медицине. В настоящее время, вопрос биосимиляров является актуальным и обсуждаемым во всем мире, включая фармаконадзор, нормативные, правовые и экономические стандарты. Кажется неизбежным, что биосимиляры будут использоваться по тем же показаниям, что и оригинальные препараты. В то же время, препараты должны получить государственную регистрацию, которая обеспечивает необходимые стандарты безопасности. Таким образом, для лечения используются только испытанные препараты в соответствии с рекомендациями ЕМА и ВОЗ.

Ожидаемое снижение затрат по использованию биосимиляров в Европе оценивается в 15 – 30% по сравнению с оригинальными препаратами.  В настоящее время, часть биосимиляров находятся на III фазе клинических испытаний по всему миру, включая Польшу. И только время и опыт использования биосимиляров покажут безопасность и эффективность их применения.